2-氮杂双环[2，2，1]庚烷的新衍生物，其制备和应用 本发明涉及通式如下的1R或2S的2-氮杂双环[2，2，1]庚烷新衍生物及其制备方法和它的应用。
在通式(I)或(I′)中，R表示氢原子或分别表示如下式的基团：
其中，R1表示含有1-4个碳原子的烷基，Ar表示苯基或任意带有一个或多个相同或不同原子或基团的α-或β-萘基，这些原子或基团选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或硝基。
优选R1表示甲基或乙基，而Ar表示任意带有一个或多个甲基或甲氧基取代基的苯基。
更具体说，R1表示甲基Ar表示苯基。
按照本发明，式中R分别表示式(II)或(II′)基团的通式(I)或(I′)的化合物可以由如下通式的化合物进行二羟基化而得到：
式中R1和Ar如前面所定义。
一般说来，此二羟基化由V.VanRheenen等在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，23，1973-1976(1976)中叙述的条件下操作而进行。更具体说，可以在N-甲基氧化吗啉或三乙基氧化胺或铁氰化钾(K3FeCN6)存在下，藉助于高锰酸钾或四氧化锇进行操作而进行。一般说来，在有机-水介质中操作，比如在水-叔丁醇或水-丙酮中进行。
按照一般的方式，应 选择氧化剂以便只形成外形(exo)的5，6-二羟基。
在如下式的最好与无机酸如盐酸呈盐的形式的同手形胺与甲醛和环戊二烯按照S.D.Larsen和P.A.Grieco在《美国化学学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)107，1768-1769(1985)中叙述的条件下操作，通过第尔斯-阿尔德(Diel s-Alder)反应可以得到通式(III)或(III′)的产物。
式中R1和Ar如前面所定义。
由R形或S形地同手形胺来实施本方法会导致两种非对映异构体的混合物，它们在最后的二羟基化反应阶段以相同的方式进行反应，不必将它们分离。
按照本发明，在催化剂如炭载钯存在下，在有机溶剂如甲醇之类的醇当中，藉助于氢使式中R代表通式(II)或(II′)基团的通式(I)或(I′)的化合物进行氢解可以得到式中R表示氢原子的通式(I)或(I′)的化合物。
在适当的有机溶剂中，用光学活性的有机酸进行非对映异构体选择性的结晶，从通式(I)和(I′)化合物的混合物中分离出式中R表示通式(II)基团的通式(I)化合物的1R异构体。最好是在脂族醇如异丙醇中使用L-二甲氧基琥珀酸。
通式(I)的新型化合物特别用来制备作为美国专利US 5,364,862目的物的化合物，这是治疗心血管疾病如高血压和心肌缺血的活性药物。
特别有意义的是如下式的[1-S-[1α，2β，3β，4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺：
通式(I)的化合物特别被用于制备如下通式的碳糖：
式中：
R2表示羧基、烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、烷氧基部分含有1-4个碳原子的N-烷氧基氨基羰基或羟甲基或烷氧甲基，R′和R″相同或不相同，表示氢原子或含有2-4个碳原子的脂族有机酸残基比如乙酰基或丙酰基，或者是芳香酸的残基如苯甲酰基，或者是R′和R″一起形成亚甲基，在其碳原子上可任意地具有一个或多个相同或不同的取基，这些取代基选自可共同形成含有5或6个碳原子的脂环基的含有1-4个碳原子的烷基，或苯基；而G1表示氢原子或氨官能保护基G2。更具体说，R2表示乙基氨基羰基或羟甲基，R′和R″一起形成亚异丙基。
通式(V)的碳糖构成在美国专利US 5,364,862中所要求的化合物的结构单元。
可以按如下的方法由通式(I)的化合物制备通式(V)的碳糖。
可以将式中R表示氢原子或通式(II)基团的通式(I)化合物中的羟基保护成为酯基或醛缩醇，以得到如下式的化合物：
式中：
R表示氢原子或通式(II)的基团，R′1和R″1相同或不同，表示含有2-4个碳原子的有机脂肪酸残基如乙酰基或丙酰基，或者是芳香酸残基如苯甲酰；或者R′1和R″1一起形成一个亚甲基在其碳原子上任意地带有一个或多个相同或不同的取代基，它们选自可以共同形成含有5个或6个碳原子的脂环基的含有1-4个碳原子的烷基，或苯基。
一般说来，在通常的酯化或缩醛化的条件下进行羟基的保护，比如在50℃至反应混合物回流温度下，通过在对甲苯磺酸存在下，在芳烃有机溶剂如苯或甲苯中，与乙酸或丙酸进行反应，随着产物形成分离出水；或者在如三氟乙酸的酸存在下，在芳烃有机溶剂如苯或甲苯中，与醛或酮，必要时在缩醛的形式下进行反应。
通过氢解可以把式中R表示通式(II)基团的式(VI)化合物转变为式中R表示氢原子的式(VI)化合物。
一般说来，该氢解是在催化剂如炭载钯存在下，在醇类溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中，在0-50℃的温度下，由氢，必要时用加压的氢来进行。
本身为新化合物的通式(VI)的化合物成为本发明的另一个目的。
通过与能够选择性地引进保护基的适当的反应物反应，可以将式中R表示氢原子的通式(VI)化合物转变为如下通式(VII)的化合物：
式中：R′1和R″1如前所定义，G2表示氨基保护基。
这些保护基团选自那些能够最后被选择性地去除的基团。在特别适合的保护基团中，可以列举出氯乙酰基、甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯基甲基、三烷基甲硅烷基、烯丙氧基羰基、其苯环上可任意地含有一个卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、或1-4个碳原子的烷氧基取代基的苄氧羰基，或丁氧羰基。在特别适合使用的其它保护基团中，可以列举由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis)John Wiley & Sons出版社，1991年第2版，第7章中所叙述的基团。
特别有意义的是叔丁氧羰基。
通过氢解和同时的叔丁氧羰基化，可以由式中R表示通式(II)基团的通式(VI)化合物直接得到式中G2表示一个叔丁氧羰基保护基的通式(VII)化合物。
一般说来，是在催化剂如炭载钯存在下，让氢和二碳酸二叔丁酯同时与通式(VI)的化合物进行反应，操作在0-50℃的温度下、在如甲醇、乙醇或异丙醇的醇类有机溶剂中进行。
本身为新化合物的通式(VII)的化合物成为本发明的另一个目的。
通式(VII)的化合物随后被氧化为如下通式的化合物：
式中的R′1和R″1和G2如前所定义。
一般说来，氧化是在选自高碘酸盐如高碘酸钠、次氯酸盐如次氯酸钠或次溴酸钠、溴酸盐如溴酸钠，或有机叔胺氧化物如N-甲基吗啉氧化物或三乙胺氧化物等的氧化剂存在下，藉助于氧化铷(RuO4)，必要时由其前体如RuO2或RuCl3现场产生的氧化铷实现的，操作是在水中，或在水-有机均相或非均相介质中，如水-乙酸乙酯混合物中进行的。
该氧化反应也可以只藉助于次氯酸钠(Javel水)或藉助于高锰酸钾，或在氧化剂如次氯酸钠、双氧水或烷基过氧化氢存在下，藉助于钨酸钠来进行。
在前面所述的条件下，将式中R表示氢原子的通式(VI)化合物进行氧化，也可以得到通式(VIII)的化合物，然后通过前面所述的保护基将得到的如下通式的内酰胺的氮原子保护起来：
式中的R′1和R″1如前所定义。
本身为新化合物的通式(VIII)的化合物成为本发明的另一个目的。
在适于引进R2取代基的条件下，通式(VIII)的化合物可以转变为通式(V)的化合物。
通过通式(VIII)的化合物与无机碱如氢氧化钠反应，然后再用氢原子取代保护基G2，或必要时用氢原子取代基团R′1和R″1就可以得到R2表示羧基的通式(V)的化合物。
用氢原子取代通式(VIII)的化合物中的保护基G2，然后用无机碱如氢氧化钠作用，必要时用氢原子取代基团R′1和R″1可以得到式中R2表示羧基的通式(V)的化合物。
通过用碱金属醇盐与通式(VIII)的化合物反应，然后再用氢原子取代保护基G2，必要时用氢原子取代基团R′1和R″1，可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基的通式(V)的化合物。
用氢原子取代通式(VIII)化合物中的保护基G2，然后用碱金属醇盐反应，必要时用氢原子取代基团R′1和R″1，可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基的通式(V)的化合物。
通过烷基胺与通式(VIII)的化合物反应，然后用氢原子取代保护基G2，必要时用氢原子取代基团R′1和R″1，就可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4个碳原子的N-烷基氨基羰基的通式(V)的化合物。
通过用氢原子取代通式(VIII)化合物中的保护基G2，然后与烷基胺作用，必要时用氢原子取代基团R′1和R″1，可以得到式中R2表示其烷基部分含有1-4个碳原子的N-烷基氨基羰基的通式(V)的化合物。
通过用还原剂如硼氢化钠或硼氢化钾与通式(VIII)的化合物反应，然后用氢取代保护基G2，必要时用氢原子取代基团R′1和R″1，可以得到式中R2表示羟甲基的通式(V)的化合物。
通过用氢原子取代通式(VIII)化合物中的保护基G2，然后与还原剂如硼氢化钠或硼氢化钾反应，必要时用氢原子取代基团R′1和R″1，可以得到式中R2表示羟甲基的通式(V)的化合物。
可以在美国专利US 5,364,862中所述的条件下使用通式(V)的化合物，以得到有治疗活性的化合物。
以下各实施例用于说明本发明。
实施例1
在一个装有冷却和搅拌系统的250ml三颈瓶中，加入20g的α-S-甲基苄胺(165mmol)在60ml水中的溶液，通过加入17ml的36％(w/v)盐酸将其pH值调节到6.10。在冷却至5℃以后，加入20ml浓度为37％(w/v)的甲醛水溶液。在5℃下搅拌5分钟，然后加入21.8g环戊二烯(330mmol)。在-5至0℃下搅拌16小时。倾析分离水相，然后用50ml戊烷洗涤。加入浓氢氧化钠中和到pH值为8。这时，用70ml乙酸乙酯萃取两遍。加入浓氢氧化钠将pH值调到11，再用70ml乙酸乙酯洗涤两遍。合并有机相，用50ml水洗涤两遍，然后用硫酸钠干燥。在过滤和减压浓缩至干后，得到33.1g呈淡黄色油状物的2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯。
在一个装有冷却和搅拌系统的500ml三颈瓶中，加入20g 2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯(75.34mmol)在220ml叔丁醇中的溶液，在接近25℃的温度下，加入12g N-甲基吗啉氧化物在32ml水中的溶液，然后慢慢地加入6.3ml四氧化锇(OsO4)在叔丁醇中的2.5％(w/v)溶液。在接近20℃的温度下搅拌2小时，然后在65℃下搅拌3小时。减压蒸发叔丁醇后，将残渣溶于350ml异丙醇中。在减压下干燥浓缩之后，得到油状的顺式-5，6-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷。在环己烷中结晶，得到14g的5R，6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷，其异构体纯度超过95％。
在氘化氯仿中测定的核磁共振波谱显示了如下的化学移动(δ)：1.21(3H，d)；1.38(1H，d)；1.59(1H，d)；2.22(2H，m)；2.45(1H，dd)；2.95(1H，s)；3.39(1H，q)；3.78(1H，d)；3.90(1H，d)；7.28(5H，m)。
实施例2
在一个装有冷却和搅拌系统的500ml三颈瓶中，装有18.4g的5R，6S-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷(76mmol)在130ml甲苯中的溶液，加入31.7g的2，2-二甲氧基丙烷(304mmol)，然后慢慢加入13g三氟乙酸(114mmol)。在65℃下加热4小时10分钟。在冷却至30℃并在旋转蒸发器中浓缩除去甲苯后，将过量的2，2-二甲氧基丙烷和部分三氟乙酸、反应混合物溶解于二氯甲烷中，然后加入100ml 2N的氢氧化钠中和。在倾析、用硫酸钠干燥有机相、过滤、在二氯甲烷回流下用30g炭黑脱色剂处理30分钟、用Clarcel ert过滤并减压干燥浓缩后，得到18.8g 5R，6R-亚异丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷，其结构经在氘化的氯仿中用质子核磁共振波谱得以证实，显示出如下的化学移动(δ)：1.22(3H，d)；1.23(6H，s)；1.31(1H，d)；1.57(1H，d)；2.08(1H，d)；2.34(1H，S，宽峰)；2.45(1H，dd)；3.06(1H，s)；3.40(1H，q)；4.09(1H，d)；4.19(1H，d)；7.26(5H，m)。
在一个装有搅拌系统的250ml三颈瓶中，加入0.5g的5％(重量)的炭载钯、5g的5R，6S-亚异丙基二氧基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷、3.98g的二碳酸二叔丁酯和36ml甲醇。设备用氩气吹扫，然后用氢气吹扫，最后置于25℃的氢气氛中。然后让反应进行5小时，每一刻钟用氢气吹扫一次，以除去生成的二氧化碳。在用Clarcel ert过滤并减压干燥浓缩后，得到4.84g 5R，6S-亚异丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷，其结构经在氘化的氯仿中用质子核磁共振波谱得以证实，显示出如下的化学移动(δ)：1.16(s，3H)；1.28(s，3H)；1.32(s，1H)；1.34(d，1H)；1.65(d，1H)；2.38(m，1H)；2.65(d，1H)；2.99(m，1H)；3.84(d，1H)；3.94(d，1H)；4.16(d，1H)。
在一个30ml的试管中加入270mg 5R，6S-亚异丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷(1mmol)和40mg的RuO2·H2O(0.3当量)。加入10ml乙酸乙酯和720mg水(40当量)，然后加入2.14g高碘酸钠(10当量)并将该试管紧密地密封。在50℃下搅拌16小时。用Clarcel过滤反应混合物，然后用20ml乙酸乙酯洗涤两次。用硫酸钠干燥有机相。在过滤和减压干燥浓缩后得到245mg的固体，其中含68％的5R，6S-亚异丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮和32％的原料化合物。所得产物的结构经在二甲基亚砜d6中，用核磁共振波谱得以证实，显示出如下的化学移动(δ)：1.38(9H，s)；1.23(3H，s)；1.33(3H，s)；1.85(1H，d)；1.93(1H，d)；2.69(1H，s)；4.24(1H，s)；4.41(1H，d)；4.51(1H，d)。
实施例3
在一个装有机械搅拌的25ml压力釜中，加入1.47g的5R，6S-亚异丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮在10ml无水甲苯中的溶液，然后加入大约0.7ml乙胺。关闭压力釜并将其在90-100℃的温度下加热21小时。在冷却后，蒸出甲苯并用10ml二氯甲烷和10ml水溶解。在倾析后用10ml水洗涤有机目。合并水层用10ml二氯甲烷洗涤。合并有机相用10ml饱和氯化钠溶液洗涤然后用硫酸钠干燥。在过滤并减压干燥浓缩后，得到1.58g产物，其中含有95％的2R，3S-亚异丙基二氧基-4-R-叔丁氧羰基氨基-1-S-乙基氨基羰基环戊烷，其结构经在二甲基亚砚d6中用核磁共振波谱得以证实，显示出如下的化学移动(δ)：0.95(t，3H)；1.14(s，3H)；1.31(s，12H)；1.55(m，1H)；2.11(m，1H)；2.64(m，1H)；3.00(qi，2H)；3.77(m，1H)；4.23(m，1H)；4.54(m，1H)；7.07(d，1H)；8.12(t，1H)。
在一个25ml烧瓶中，加入1.22g的2R，3S-亚异丙氧基二氧基-4R-叔丁氧羰基-1S-乙基氨基羰基环戊烷和10ml二氯甲烷。在25℃左右的温度下，在机械搅拌下加入0.85g三氟乙酸。搅拌6小时以后浓缩至干，得到1.16g2R，3S-亚异丙氧基二氧基-4R-氨基-1S-乙基氨基羰基环戊烷三氟乙酸盐，其结构经在二甲基亚砜d6中用核磁共振波谱得以证实，显示出如下的化学移动(δ)：0.79(t，3H)；1.03(s，3H)；1.19(s，3H)；1.42(m，1H)；2.05(m，1H)；2.52(m，1H)；2.89(qi，2H)；3.04(m，1H)；4.16(m，1H)。
实施例4
在从5℃至25℃的温度下，将0.5mol的5R，6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷和5S，6R-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷的混合物(摩尔比78/22)和0.5mmol L-二甲氧基琥珀酸在1ml异丙醇中的溶液搅拌24小时。过滤分离得到的结晶并干燥。得到110mg的5R，6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷，对映异构体过量97％。
5R，6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷和5S，6R-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷的混合物(摩尔比78/22)可按如下的方法得到：
在一个装有冷却和搅拌系统的250ml三颈瓶中，装有7g的2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯(35mmol)在70ml叔丁醇中的溶液，在接近25℃的温度下，加入4.12g N-甲基吗啉氧化物在11ml水中的溶液，然后慢慢加入360μl的2.5％(w/v)四氧化锇(OsO4)在叔丁醇中的溶液。在接近20℃的温度下搅拌1小时，然后在65℃下搅拌4小时。减压蒸出叔丁醇后，将残渣溶解于150ml异丙醇中。再减压浓缩至干后，得到8.27g产物，对其结构经质子核磁共振波谱显示，它由5R，6S-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷和5S，6R-二羟基-2-(α-S-甲基苄基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷的混合物(摩尔比78/22)组成。
实施例5
在一个伯格霍夫(Berghoff)试管中，加入568mg 5R，6S-亚异丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮和10ml乙胺的70％(重量)水溶液。在搅拌下在60℃下加热4小时。冷却后减压除去多余的乙胺和水。减压干燥后，得到650g的2R，3S-亚异丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1-S-乙基氨基羰基环戊烷，产率98％。其结构经质子核磁共振波谱证实，其折光率为[α]D20＝15.0(c＝1；甲醇)。
在200mg的2R，3S-亚异丙基二氧基-4R-叔丁氧羰基氨基-1-S-乙基氨基羰基环戊烷在1.6ml无水二氯甲烷中的溶液里，加入275μl的三氟乙酸。在接近5℃的温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入4ml的2.5N氢氧化钠水溶液中。在低于25℃的温度下减压浓缩有机层。如此得到125mg产物溶解于0.5ml四氢呋喃中。在此溶液中加入70mg苯甲酸。在将得到的溶液冷却至接近0℃的温度后，过滤分离得到的结晶，并用戊烷洗涤。如此得到138mg的2R，3S-亚异丙基二氧基-4R-氨基-1-S-乙基氨基羰基环戊烷苯甲酸盐。
实施例6
在冷却至0℃的167mg的5R，6S-亚异丙基二氧基-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮在1ml二氯甲烷中的溶液里，加入90μl三氟乙酸。在40分钟内，让温度升至23℃，然后在此温度下搅拌22小时。重新加入90μl三氟乙酸，然后再在23℃下搅拌1小时。减压蒸发后，得到123mg5R，6S-亚异丙基二氧基-2-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮，用高效液相色谱测定其纯度接近92％，用质子核磁共振波谱证实了其结构。
在自生的压力下，将10g 5R，6S-亚异丙基二氧基-2-氮杂双环[2，2，1]庚-3-酮在100ml三乙胺的70％(重量)水溶液里的溶液加热到110℃，保持20小时。冷却后减压除去多余的三乙胺，然后用二氯甲烷洗涤，除去未反应的原料。这时浓缩并干燥水层。如此得到10.54g 2R，3S-亚异丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙基氨基羰基环戊烷。