依碳氯替泼诺一水合物及其晶型与制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510277704.8 (22)申请日 2015.05.27 C07J 3/00(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (71)申请人 天津金耀集团有限公司 地址 300171 天津市河东区八纬路 109 号金 耀大厦 0805 室 (72)发明人 王淑丽 韩昆颖 (54) 发明名称 依碳氯替泼诺一水合物及其晶型与制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种依碳氯替泼诺一水合物及 其晶型与制备方法， 其 X 射线粉末衍射在衍射角 2 9.8， 15.0， 15.6， 16.6。

2、， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3处有特征 峰， 可以采用超临界流体技术制备或者通过在依 碳氯替泼诺的饱和溶液 M 中， 加入晶种， 冷却析晶 得到， 所述溶液M由1体积份的乙醇， 0.20.3体 积份的水， 0.2 0.3 体积份的乙腈组成。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图2页 CN 106279324 A 2017.01.04 CN 106279324 A 1/1 页 2 1.依碳氯替泼诺一水合物， 结构如下式所示 2.如权利要求 1 所述的依碳氯替泼诺一水合物， 其。

3、特征是所述的化合物以晶体形式 存在， 其 X 射线粉末衍射在衍射角 2 9.8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3处有特征峰。 3.如权利要求 1 2 所述的依碳氯替泼诺一水合物的制备方法， 其特征是采用超临界 流体技术制备， 步骤如下 ： 配置依碳氯替泼诺溶液 ： 将 5g 依碳氯替泼诺在 50下完全溶于 300ml 丙酮和 30ml 水的混合溶液中 ； 将步骤中配置的依碳氯替泼诺溶液与溶液泵相连， 工作压力控制为 15MPa ； 二氧化碳进料 ： 将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系， 进入结 晶釜，。

4、 流量控制在 10ml/min, 控制启动温度 50， 压力为 15MPa ； 将上述步骤中配置的依碳氯替泼诺溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体 系中喷嘴急速喷入结晶釜内， 流量控制为 2ml/min， 喷嘴温度为 50， 其喷射距离为 5cm ； 同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内， 流量控制为 1.5ml/min ； 操作时间为 150min ； 持续通入 CO2将结晶釜内剩余的溶剂洗净 ； 依碳氯替泼诺一水合物结晶析出 ； 在结晶釜底收集从溶液中析出的依碳氯替泼诺一 水合物。 4.如权利要求 1 2 所述的依碳氯替泼诺一水合物的制备方法， 其特征是在依碳氯替 泼诺的饱和溶液 。

5、M 中， 加入晶种， 冷却析晶， 所述溶液 M 由 1 体积份的乙醇， 0.2 0.3 体积 份的水， 0.20.3体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角29.8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3处有特征峰。 5.如权利要求12所述的依碳氯替泼诺一水合物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药 物中的应用。 6.如权利要求 5 所述的依碳氯替泼诺一水合物的应用， 所述的药物的剂型选自水剂、 油膏剂、 混悬剂、 吸入剂、 凝胶剂、 乳剂中的一种。 7.如权利要求 6 所述的依碳氯替泼诺一水合物的应用， 所述的药物的剂型为。

6、混悬剂。 权 利 要 求 书 CN 106279324 A 2 1/8 页 3 依碳氯替泼诺一水合物及其晶型与制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种甾体化合物， 特别涉及依碳氯替泼诺一水合物及其晶型与制备方 法。 背景技术 0002 依碳氯替泼诺(CAS ： 82034-46-6， Loteprednol etabonate)， 是一种新型糖皮质激 素， 由美国 PharmoS 公司研制生产 , 根据 “软药” 原理设计而成 ,1998 年依碳氯替泼诺混悬 滴眼液在美国批准上市 , 之后又陆续上市了眼用油膏和眼用凝胶， 用于治疗眼部炎症 , 尤 其适用于眼睑和球结膜、 角膜和眼球前部的甾。

7、体敏感的炎症以及手术后眼部症状的药物。 目前该药已在美国、 中国和阿根廷等多个国家上市。 0003 目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要， 中国专利 ZL200580026414.0 公 开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、 稳定性、 溶解度、 储存稳定性， 制剂难 易和体内药理学的一个重要判断因素。但是， 目前没有关于依碳氯替泼诺多晶型的研究和 报道。 0004 我们在开发依碳氯替泼诺原料药的时候， 对其晶型情况进行了深入的研究， 发 现市售原料、 滴眼液以及按照目前常规的合成方法如 US4996335、 Journal of Steroid Biochemistry and 。

8、Molecular Biology,1991,38(2):149-154、 中国药物化学杂志， 2003， V13,NO.5,P299、 Przemysl Chemiczny,Volume:91,Issue:3,Pages:296-301、 分析化学研 究简报， 2005 年第 33 卷， P351-354、 CN103249716、 CN101942001、 CN103183714 等所公开的 方法， 得到的依碳氯替泼诺均为依碳氯替泼诺无水物， 且仅有一种晶型， 本发明称之为晶型 II， 详见发明内容。 我们过滤分离出市售依碳氯替泼诺混悬滴眼液中的依碳氯替 泼诺原料， 进行 X 射线粉末衍射。

9、测定， 发现其也为晶型 II。 发明内容 0005 出人意外地， 在进行依碳氯替泼诺晶型研究过程中， 发现了一种全新的依碳氯替 泼诺一水合物， 目前， 经过稳定性试验考察， 该全新的依碳氯替泼诺一水合物和已有的无水 依碳氯替泼诺相比表现出更好的稳定性， 并且更加便于粉碎。因此这种全新的依碳氯替泼 诺一水合物原料药可以成为依碳氯替泼诺制剂产品的 新选择。 0006 依碳氯替泼诺一水合物化学结构式如下式所示 ： 0007 说 明 书 CN 106279324 A 3 2/8 页 4 0008 所述的依碳氯替泼诺一水合物， 其特征是所述的化合物以晶体形式存在， 其 X 射线粉末衍射在衍射角 2 9.。

10、8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3处有特征峰。 0009 所述的依碳氯替泼诺一水合物的制备方法， 其特征是是采用超临界流体技术制 备， 步骤如下 ： 0010 配置依碳氯替泼诺溶液 ： 将 5g 依碳氯替泼诺在 50下完全溶于 300ml 丙酮和 30ml 水的混合溶液中 ； 0011 将步骤中配置的依碳氯替泼诺溶液与溶液泵相连， 工作压力控制为 15MPa ； 0012 二氧化碳进料 ： 将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系， 进 入结晶釜， 流量控制在 10ml/min, 控制启动温度 50， 压。

11、力为 15MPa ； 0013 将上述步骤中配置的依碳氯替泼诺溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设 备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内， 流量控制为 2ml/min， 喷嘴温度为 50， 其喷射距离为 5cm ； 同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内， 流量控制为 1.5ml/min ； 操作时间 为 150min ； 持续通入 CO2将结晶釜内剩余的溶剂洗净 ； 0014 依碳氯替泼诺一水合物结晶析出 ； 在结晶釜底收集从溶液中析出的依碳氯替泼 诺一水合物。 0015 所述的一种依碳氯替泼诺一水合物的制备方法， 其特征是在依碳氯替泼诺的饱 和溶液 M 中， 加入晶种， 冷却析晶， 所述溶液 M。

12、 由 1 体积份的乙醇， 0.2 0.3 体积份的水， 0.20.3体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2 9.8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3处有特征峰。 0016 所述的依碳氯替泼诺一水合物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。 0017 所述的依碳氯替泼诺一水合物的应用， 所述的药物的剂型选自水剂、 油膏剂、 混悬 剂、 吸入剂、 凝胶剂、 乳剂中的一种。 0018 所述的依碳氯替泼诺一水合物的应用， 所述的药物的剂型为混悬剂。 0019 本发明依碳氯替泼诺一水合物经热重差热分析研究， 确定含。

13、有一个结晶水。DTA 谱图在室温 200范围内， 在 143有一个吸热峰， 对应的 TG 谱为阶状失重线， 失重为 3.7， 计算一个结晶水的量为 3.71， 证明存在一个结晶水。 0020 在研究中发现， 依碳氯替泼诺晶型比较容易得到， 除了背景技术中提到的文献 报道的方法外， 将依碳氯替泼诺溶解在丙酮、 乙醇、 甲醇、 四氢呋喃、 二氧六环、 氯仿、 二氯甲 烷、 乙腈或者异丙醇中的一种或几种溶剂中， 无论是利用蒸发结晶、 冷却结晶都可得到依碳 氯替泼诺晶型。 在以丙酮、 乙醇、 四氢呋喃或者异丙醇为良性溶剂， 以水， 正己烷， 乙醚， 石 油醚， 异丙醚等作为不良溶剂， 利用溶析法结晶时。

14、也可得到依碳氯替泼诺晶型。 0021 通过超临界流体技术意外得到了依碳氯替泼诺一水合物结晶， 将该结晶粉碎后可 作为下步反应的晶种。通过研究， 惊奇发现， 在上述依碳氯替泼诺一水合物的制备方法中， 重结晶所需混合溶剂 M 中乙醇 / 水 / 乙腈的体积比很重要， 例如 ： 当乙醇 / 水 / 乙腈的体积 比不在上述范围时， 即使加入依碳氯替泼诺一水合物的晶种， 得到的产物也为依碳氯替泼 诺晶型 II， 例如对照实施例 1。另一方面， 依碳氯替泼诺一水合物的晶种的加入也很重要， 在不加入晶种， 但其他制备条件相同的情况下， 得到的也为依碳氯替泼诺晶型 II， 例如对照 实施例 2。 说 明 书 。

15、CN 106279324 A 4 3/8 页 5 0022 从发明实施例 7 可以看出， 参考市售品(0.5依碳酸氯替泼诺眼用混 悬剂 ) 的处方， 采用本发明提供的依碳氯替泼诺一水合物晶体微粉制成的眼用混悬剂， 与 现有的无水依碳氯替泼诺微粉制成的眼用混悬剂以及市售品相比， 具有更好的稳定性， 混 悬效果更好。因此在制备以依碳氯替泼诺为活性成分的含水药物组合物时， 依碳氯替泼诺 一水合物能够提供更好的稳定性。 0023 同时从实施例 8 可以看出， 在相同条件下本发明提供的依碳氯替泼诺一水合 物 晶体比现有技术中的无水依碳氯替泼诺晶型更容易被粉碎， 因此在用于制备各种需要 微粉化的药物制剂时。

16、， 具有潜在的优势。例如混悬剂中药物微粒一般在 0.5 10m 之间 ( 药剂学 第五版， 人民卫生出版社， 主编崔福德 )， 研究中发现市售依碳氯替泼诺原料 ( 晶 型 II) 在机械粉碎过程中， 由于静电， 粒子间团聚严重， 不利于混悬滴眼液的配置。 0024 本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产 品。本发明中所用热重 - 差热分析仪为日本理学标准型 TG-DTA 分析仪。 附图说明 ： 0025 图 1 是对照实施例 1 制得的无水依碳氯替泼诺晶型的 X 射线粉末衍射谱图 0026 图 2 是本发明依碳氯替泼诺一水合物的 X 射线粉末衍射。

17、谱图 0027 图 3 是发明实施例 1 中超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。 0028 其中， 1 为依碳氯替泼诺溶液， 2 为溶液泵， 3 为喷嘴， 4 为结晶釜， 5 为气液分离釜， 6 为气体排放口， 7 为残液收集器， 8 为增压泵， 9 为 CO2， 10 为夹带剂溶液泵， P1 为设备体系 压力， P2 为结晶釜工作压力 具体实施方式 ： 0029 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进 一步的限定。 本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护范围之内。 0030 以下实施例中采用同一批。

18、号的依碳氯替泼原料。 0031 对照实施例 1 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0032 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 的乙醇， 20ml 的水， 40ml 的乙腈的混合溶液中加热 至50， 热过滤滤去不溶物， 降温至30(若有晶体析出， 取上层清液)， 然后加入发明实施 例 1 制备的晶种， 保温搅拌 30 分钟， 析出大量晶体， 冷却至 0 5， 过滤， 干燥， 将干燥后 的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为依碳氯替泼诺无水合物， 将得到的晶体进行 X 射 线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.。

19、0， 22.0， 如图 1 所示。 0033 对照实施例 2 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0034 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 的乙醇， 20ml 的水， 20ml 的乙腈的混合溶液 中 加热至 50， 热过滤滤去不溶物， 冷却析晶， 过滤， 干燥， 将干燥后的晶体利用卡尔费休法 测含水量， 确认为依碳氯替泼诺无水合物， 将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍 射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 说 明 书 CN 106279324 A 5 4/8 页 6 0035 对照实施例。

20、 3 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0036 取 5g 无水依碳氯替泼诺溶于热的 50ml 无水乙醇中， 热过滤滤去不溶物， 冷却析 晶， 过滤、 干燥， 将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0037 对照实施例 4 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0038 取 5g 无水依碳氯替泼诺溶于热的 70ml 甲醇中， 热过滤滤去不溶物， 冷却析晶， 过 滤、 干燥， 将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 。

21、11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0039 对照实施例 5 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0040 取 5g 无水依碳氯替泼诺溶于热的 60ml 异丙醇中， 热过滤滤去不溶物， 冷却析晶， 过滤、 干燥， 将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0041 对照实施例 6 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0042 取 5g 无水依碳氯替泼诺溶于热的 150ml 丙酮 - 石油醚 (V:V 2 ： 1) 中， 热过滤。

22、 滤去不溶物， 冷却析晶， 过滤、 干燥， 将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0043 对照实施例 7 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0044 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 丙酮， 10ml 水的混合溶液中， 加热至 50， 热过滤 滤去不溶物， 冷却析晶， 过滤、 干燥， 将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为依碳 氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位 置为 2 5.6， 7.7， 1。

23、1.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0045 对照实施例 8 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0046 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 丙酮， 30ml 水的混合溶液中， 加热至 50， 热过滤 滤去不溶物， 冷却析晶， 过滤、 干燥， 将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为依碳 氯替泼诺无水合物。将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位 置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0047 对照实施例 9 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 004。

24、8 取市售品(0.5依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂 )， 过滤， 将滤出物水洗， 干燥， 将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量， 确认为依碳氯替泼诺无水合物。将得到 的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0049 对照实施例 10 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0050 取 5g 无水依碳氯替泼诺溶于热 40ml 的四氢呋喃 - 正己烷 (V:V 3.3 ： 1) 的混 合溶剂中， 热过滤滤去不溶物， 冷却析晶， 过滤、 干燥， 将得到的依碳氯替泼诺晶体进行 X 射 。

25、线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0051 对照实施例 11 无水依碳氯替泼诺晶型的制备 0052 取 5g 无水依碳氯替泼诺溶于热的 100ml 无水丙酮中， 热过滤滤去不溶物， 冷却析 说 明 书 CN 106279324 A 6 5/8 页 7 晶， 过滤、 干燥， 将得到的晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 5.6， 7.7， 11.9， 14.1， 16.0， 17.0， 18.8， 21.0， 22.0。 0053 发明实施例 1 超临界法制备依碳氯替泼。

26、诺一水合物 0054 配置依碳氯替泼诺溶液1 ： 将5g依碳氯替泼诺在50下完全溶于300ml丙酮和 30ml 水的混合溶液中 ； 0055 将步骤中配置的依碳氯替泼诺溶液 1 与溶液泵 2 相连， 工作压力控制为 15MPa ； 0056 二氧化碳进料 ： 将钢瓶内的 CO2通过增压泵 8 输入超临界流体抗溶剂设备体系， 进入结晶釜 4， 流量控制在 10ml/min, 控制启动温度 50， 压力为 15MPa ； 0057 将上述步骤中配置的依碳氯替泼诺溶液1通过溶液泵2经超临界流体抗溶剂 设备体系中喷嘴 3 急速喷入结晶釜 4 内， 流量控制为 2ml/min， 喷嘴温度为 50， 其喷。

27、射距 离为 5cm ； 同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵 10 喷入结晶釜 4 内， 流量控制为 1.5ml/min ； 操作时间为 150min ； 持续通入 CO2将结晶釜 4 内剩余的溶剂洗净 ； 0058 依碳氯替泼诺一水合物结晶析出 ； 在结晶釜底 4 收集从溶液中析出的依碳氯替 泼诺一水合物。 0059 残留物经气液分离釜5处理， 气体经由气体排放口6排出， 残液流入残液收集器 7。 0060 将干燥后的晶体利用 TG-DTA 分析， 失重约 3.7， 确认为依碳氯替泼诺一水合物。 将得到的晶体进行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 9.8， 15.0， 15.6， 16。

28、.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3， 如图 2 所示。 0061 将发明实施例 1 制备的依碳氯替泼诺一水合物结晶用研钵碾碎后， 做发明实施例 2-5 的晶种。 0062 发明实施例 2 依碳氯替泼诺一水合物的制备 0063 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 的乙醇， 20ml 的水， 20ml 的乙腈的混合溶液中加热 至50， 热过滤滤去不溶物， 降温至30(若有晶体析出， 取上层清液)， 然后加入发明实施 例 1 制备的晶种， 保温搅拌 30 分钟， 析出大量晶体， 冷却至 0 5， 过滤， 干燥 , 将干燥后 的晶体利用 TG-DTA 分析。

29、， 失重约 3.7， 确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进 行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 9.8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3。 0064 发明实施例 3 依碳氯替泼诺一水合物的制备 0065 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 的乙醇， 20ml 的水， 30ml 的乙腈的混合溶液中加热 至50， 热过滤滤去不溶物， 降温至30(若有晶体析出， 取上层清液)， 然后加入发明实施 例 1 制备的晶种， 保温搅拌 30 分钟， 析出大量晶体， 冷却至 0 5， 过滤， 干燥， 将干燥后 的。

30、晶体利用 TG-DTA 分析， 失重约 3.7， 确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进 行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 9.8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3。 0066 发明实施例 4 依碳氯替泼诺一水合物的制备 0067 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 的乙醇， 30ml 的水， 20ml 的乙腈的混合溶液中加热 至50， 热过滤滤去不溶物， 降温至30(若有晶体析出， 取上层清液)， 然后加入发明实施 说 明 书 CN 106279324 A 7 6/8 页 8 例 1 制备的晶种。

31、， 保温搅拌 30 分钟， 析出大量晶体， 冷却至 0 5， 过滤， 干燥， 将干燥后 的晶体利用 TG-DTA 分析， 失重约 3.7， 确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进 行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 9.8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3。 0068 发明实施例 5 依碳氯替泼诺一水合物的制备 0069 取 5g 依碳氯替泼诺加入 100ml 的乙醇， 30ml 的水， 30ml 的乙腈的混合溶液中加热 至50， 热过滤滤去不溶物， 降温至30(若有晶体析出， 取上层清液)， 然后加入。

32、发明实施 例 1 制备的晶种， 保温搅拌 30 分钟， 析出大量晶体， 冷却至 0 5， 过滤， 干燥， 将干燥后 的晶体利用 TG-DTA 分析， 失重约 3.7， 确认为依碳氯替泼诺一水合物。将得到的晶体进 行 X 射线粉末衍射测定， 测得特征峰位置为 2 9.8， 15.0， 15.6， 16.6， 17.2， 18.1， 19.8， 23.0， 24.8， 26.3。 0070 发明实施例 6 依碳氯替泼诺一水合物乳剂的制备 0071 依碳氯替泼诺一水合物 0.052g 0072 蓖麻油 5.0g 0073 吐温 -80 4.0g 0074 甘油 2.2g 0075 醋酸钠 0.05g。

33、 0076 EDTA-2Na 0.02g 0077 硼酸 0.1g 0078 山梨酸 0.1g 0079 氢氧化钠调节 pH 至 5.5 氯化钠调节渗透压为 320mOsm/kg 0080 纯化水至 100ml 0081 将纯化水加热至约 70， 加入甘油、 醋酸钠、 EDTA-2Na、 硼酸、 山梨酸并溶解， 用氢 氧化钠调节 pH 至 5.5。另外将蓖麻油和吐温 -80 混合加热至 70， 加入依碳氯替泼诺一水 合物溶解得到油相。在用剪切器剪切水相的同时加入油相得到初乳。最后将初乳在高压均 质机处理， 过滤除菌得到乳剂。 0082 发明实施例 7 眼用混悬剂稳定性和沉降比试验数据对比实施例。

34、 0083 含量分析方法 ： 0084 依碳氯替泼诺含量测定用 HPLC 分析 ： 0085 HPLC 的色谱条件为 ： 色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶 0086 流动相 乙腈 -0.1M 冰醋酸 (50 ： 50) 0087 检测波长 254nm 0088 专利 CN200580016030 公开了市售品(0.5依碳酸氯替泼诺眼用混悬 剂 ) 的处方 ： 0089 说 明 书 CN 106279324 A 8 7/8 页 9 0090 *25.0mg/mL 甘油， 96相当于 24mg/mL(2.4W/W) 甘油， 100。 0091 参考上述处方， 制备了 0.5的依碳氯替泼诺一水合物眼用混。

35、悬剂 (A 组， 以依碳 氯替泼诺计， 含量 0.5 ) 和 0.5的依碳氯替泼诺眼用混悬剂 (B 组 )， 并针对稳定性和沉 降比与市售品(0.5依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂， C 组 ) 进行了比较。A 组采 用了微粉化依碳氯替泼诺一水合物， 粒度分布为 D10 2.507m， D50 5.277m， D90 10.578m。B 组采用了微粉化依碳氯替泼诺晶型 II， 粒度分布为 D10 2.527m， D50 5.032m， D90 9.789m。两组混悬液的制备方法为 ： 0092 1. 取处方量 60的注射用水加热至 80， 加入辅料， 搅拌至完全溶解 ； 0093 2. 在百级环境中用。

36、 0.22m 微孔滤膜过滤两次 ； 0094 3. 加入菌检合格的主药， 用乳匀机搅拌 30 分钟 ； 0095 4. 用 0.1M 盐酸和或 0.1M 氢氧化钠调节 pH 值至 6.0 左右 ； 0096 5. 加水至全量， 搅匀， 过 200 目筛， 在百级环境中不断搅拌灌装至低密度聚乙烯 瓶。 0097 7.1 稳定性 0098 每组各取 10 瓶， 在 40 2， 25相对湿度下储藏 3 个月， 分别测储存 0 日、 3 日、 7 日、 30 日、 60 日、 90 日后的含量 ( 以依碳氯替泼诺计 ) 测得结果见下表： (X 平均 s， n 10) 0099 组别 0d 3d 7d 。

37、30d 60d 90d A 组 100.10.97 99.60.95 99.20.96 98.80.93 98.50.95 97.90.92 B 组 100.11.02 99.20.90 98.30.97 97.50.98 97.10.82 95.40.91 C 组 100.11.12 99.10.94 98.20.97 97.80.88 97.00.89 95.90.81 0100 7.2 沉降比 0101 以50ml具塞量筒量取50ml药液， 密塞， 用力震摇1分钟， 记下混悬物初始高度H0， 静置 3 小时， 记下混悬物最终高度 H, 沉降比 H/H0 0102 A 组的沉降比为 ： 0。

38、.98， B 组的沉降比为 ： 0.92,C 组的沉降比为 ： 0.92。 0103 发明实施例 8 粉碎实验 0104 实验设备 ： WLFM-P-85 型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产 0105 粒径测量仪器 ： Easysizer20 激光粒度仪， 珠海欧美克科技有限公司 说 明 书 CN 106279324 A 9 8/8 页 10 0106 样品分组 ： 0107 8.1 组为发明实施例 2 方法所制的依碳氯替泼诺一水合物结晶 500g， 平均分为十 次粉碎， 进料粒度 80-100 目， 五次粉碎的粒径 D90进行再平均 ； 0108 8.2 组为对照实施例方法 1 所。

39、制依碳氯替泼诺晶型 II 500g， 平均分为十次粉碎， 进料粒度 80-100 目， 五次粉碎的粒径 D90进行再平均。 0109 粉碎条件 ： 粉碎气流 1.0Mpa 0110 进料速度 0.5kg/h 0111 将上述 8.1 组和 8.2 组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎， 将得到的产品 粒度为 ： 8.1 组样品的平均 D90 9.1m， 8.2 组样品平均 D 90 19.5m。当 8.2 组样品继 续粉碎时， 由于粉碎产生的静电， 粒子团聚严重。 0112 发明实施例 9 依碳氯替泼诺一水合物粉雾剂的制备 0113 将微粉化， 平均粒径达到 5m 的依碳氯替泼诺一水合物 1g 和微粉化平均粒径达 到 100m 的乳糖 100g， 混匀， 过 200 目筛 3 次， 装入 4 号胶囊中。 说 明 书 CN 106279324 A 10 1/2 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 106279324 A 11 2/2 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 106279324 A 12 。