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一种甲酰化杂环衍生物的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810381428.3 (22)申请日 2018.04.25 (71)申请人哈尔滨工业大学地址 150001 黑龙江省哈尔滨市南岗区西大直街92号 (72)发明人杨超贾伟苟宝权 (74)专利代理机构哈尔滨市松花江专利商标事务所 23109 代理人贾泽纯 (51)Int.Cl. C07B 41/06(2006.01) C07D 217/16(2006.01) C07D 215/14(2006.01) C07D 221/12(2006.01) C07D 241/4。

2、2(2006.01) (54)发明名称一种甲酰化杂环衍生物的制备方法 (57)摘要一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，本发明涉及一种甲酰化杂环衍生物的制备方法。本发明的目的是为了解决现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，本发明在室温下，将杂环衍生物、 2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气25-35min，再置于蓝色LEDs灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物。本发明方法在常温常压下即可反应，反。

3、应条件温和，产率可达80，且具有操作简单、无污染、安全环保、成本低的优点。本发明应用于有机合成领域。权利要求书1页说明书6页附图1页 CN 108640807 A 2018.10.12 CN 108640807 A 1.一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：在室温下，将杂环衍生物、 2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气25-35min，再置于蓝色LEDs灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物；杂环衍生物、 2,2-乙氧基乙酸、。

4、氧化剂和碱的摩尔比为1:5-8:2:2，杂环衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为1mmol： 10- 20mL；其中含有N结构的杂环化合物的结构式为： 2,2-乙氧基乙酸的结构式为： 2.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于杂环衍生物为喹啉类化合物、异喹啉类化合物、喹喔啉类化合物、吡啶化合物、咪唑化合物、苯并咪唑化合物、苯并噻唑化合物、菲啶化合物或天然产物咖啡因。 3.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或二甲基亚砜。 4.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其。

5、特征在于氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇或双氧水。 5.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于碱为碳酸铯、碳酸钾、磷酸氢钾或氢氧化钠。 6.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于在蓝色LED灯下进行光照反应时间为12-24h。 7.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。 8.根据权利要求1或7所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(10-50):1。 9.根据权利要求1所述的一种甲。

6、酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于所述酸催化水解采用浓度为3M的盐酸，酸催化水解时间为12-20h；其中盐酸与有机溶剂的体积比为 1.2:1。 10.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于采用碳酸钠或者碳酸氢钠调节pH。权利要求书 1/1 页 2 CN 108640807 A 2 一种甲酰化杂环衍生物的制备方法技术领域 0001 本发明涉及一种甲酰化杂环衍生物的制备方法。背景技术 0002 含N杂环及醛酮骨架广泛的存在于具有生物活性的天然产物以及药物分子当中，由于其独特的氮氧杂环结构，因此它还是很多化工产物和其他天然产物的重要的原料中间体，比。

7、如说，通过对自然产物咖啡因，进行甲酰化修饰。据文献报道，通过一系列的转化反应，就可以获得各类重要的化学原料中间体，如化合物1-4典型的天然产物。因此甲酰化杂环衍生物的合成，得到化学家们的广泛关注。 0003 0004 目前，合成甲酰化杂环衍生物报道并不多，而且现有合成方法大多采用高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低。因此，寻求到一种条件温和、方法简单且操作方便产率高的甲酰化杂环衍生物的合成方法是目前亟待解决的问题。发明内容 0005 本发明的目的是为了解决现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大。

8、，而且产率低的问题，提供一种甲酰化杂环衍生物的制备方法。 0006 本发明一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为在室温下，将杂环衍生物、 2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气25-35min，再置于蓝色LEDs 灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物；杂环衍生物、 2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱的摩尔比为1:5-8:2:2，杂环衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为1mmol： 10-20mL；说明书 1/6 页 3 CN 108640807 A 3 0007其中含有N结构的杂。

9、环化合物的结构式为： 00082,2-乙氧基乙酸的结构式为： 0009 本发明的有益效果为： 0010 1、本发明制备了一种甲酰化杂环衍生物，该衍生物具有巨大的潜在应用价值。根据已有文献及专利报道，甲酰化杂环衍生物具有多样的转化途径，可以作为很多化工原料的中间体，所以本发明提供的化合物具有较高的研究价值，可以用作药物开发以及化工原料中间体合成等研发使用。本发明亦可以作为合成其他含有甲酰化杂环衍生物的原料来使用。 0011 2、本发明一步法合成不同类型甲酰化杂环衍生物的方法，不需要外加光催化剂，只需加入氧化剂即可合成甲酰化杂环衍生物且反应时间更短，本发明方法解决了。

10、现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，在条件温和、方法简单且操作方便产率高，产率可达80以上。附图说明 0012 图1为实施例1所得甲酰化杂环衍生物的1H NMR谱图。 0013 图2为实施例1所得甲酰化杂环衍生物的13C NMR谱图。具体实施方式 0014 具体实施方式一：本实施方式一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为在室温下，将杂环衍生物、 2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气 25- 35min，再置于蓝色LEDs灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再。

11、经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物；杂环衍生物、 2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱的摩尔比为1:5-8:2:2，杂环衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为1mmol： 10-20mL； 0015其中含有N结构的杂环化合物的结构式为： 00162,2-乙氧基乙酸的结构式为： 0017 本实施方式一步法合成不同类型甲酰化杂环衍生物的方法，不需要外加光催化剂，只需加入氧化剂即可合成甲酰化杂环衍生物且反应时间更短，本实施方式解决了现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，在条件温和、方法简单且操作方便产率高，产率。

12、可达80以上。 0018 具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：杂环衍生物为喹啉类说明书 2/6 页 4 CN 108640807 A 4 化合物、异喹啉类化合物、喹喔啉类化合物、吡啶化合物、咪唑化合物、苯并咪唑化合物、苯并噻唑化合物、菲啶化合物或天然产物咖啡因。其他与具体实施方式一相同。 0019 具体实施方式三：本实施方与具体实施方式一或二不同的是：有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或二甲基亚砜。其他与具体实施方式一或二相同。 0020 具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸。

13、钠、过氧叔丁醇或双氧水。其他与具体实施方式一至三之一不同。 0021 具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：碱为碳酸铯、碳酸钾、磷酸氢钾或氢氧化钠。其他与具体实施方式一至四之一不同。 0022 具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：在蓝色LED灯下进行光照反应时间为12-24h。其他与具体实施方式一至五之一不同。 0023 具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。其他与具体实施方式一至六之一相同。 0024 具体实施方式八：本实施方式与具体实。

14、施方式一至七之一不同的是：混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(10-50):1。其他与具体实施方式一至七之一不同。 0025 具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述酸催化水解采用浓度为3M的盐酸，酸催化水解时间为12-20h；其中盐酸与有机溶剂的体积比为 1.2:1。其他与具体实施方式一至八之一不同。 0026 具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：采用碳酸钠或者碳酸氢钠调节pH。其他与具体实施方式一至九之一不同 0027 为验证本发明的有益效果进行了以下实验： 0028 实施例一、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备。

15、方法为： 0029 在室温下，将52mg(0.4mmol)异喹啉， 414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182mg(0.8 mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min 后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2ml浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸钠调节pH 至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为20:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为： 0030 0031 产物纯度为99，产率。

16、为73。其1H NMR谱图见附图1， 13C NMR谱图见附图2，核磁数据分析为:1H NMR(400MHz,CDCl3) 10.38(s,1H),9.389.22(m,1H),8.74 (d,J5.5Hz, 1H) ,7.977.82(m,2H) ,7.837.68(m,2H) .13C NMR(151MHz, CDCl3) 195.79,195.74, 149.88,142.54,136.97,130.88,130.15,127.05,126.41, 125.80,125.63.GC-MS(EI): 157.1,129.1,102.1,75.0,63.1,51.1,29.1. 003。

17、2 实施例二、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为： 0033 在室温下，将66mg(0.4mmol)5-氯异喹啉， 414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182 说明书 3/6 页 5 CN 108640807 A 5 mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气 30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为15:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行。

18、硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为： 0034 0035 产物纯度为99，产率为68。其核磁数据分析为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 10.37 (s,1H),9.26(d,J8.6Hz,1H),8.84(d,J5.7Hz,1H),8.29(dd,J5.7,0.5Hz,1H),7.82 (dd,J7.5,0.8Hz,1H),7.65(dd,J8.5,7.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3) 195.26, 195.23,149.99,143.60,134.86,131.54,130.89,129.97,127.32,124.8。

19、1,121.88. 0036 实施例三、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为： 0037 在室温下，将83mg(0.4mmol)5-溴异喹啉， 414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为20:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲。

20、酰化杂环衍生物，其反应式为： 0038 0039 产物纯度为99，产率为61。其核磁数据分析为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 10.38 (s,1H),9.33(d,J8.6Hz,1H),8.85(d,J5.8Hz,1H),8.28(dd,J5.8, 0.7Hz,1H),8.04 (dd,J7.5,0.8Hz,1H),7.59(dd,J8.5,7.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3) 195.14, 195.11,150.08,143.85,136.06,134.70,130.43, 127.56,125.49,124.49,122.05. 0040。

21、实施例四、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为： 0041 在室温下，将58mg(0.4mmol)4-甲基喹啉， 414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182 mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气 30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为15:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应。

22、式为：说明书 4/6 页 6 CN 108640807 A 6 0042 0043 产物纯度为99，产率为80。其核磁数据分析为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 10.20 (s,1H),8.25(d,J8.4Hz,1H),8.06(d,J8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.81 (t,J7.6Hz, 1H) ,7.71(t,J7.6Hz,1H) ,2.78(s,3H) .13C NMR(151MHz,CDCl3) 194.27,152.31, 147.85,146.19,131.15,130.26,129.10,124.17,118.02,19.11. 0044 。

23、实施例五、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为： 0045 在室温下，将52mg(0.4mmol)喹喔啉， 414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182mg(0.8 mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min 后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH 至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为15:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：。

24、 0046 0047 产物纯度为99，产率为63。其核磁数据分析为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 10.28 (s,1H),9.42(s,1H),8.438.07(m,2H),7.92(dddd,J17.9,8.3,6.9,1.6Hz,2H).13C NMR (151MHz,CDCl3) 192.89,192.84,146.06,144.59,142.63,142.03,133.04,131.31, 130.60, 129.76. 0048 实施例六、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为： 0049 在室温下，将58mg(0.4mmol)6-甲基喹啉， 414mg(2。

25、.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182 mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气 30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为10:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为： 0050 0051 产物纯度为99，产率为72。其核磁数据分析为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 10.36 (s。

26、,1H),9.19(d,J8.8Hz,1H),8.69(d,J5.5Hz,1H),7.78(d,J5.5Hz,1H),7.66(s, 1H), 7.57(dd,J8.8,1.5Hz,1H),2.56(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3) 195.95,195.91, 149.67,142.65,141.39,137.40,132.51,125.88,125.53,125.11,124.86,22.11. 0052 实施例七、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：说明书 5/6 页 7 CN 108640807 A 7 0053 在室温下，将69mg(0.4mmol)。

27、菲啶， 414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182mg(0.8 mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min 后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH 至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为10:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为： 0054 0055 产物纯度为99，产率为80。其核磁数据分析为： 1H NMR(400MHz,CDC。

28、l3) 10.39 (s,1H),9.38(d,J8.3Hz,1H),8.62(d,J8.4Hz,1H),8.598.52(m,1H),8.358.24(m, 1H) ,7.917.84(m,1H) ,7.847.73(m,3H) .13C NMR(151MHz,CDCl3) 195.82,195.76, 150.28,143.37,133.46,131.35,131.25,129.99,129.27,128.80,126.98,125.64,123.60, 122.33, 122.00. 0056 由以上实施例可知，本发明一步法合成不同类型甲酰化杂环衍生物的方法，不需要外加光催化剂，只需加入氧化剂即可合成甲酰化杂环衍生物且反应时间更短，本发明解决了现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，在条件温和、方法简单且操作方便产率高，产率可达80以上。说明书 6/6 页 8 CN 108640807 A 8 图1 图2 说明书附图 1/1 页 9 CN 108640807 A 9 。

摘要
申请专利号：	CN201810381428.3	申请日：	20180425
公开号：	CN108640807A	公开日：	20181012
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07B41/06,C07D217/16,C07D215/14,C07D221/12,C07D241/42	主分类号：	C07B41/06,C07D217/16,C07D215/14,C07D221/12,C07D241/42
申请人：	哈尔滨工业大学
发明人：	杨超,贾伟,苟宝权
地址：	150001 黑龙江省哈尔滨市南岗区西大直街92号
优先权：	CN201810381428A
专利代理机构：	哈尔滨市松花江专利商标事务所	代理人：	贾泽纯
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内容摘要

一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，本发明涉及一种甲酰化杂环衍生物的制备方法。本发明的目的是为了解决现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，本发明在室温下，将杂环衍生物、2,2‑乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气25‑35min，再置于蓝色LEDs灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物。本发明方法在常温常压下即可反应，反应条件温和，产率可达80％，且具有操作简单、无污染、安全环保、成本低的优点。本发明应用于有机合成领域。

权利要求书

1.一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：在室温下，将杂环衍生物、2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气25-35min，再置于蓝色LEDs灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物；杂环衍生物、2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱的摩尔比为1:5-8:2:2，杂环衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为1mmol：10-20mL；其中含有N结构的杂环化合物的结构式为：2,2-乙氧基乙酸的结构式为： 2.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于杂环衍生物为喹啉类化合物、异喹啉类化合物、喹喔啉类化合物、吡啶化合物、咪唑化合物、苯并咪唑化合物、苯并噻唑化合物、菲啶化合物或天然产物咖啡因。 3.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或二甲基亚砜。 4.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇或双氧水。 5.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于碱为碳酸铯、碳酸钾、磷酸氢钾或氢氧化钠。 6.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于在蓝色LED灯下进行光照反应时间为12-24h。 7.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。 8.根据权利要求1或7所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(10-50):1。 9.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于所述酸催化水解采用浓度为3M的盐酸，酸催化水解时间为12-20h；其中盐酸与有机溶剂的体积比为1.2:1。 10.根据权利要求1所述的一种甲酰化杂环衍生物的制备方法，其特征在于采用碳酸钠或者碳酸氢钠调节pH。

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲酰化杂环衍生物的制备方法。

背景技术

含N杂环及醛酮骨架广泛的存在于具有生物活性的天然产物以及药物分子当中，由于其独特的氮氧杂环结构，因此它还是很多化工产物和其他天然产物的重要的原料中间体，比如说，通过对自然产物咖啡因，进行甲酰化修饰。据文献报道，通过一系列的转化反应，就可以获得各类重要的化学原料中间体，如化合物1-4典型的天然产物。因此甲酰化杂环衍生物的合成，得到化学家们的广泛关注。

目前，合成甲酰化杂环衍生物报道并不多，而且现有合成方法大多采用高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低。因此，寻求到一种条件温和、方法简单且操作方便产率高的甲酰化杂环衍生物的合成方法是目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，提供一种甲酰化杂环衍生物的制备方法。

本发明一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为在室温下，将杂环衍生物、2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气25-35min，再置于蓝色LEDs 灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物；杂环衍生物、2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱的摩尔比为1:5-8:2:2，杂环衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为1mmol：10-20mL；

其中含有N结构的杂环化合物的结构式为：

2,2-乙氧基乙酸的结构式为：

本发明的有益效果为：

1、本发明制备了一种甲酰化杂环衍生物，该衍生物具有巨大的潜在应用价值。根据已有文献及专利报道，甲酰化杂环衍生物具有多样的转化途径，可以作为很多化工原料的中间体，所以本发明提供的化合物具有较高的研究价值，可以用作药物开发以及化工原料中间体合成等研发使用。本发明亦可以作为合成其他含有甲酰化杂环衍生物的原料来使用。

2、本发明一步法合成不同类型甲酰化杂环衍生物的方法，不需要外加光催化剂，只需加入氧化剂即可合成甲酰化杂环衍生物且反应时间更短，本发明方法解决了现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，在条件温和、方法简单且操作方便产率高，产率可达80％以上。

附图说明

图1为实施例1所得甲酰化杂环衍生物的1H NMR谱图。

图2为实施例1所得甲酰化杂环衍生物的13C NMR谱图。

具体实施方式

具体实施方式一：本实施方式一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为在室温下，将杂环衍生物、2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱溶解在有机溶剂中，混合均匀，然后通氮气 25-35min，再置于蓝色LEDs灯下光照反应完全，然后加酸催化水解，调整pH至中性，再经硅胶柱层析分离纯化，即可得到甲酰化的杂环衍生物；杂环衍生物、2,2-乙氧基乙酸、氧化剂和碱的摩尔比为1:5-8:2:2，杂环衍生物和有机溶剂的摩尔体积比为1mmol： 10-20mL；

其中含有N结构的杂环化合物的结构式为：

2,2-乙氧基乙酸的结构式为：

本实施方式一步法合成不同类型甲酰化杂环衍生物的方法，不需要外加光催化剂，只需加入氧化剂即可合成甲酰化杂环衍生物且反应时间更短，本实施方式解决了现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，在条件温和、方法简单且操作方便产率高，产率可达80％以上。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：杂环衍生物为喹啉类化合物、异喹啉类化合物、喹喔啉类化合物、吡啶化合物、咪唑化合物、苯并咪唑化合物、苯并噻唑化合物、菲啶化合物或天然产物咖啡因。其他与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方与具体实施方式一或二不同的是：有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或二甲基亚砜。其他与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇或双氧水。其他与具体实施方式一至三之一不同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：碱为碳酸铯、碳酸钾、磷酸氢钾或氢氧化钠。其他与具体实施方式一至四之一不同。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：在蓝色LED灯下进行光照反应时间为12-24h。其他与具体实施方式一至五之一不同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。其他与具体实施方式一至六之一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：混合溶剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(10-50):1。其他与具体实施方式一至七之一不同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述酸催化水解采用浓度为3M的盐酸，酸催化水解时间为12-20h；其中盐酸与有机溶剂的体积比为1.2:1。其他与具体实施方式一至八之一不同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：采用碳酸钠或者碳酸氢钠调节pH。其他与具体实施方式一至九之一不同

为验证本发明的有益效果进行了以下实验：

实施例一、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：

在室温下，将52mg(0.4mmol)异喹啉，414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸，182mg(0.8 mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2ml浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为20:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：

产物纯度为99％，产率为73％。其1H NMR谱图见附图1，13C NMR谱图见附图2，核磁数据分析为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),9.38–9.22(m,1H),8.74 (d,J＝5.5Hz,1H),7.97–7.82(m,2H),7.83–7.68(m,2H).13C NMR(151MHz, CDCl3)δ195.79,195.74,149.88,142.54,136.97,130.88,130.15,127.05,126.41, 125.80,125.63.GC-MS(EI):157.1,129.1,102.1,75.0,63.1,51.1,29.1.

实施例二、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：

在室温下，将66mg(0.4mmol)5-氯异喹啉，414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸，182 mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为15:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：

产物纯度为99％，产率为68％。其核磁数据分析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37 (s,1H),9.26(d,J＝8.6Hz,1H),8.84(d,J＝5.7Hz,1H),8.29(dd,J＝5.7,0.5Hz,1H),7.82 (dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,7.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.26, 195.23,149.99,143.60,134.86,131.54,130.89,129.97,127.32,124.81,121.88.

实施例三、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：

在室温下，将83mg(0.4mmol)5-溴异喹啉，414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸， 182mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为20:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：

产物纯度为99％，产率为61％。其核磁数据分析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38 (s,1H),9.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.85(d,J＝5.8Hz,1H),8.28(dd,J＝5.8, 0.7Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.14,195.11,150.08,143.85,136.06,134.70,130.43, 127.56,125.49,124.49,122.05.

实施例四、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：

在室温下，将58mg(0.4mmol)4-甲基喹啉，414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸，182 mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为15:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：

产物纯度为99％，产率为80％。其核磁数据分析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20 (s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.81 (t,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),2.78(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3) δ194.27,152.31,147.85,146.19,131.15,130.26,129.10,124.17,118.02,19.11.

实施例五、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：

在室温下，将52mg(0.4mmol)喹喔啉，414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸，182mg(0.8 mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为15:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：

产物纯度为99％，产率为63％。其核磁数据分析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28 (s,1H),9.42(s,1H),8.43–8.07(m,2H),7.92(dddd,J＝17.9,8.3,6.9,1.6Hz,2H).13C NMR (151MHz,CDCl3)δ192.89,192.84,146.06,144.59,142.63,142.03,133.04,131.31,130.60, 129.76.

实施例六、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：

在室温下，将58mg(0.4mmol)6-甲基喹啉，414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸，182 mg(0.8mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为10:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：

产物纯度为99％，产率为72％。其核磁数据分析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36 (s,1H),9.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.69(d,J＝5.5Hz,1H),7.78(d,J＝5.5Hz,1H),7.66(s,1H), 7.57(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),2.56(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.95,195.91, 149.67,142.65,141.39,137.40,132.51,125.88,125.53,125.11,124.86,22.11.

实施例七、本实施例一种甲酰化杂环衍生物的制备方法为：

在室温下，将69mg(0.4mmol)菲啶，414mg(2.8mmol)2,2-乙氧基乙酸，182mg(0.8 mmol)过硫酸铵和260mg(0.8mmol)Cs2CO3溶解在6ml二甲基亚砜中，混合均匀，通氮气30min后置于蓝色LEDs灯下光照反应20h，加7.2浓度为3M盐酸催化水解20h，采用碳酸氢钠调节pH至中性，萃取，合并有机相，经旋转蒸发仪浓缩旋干后，再以体积比为10:1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化分离，得到相应的甲酰化杂环衍生物，其反应式为：

产物纯度为99％，产率为80％。其核磁数据分析为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39 (s,1H),9.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.59–8.52(m,1H),8.35–8.24(m, 1H),7.91–7.84(m,1H),7.84–7.73(m,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.82,195.76, 150.28,143.37,133.46,131.35,131.25,129.99,129.27,128.80,126.98,125.64,123.60,122.33, 122.00.

由以上实施例可知，本发明一步法合成不同类型甲酰化杂环衍生物的方法，不需要外加光催化剂，只需加入氧化剂即可合成甲酰化杂环衍生物且反应时间更短，本发明解决了现有甲酰化杂环衍生物合成需要高温加热体系，耗能高，条件苛刻对设备的要求大，而且产率低的问题，在条件温和、方法简单且操作方便产率高，产率可达80％以上。