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3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法.pdf

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文档编号：8714703

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810230684.2 (22)申请日 2018.03.20 (71)申请人贵州大学地址 550025 贵州省贵阳市花溪区贵州大学北校区科学技术处 (72)发明人刘雄利徐圣文杨楷模刘欢欢岳静陈爽 (74)专利代理机构贵阳中新专利商标事务所 52100 代理人李亮程新敏 (51)Int.Cl. C07D 209/40(2006.01) (54)发明名称 3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法 (57)摘要本发明公开了一种3-叔胺四取代氧化吲哚化合物，本。

2、发明以各种取代的3-卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3-叔胺基化反应，获得3- 叔胺四取代氧化吲哚化合物，该类氧化吲哚骨架可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在无溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。权利要求书1页说明书7页附图6页 CN 108610277 A 2018.10.02 CN 108610277 A 1.一种3-叔胺四取代氧化吲哚化合物，其特征在于：该化合物具有如通式( )。

3、所示的结构：式(I)中， R为苄基或取代的苄基； Y为C或氧或硫； n为1或2。 2.一种如权利要求1所述的3-叔胺四取代氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的3-卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3-叔胺基化反应，获得3-叔胺四取代氧化吲哚化合物。合成路线如下：反应机理如下：其中， R为苄基或取代的苄基； Y为C或氧或硫； n为1或2； X为氯或溴。 3.根据权利要求2所述的3-叔胺四取代氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或磷酸钾。 4.根据权利要求2所述的3-叔胺。

4、四取代氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为50-100。权利要求书 1/1 页 2 CN 108610277 A 2 3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法技术领域 0001 本发明涉及化学技术领域，尤其是一种3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法。背景技术 0002 3-叔胺基氧化吲哚广泛存在于合成药物和天然产物中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，具有抗菌和抗肿瘤活性的天然产物分子psychotrimine，则是从植物psychotria rostrata中分离得到；血管加压素受体拮抗剂SSR-149415也含有 3-叔胺。

5、基四取代氧化吲哚骨架结构。因此，采用方法学合成更多类型的3-叔胺基氧化吲哚，可以为吲哚类化合物的新药开发和成药性研究奠定物质基础，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。发明内容 0003 本发明的目的是：提供一种3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。 0004 本发明是这样实现的： 3-叔胺四取代氧化吲哚化合物，该化合物具有如下通式( ) 的结构： 0005 0006 式(I)中， R为苄基或取代的苄基； Y为C或氧或硫； n为1或2。 0007 。

6、将各种取代的3-卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3-叔胺基化反应，获得3-叔胺四取代氧化吲哚化合物。 0008 合成路线如下： 0009 0010 其中各种取代的3-卤氧化吲哚，二级环胺2的结构式，其取代基满足R为苄基、取代的苄基； Y为C或氧或硫； n为1或2； X为Cl或Br。 0011 所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾或磷酸钠或磷酸钾。 0012 所述的反应温度为50-100。 0013 所推测的反应机理如下：说明书 1/7 页 3 CN 108610277 A 3 0014 0015 3-卤氧化吲哚1在无机碱催化下，脱去卤化氢。

7、生成中间体；中间体然后在二级环胺 2亲核进攻下发生3-叔胺基化取代反应得到产物3-叔胺四取代氧化吲哚化合物3，副产物卤化氢被生成的三级胺产物中和成有机盐，促使反应进行完全。 0016 通过采用上述技术方案，以各种取代的3-卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3-叔胺基化反应，获得3-叔胺四取代氧化吲哚化合物，该类氧化吲哚骨架可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在无溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

8、。附图说明 0017 附图1及附图2为本发明的实施例的化合物3aa-1谱图数据； 0018 附图3及附图4为本发明的实施例的化合物3aa谱图数据； 0019 附图5及附图6为本发明的实施例的化合物3bf-1谱图数据； 0020 附图7及附图8为本发明的实施例的化合物3bb谱图数据具体实施方式 0021 本发明的实施例1： 3-苄基氯取代氧化吲哚(1a)128.5mg(0.5mmol)溶解于吗啉 (2mL)中，加入10.6毫克Na2CO3(20mol)，搅拌下于65反应5h(TLC检测)。冷却至室温,直接经硅胶柱层析洗脱剂： V(乙酸乙酯)/V(石油醚)1/10纯化得淡黄色油状液体3。

9、aa 140.2mg,收率91。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下： 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 2.73-2.80(m,4H),3.20(d,J12.5Hz,1H),3.37(d,J12.5Hz,1H),3.69-3.71(m,4H), 6.61(d,J7.5Hz,1H),6.81(d,J7.5Hz,2H),6.93-7.07(m,4H),7.13-7.16(m,1H),7.34 (d,J7.5Hz,1H) ,8.55(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :40.5,47.5,67.3,72.0, 109.8,122.3,125.1,126.4。

10、,127.5,128.7,128.8,130.2,134.4,140.9,178.8； HR-MS(ESI- TOF)m/z:Calcd for C19H20N2NaO2M+Na+331.1417,found 331.125. 0022 化合物3ab至3bh的制备方法同化合物3aa，投料比与化合物3aa相同，可得到化合物3ab至3bh，反应见表1和表2，但需强调的是本发明的化合物不限于表1所表示的内容。 0023 表1为一种3-吗啉或硫代吗啉四取代氧化吲哚的化学结构说明书 2/7 页 4 CN 108610277 A 4 0024 0025 本实施例制备化合物3ab:淡黄色油状物；。

11、产率88； 1H NMR :2.12(s,3H),2.70- 2.79(m,4H),3.16(d,J12.5Hz,1H),3.32(d,J12.5Hz,1H),3.67-3.69(m,4H),6.62(d,J 7.5Hz,1H),6.69(d,J8.0Hz,2H),6.74(d,J8.0Hz,2H),7.02-7.05(m,1H),7.11-7.15 (m,1H),7.32(d,J7.5Hz,1H),8.91(br s,1H)； 13C NMR :20.8,39.9,47.4,67.2,72.1, 109.8,122.1,125.0,128.2,128.7,128.8,130.0,131.2。

12、,135.8,141.1,179.1； HR-MS(ESI- TOF)m/z:Calcd for C20H22N2NaO2M+Na+345.1573,found 345.1573。 0026 本实施例制备化合物3ac:淡黄色油状物；产率89； 1H NMR :2.73-2.80(m,4H), 3.18(d,J12.5Hz,1H),3.33(d,J13.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.72(s,4H),6.49(d,J 8.0Hz,2H),6.67(d,J7.5Hz,1H),6.74(d,J8.5Hz,2H),7.06-7.09(m,1H),7.16-7.19 (m,1H),7.36。

13、(d,J7.5Hz,1H),8.90(br s,1H)； 13C NMR :39.5,47.5,54.8,67.2,72.1, 109.9,112.8,122.1,125.0,126.2,128.7,128.8,131.1,141.1,157.9,179.1； HR-MS(ESI- TOF)m/z:Calcd for C20H22N2NaO3M+Na+361.1523,found 361.1529。 0027 本实施例制备化合物3ad:淡黄色油状物；产率87； 1H NMR :2.71-2.79(m,4H), 3.14(d,J12.5Hz,1H),3.32(d,J12.5Hz,1H),3.6。

14、8-3.71(m,4H),6.64-6.69(m,3H), 7.05-7.08(m,3H),7.15-7.18(m,1H),7.33(d,J7.0Hz,1H),8.73(br s,1H)； 13C NMR : 39.9,47.5,67.3,71.9,110.1,120.7,122.5,125.1,128.4,129.1,130.7,132.0,133.5, 141.0,178.8； HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19BrN2NaO2M+Na+409.0522,found 409.0521。 0028 本实施例1制备化合物3ae:淡黄色油状物；产率91； 1H。

15、 NMR :2.71-2.79(m,4H), 3.17(d,J12.5Hz,1H),3.35(d,J12.5Hz,1H),3.69-3.71(m,4H),6.60-6.66(m,3H), 6.74-6.77(m,2H),7.05-7.08(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.34(d,J7.0Hz,1H),8.86(br s,1H)； 13C NMR :39.6,47.5,67.2,72.1,109.9,114.2(d,JCF21.3Hz) ,122.4,125.0, 128.5,129.0,131.6,131.7,141.0,161.5(d,JCF243.8Hz),179.0；。

16、HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C19H19FN2NaO2M+Na+349.1323,found 349.1320。 0029 本实施例制备化合物3af:淡黄色油状物；产率91； 1H NMR :2.76-2.86(m,4H), 3.23(d,J12.5Hz,1H),3.40(d,J12.5Hz,1H),3.73-3.75(m,4H),6.57(d,J10.0Hz, 1H),6.65-6.69(m,2H),6.72-6.76(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.08-7.11(m,1H),7.17-7.20 (m,1H),7.36(d,J6.0Hz,1H。

17、),8.84(br s,1H)； 13C NMR :40.1,47.4,67.3,71.8,110.0, 113.4(d,JCF21.3Hz),113.5,117.0(d,JCF21.3Hz),122.4,125.0,126.0,128.3,128.8, 说明书 3/7 页 5 CN 108610277 A 5 128.9,129.0,137.1,140.9,161.9(d,JCF223.8Hz),178.7； HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19FN2NaO2M+Na+349.1323,found 349.1327。 0030 本实施例制备化合物3bb:淡黄色。

18、油状物；产率93； 1H NMR :2.14(s,3H),2.67 (s,4H),3.01(s,4H),3.17(d,J12.5Hz,1H),3.27(d,J12.5Hz,1H),6.62-6.67(m,3H), 6.74(d,J8.0Hz,2H),7.04-7.07(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.31(d,J7.5Hz,1H),8.63 (br s,1H)； 13C NMR :20.9,28.5,40.5,49.8,72.9,109.9,122.3,124.9,128.2,128.7, 129.1,130.1,131.1,135.9,140.8,179.3； HR-MS(。

19、ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H22N2NaOSM +Na+361.1345,found 361.1352。 0031 本实施例制备化合物3be:淡黄色油状物；产率95； 1H NMR :2.67-2.69(m,4H), 2.98-3.05(m,4H),3.18(d,J12.5Hz,1H),3.29(d,J12.5Hz,1H),6.60-6.66(m,3H), 6.71-6.74(m,2H),7.06-7.09(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.33(d,J7.5Hz,1H),8.66(br s,1H)； 13C NMR :28.5,40.2,49.8,72。

20、.9,109.9,114.3(d,JCF21.3Hz) ,122.5,124.9, 128.9(d,JCF20.0Hz),131.6,131.7,140.7,161.5(d,JCF243.8Hz),179.1； HR-MS(ESI- TOF)m/z:Calcd for C19H19FN2NaOSM+Na+365.1094,found 365.1099。 0032 本实施例制备化合物3bg:淡黄色油状物；产率90； 1H NMR :1.16(s,9H),2.67 (s,4H),3.01-3.03(m,4H),3.20-3.27(m,2H),6.62(d,J7.5Hz,1H),6.72(d,J8。

21、.0Hz, 2H),6.99(d,J8.0Hz,2H),7.02-7.05(m,1H),7.12-7.15(m,1H),7.26-7.29(m,1H),8.64 (br s,1H)； 13C NMR :28.5,31.2,34.1,40.3,49.7,72.7,109.9,122.2,124.3,124.9, 128.7,129.1,129.8,131.2,140.8,149.2,179.3； HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H28N2NaOSM+Na+403.1815,found 403.1815。 0033 本实施例制备化合物3bh:淡黄色油状物；产率91；。

22、 1H NMR :2.68-2.70(m,4H), 3.02-3.04(m,4H),3.18(d,J12.5Hz,1H),3.27(d,J10.0Hz,1H),6.66(d,J7.5Hz, 1H),6.74(d,J8.0Hz,1H),6.82-6.86(m,1H),6.91(s,1H),7.06-7.09(m,1H),7.15-7.20 (m,2H),7.27-7.30(m,1H),8.53(br s,1H)； 13C NMR :28.6,40.5,49.8,72.6,110.1,121.4, 122.5,124.9,128.6,128.9,129.0,129.1,129.6,133.2,13。

23、6.8,140.7,178.7； HR-MS(ESI- TOF)m/z:Calcd for C19H19BrN2NaOSM+Na+425.0294,found 425.0290。 0034 化合物3aa-1至3bi-1的制备方法同化合物3aa，投料比与化合物3aa相同，可得到化合物3aa-1至3bi-1，反应见表1和表2，但需强调的是本发明的化合物不限于表2所表示的内容。 0035 表2表1为一种3-哌啶或吡咯烷氧化吲哚的化学结构说明书 4/7 页 6 CN 108610277 A 6 0036 0037 本实施例制备化合物3aa-1:淡黄色油状物；产率90； 1H NMR(C。

24、DCl3,500MHz) : 1.43(d,J5.0Hz,2H),1.55-1.60(m,4H),2.68-2.70(m,4H),3.25(d,J12.5Hz,1H),3.35 (d,J12.5Hz,1H),6.60(d,J7.5Hz,1H),6.79-6.81(m,2H),6.91-6.94(m,2H),6.96- 7.00(m,1H),7.01-7.04(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.35(d,J7.5Hz,1H),8.69(br s,1H) ； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :24.6,26.4,41.1,48.2,72.7,109.6,121.9,125。

25、.0,126.2, 127.4,128.4,129.5,130.2,134.9,140.9,179.6； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd .for C20H22N2NaOM+Na+:329.1630； Found:329.1639。 0038 本实施例制备化合物3ab-1:淡黄色油状物；产率93； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.42(s,2H),1.55-1.58(m,4H),2.13(s,3H),2.68(s,4H),3.22(d,J12.5Hz,1H),3.31(d, J12.5Hz,1H),6.60(d,J7.5Hz,1H),6.68(d,J8.0Hz。

26、,2H),6.73(d,J7.5Hz,2H), 7.01-7.04(m,1H) ,7.11-7.13(m,1H) ,7.33(d,J7.5Hz,1H) ,8.59(br s,1H)； 13C NMR (CDCl3,125MHz) :20.9,24.7,26.4,40.6,48.1,72.7,109.6,121.9,125.0,128.1,128.3, 129.6,130.1,131.7,135.6,141.0,179.6； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H24N2NaOM+ Na+:343.1786； Found:343.1787。 0039 本实施例制备化合物3。

27、ac-1:淡黄色油状物；产率87； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.47(s,2H),1.60-1.62(m,4H),2.72(s,4H),3.24(d,J12.5Hz,1H),3.33(d,J12.5Hz, 1H),3.66(s,3H),6.52(d,J8.5Hz,2H),6.65(d,J7.5Hz,1H),6.74(d,J8.5Hz,2H), 7.06-7.09(m,1H) ,7.16-7.19(m,1H) ,7.38(d,J7.5Hz,1H) ,8.26(br s,1H)； 13C NMR (CDCl3,125MHz) :24.7,26.5,40.2,48.2,54.。

28、9,72.8,109.6,112.8,122.0,125.1,126.8, 128.4,129.7,131.2,140.9,157.9,179.5； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H24N2NaO2M+ Na+:359.1735； Found:359.1731。 0040 本实施例制备化合物3ad-1:淡黄色油状物；产率85； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.45(d,J5.0Hz,2H),1.58-1.60(m,4H),2.09(s,3H),2.73(s,4H),3.34(s,2H),6.62(d,J 8.0Hz,1H),6.84-6.98(。

29、m,5H),7.12-7.15(m,1H),7.20(d,J7.5Hz,1H),7.82(br s, 1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :20.2,24.7,26.5,36.4,48.1,72.2,109.4,122.0,125.0, 125.4,126.4,128.4,130.0,130.3,133.7,137.4,140.7,179.5； HRMS(ESI-TOF)m/z: Calcd.for C21H24N2NaOM+Na+:343.1786； Found:343.1786。说明书 5/7 页 7 CN 108610277 A 7 0041 本实施例制备化合物3ae。

30、-1:淡黄色油状物；产率92； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.43(d,J5.5Hz,2H),1.56-1.59(m,4H),2.65-2.70(m,4H),2.22(d,J13.0Hz,1H),3.31 (d,J12.5Hz,1H),6.59-6.65(m,3H),6.73-6.76(m,2H),7.03-7.06(m,1H),7.13-7.16(m, 1H),7.35(d,J7.5Hz,1H),8.85(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :24.6,26.4,40.2, 48.2,72.8,109.8,114.2(d,JCF21.3Hz)。

31、,122.1,125.0,128.6,129.3,131.6,140.9,161.5 (d,JCF242.5Hz),179.6； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21FN2NaOM+Na+:347.1536； Found:347.1542。 0042 本实施例制备化合物3af-1:淡黄色油状物；产率90； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.42-1.45(m,2H),1.56-1.61(m,4H),2.69(s,4H),3.19(d,J12.5Hz,1H),3.31(d,J 12.0Hz,1H),6.61(d,J8.0Hz,1H),6.68(d,。

32、J8.5Hz,2H),7.03-7.09(m,3H),7.13-7.17 (m,1H) ,7.33(d,J7.5Hz,1H) ,7.86(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :24.6,26.5, 40.5,48.2,72.4,109.7,120.5,122.2,125.0,128.7,129.3,130.6,132.0,134.0,140.6, 178.8； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21BrN2NaOM+Na+:407.0735； Found:407.0746。 0043 本实施例制备化合物3ag-1:淡黄色油状物；产率93。

33、； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.43(d,J5.0Hz,2H),1.55-1.60(m,4H),2.65-2.70(m,4H),3.21(d,J12.5Hz,1H),3.31 (d,J12.5Hz,1H),6.64(d,J8.0Hz,1H),6.72(d,J8.5Hz,2H),6.89(d,J8.5Hz,2H), 7.02-7.06(m,1H) ,7.13-7.16(m,1H) ,7.33(d,J7.0Hz,1H) ,8.76(br s,1H)； 13C NMR (CDCl3,125MHz) :24.6,26.4,40.4,48.1,72.6,109.8,122.1,12。

34、5.0,127.5,128.6,129.2, 131.6,132.2,133.4,140.8,179.5； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21ClN2NaOM+Na+: 363.1240； Found:363.1240。 0044 本实施例制备化合物3ah-1:淡黄色油状物；产率89； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.44(s,2H),1.57-1.59(m,4H),2.69(d,J5.0Hz,4H),3.25(d,J12.5Hz,1H),3.33(d,J 12.5Hz,1H),6.50(d,J10.0Hz,1H),6.61-6.65(m,2。

35、H),6.68-6.71(m,1H),6.87-6.92 (m,1H),7.02-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.32(d,J7.0Hz,1H),8.80(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :24.7,26.5,40.8,48.2,72.5,109.9,113.2,113.4,117.0(d,JCF 21.3Hz),122.2,125.0,126.1,128.7,128.8,129.2,137.6,141.0,162.0(d,JCF243.8Hz), 179.5； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21FN2N。

36、aOM+Na+:347.1536； Found:347.1538。 0045 本实施例制备化合物3ai-1:淡黄色油状物；产率87； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.43-1.46(m,2H),1.58(d,J6.0Hz,4H),2.70(s,4H),3.22(d,J15.5Hz,1H),3.29(d,J 15.5Hz,1H),6.65(d,J9.5Hz,1H),6.77-6.85(m,2H),6.93(s,1H),7.04-7.08(m,1H), 7.13-7.18(m,2H),7.32(d,J9.0Hz,1H),8.51(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,。

37、125MHz) :24.6, 26.4,40.7,48.2,72.4,109.8,121.3,122.2,125.0,128.7,128.9,129.0,129.1,129.4, 133.2,137.4,140.8,179.1； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21BrN2NaOM+Na+: 407.0735； Found:407.0741。 0046 本实施例制备化合物3ba-1:淡黄色油状物；产率85； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.22-1.27(m,4H),2.74-2.78(m,2H),2.92-2.95(m,2H),3.30(d,。

38、J12.5Hz,1H),3.50(d,J 12.5Hz,1H),6.59(d,J7.5Hz,1H),6.74-6.81(m,1H),6.85(d,J7.0Hz,1H),6.96- 7.04(m,4H),7.10-7.12(m,1H),7.39(d,J7.5Hz,1H),8.22(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3, 125MHz) :23.2,42.5,47.0,70.2,109.5,122.1,125.0,126.3,127.4,127.5,128.5,129.8, 说明书 6/7 页 8 CN 108610277 A 8 130.2,130.4,134.9,140.6,179.。

39、4； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H20N2NaOM+Na+: 315.1473； Found:315.1477。 0047 本实施例制备化合物3bb-1:淡黄色油状物；产率90； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.73(s,4H),2.13(s,3H),2.73-2.76(m,2H),2.89-2.91(m,2H),3.27(d,J12.5Hz,1H), 3.44(d,J12.5Hz,1H) ,6.60(d,J7.5Hz,1H) ,6.71-6.76(m,4H) ,6.99-7.03(m,1H) , 7.09-7.13(m,1H),7.36(。

40、d,J7.0Hz,1H),8.83(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :20.9, 23.2,42.0,46.9,70.2,109.7,122.0,124.9,128.2,128.4,129.8,130.0,131.7,135.6, 140.8,179.8； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H22N2NaOM+Na+:329.1630； Found: 329.1630。 0048 本实施例制备化合物3bc-1:淡黄色油状物；产率85； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.78(s,4H),2.77-2.79(m,2H),。

41、2.92-2.94(m,2H),3.29(d,J12.5Hz,1H),3.46(d,J 13.0Hz,1H) ,3.65(s,3H) ,6.52(d,J8.5Hz,2H) ,6.66(d,J7.5Hz,1H) ,6.78(d,J 9.0Hz,2H),7.05-7.08(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.41(d,J7.0Hz,1H),8.59(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :23.3,41.7,47.0,54.9,70.4,109.7,112.8,122.1,125.0,126.9, 128.5,130.0,131.2,140.8,158.0,1。

42、79.8； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H22N2NaO2M+ Na+:345.1579； Found:345.1579。 0049 本实施例制备化合物3be-1:淡黄色油状物；产率87； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.74(s,4H),2.73-2.75(m,2H),2.89-2.91(m,2H),3.27(d,J13.0Hz,1H),3.45(d,J 12.5Hz,1H),6.60-6.65(m,3H),6.77-6.80(m,2H),7.02-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H), 7.37(d,J7.0Hz,1H),。

43、8.90(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125MHz) :23.2,41.6,46.9,70.2, 109.8,114.2(d,JCF21.3Hz),122.2,124.9,128.7,129.5,131.6,140.7,161.5(d,JCF 243.8Hz),179.8； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H19FN2NaOM+Na+:333.1379； Found: 333.1387。 0050 本实施例制备化合物3bf-1:淡黄色油状物；产率90； 1H NMR(CDCl3,500MHz) : 1.75(s,4H),2.73-2.75(m,。

44、2H),2.89-2.92(m,2H),3.25(d,J12.5Hz,1H),3.43(d,J 12.5Hz,1H),6.63(d,J8.0Hz,1H),6.71(d,J8.0Hz,2H),7.02-7.05(m,1H),7.08(d,J 8.0Hz,2H) ,7.13-7.16(m,1H) ,7.36(d,J7.5Hz,1H),8.54(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3, 125MHz) :23.3,41.9,47.0,70.1,109.9,120.6,122.3,124.9,128.8,129.5,130.6,132.0, 133.9,140.6,179.4； HRMS(ES。

45、I-TOF)m/z:Calcd.for C19H19BrN2NaOM+Na+:393.0578； Found:393.0571。 0051 本实施例制备化合物3bi-1:淡黄色油状物； 1H NMR(CDCl3,500MHz) :1.76(s,4H), 2.74-2.77(m,2H),2.92-2.94(m,2H),3.26(d,J13.0Hz,1H),3.44(d,J12.5Hz,1H), 6.63(d,J7.5 Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.96(s,1H),7.04-7.07(m,1H),7.14-7.17(m, 2H),7.36(d,J7.5 Hz,1H),8.11。

46、(br s,1H)； 13C NMR(CDCl3,125 MHz) :23.3,42.1,47.0, 69.9,109.7,121.4,122.3,125.0,128.8,129.0,129.4,129.5,133.2,137.3,140.4,179.0； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H19BrN2NaOM+Na+:393.0578； Found:393.0582。说明书 7/7 页 9 CN 108610277 A 9 图1 图2 说明书附图 1/6 页 10 CN 108610277 A 10 图3 图4 说明书附图 2/6 页 11 CN 108610277 A 11 图5 说明书附图 3/6 页 12 CN 108610277 A 12 图6 说明书附图 4/6 页 13 CN 108610277 A 13 图7 说明书附图 5/6 页 14 CN 108610277 A 14 图8 说明书附图 6/6 页 15 CN 108610277 A 15 。

摘要
申请专利号：	CN201810230684.2	申请日：	20180320
公开号：	CN108610277A	公开日：	20181002
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D209/40	主分类号：	C07D209/40
申请人：	贵州大学
发明人：	刘雄利,徐圣文,杨楷模,刘欢欢,岳静,陈爽
地址：	550025 贵州省贵阳市花溪区贵州大学北校区科学技术处
优先权：	CN201810230684A
专利代理机构：	贵阳中新专利商标事务所	代理人：	李亮;程新敏
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内容摘要

本发明公开了一种3‑叔胺四取代氧化吲哚化合物，本发明以各种取代的3‑卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3‑叔胺基化反应，获得3‑叔胺四取代氧化吲哚化合物，该类氧化吲哚骨架可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在无溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

权利要求书

1.一种3-叔胺四取代氧化吲哚化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：式(I)中，R为苄基或取代的苄基；Y为C或氧或硫；n为1或2。 2.一种如权利要求1所述的3-叔胺四取代氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的3-卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3-叔胺基化反应，获得3-叔胺四取代氧化吲哚化合物。合成路线如下：反应机理如下：其中，R为苄基或取代的苄基；Y为C或氧或硫；n为1或2；X为氯或溴。 3.根据权利要求2所述的3-叔胺四取代氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠或磷酸钾。 4.根据权利要求2所述的3-叔胺四取代氧化吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为50-100℃。

说明书

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其是一种3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法。

背景技术

3-叔胺基氧化吲哚广泛存在于合成药物和天然产物中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，具有抗菌和抗肿瘤活性的天然产物分子psychotrimine，则是从植物psychotria rostrata中分离得到；血管加压素受体拮抗剂SSR-149415也含有3-叔胺基四取代氧化吲哚骨架结构。因此，采用方法学合成更多类型的3-叔胺基氧化吲哚，可以为吲哚类化合物的新药开发和成药性研究奠定物质基础，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的是：提供一种3-叔胺四取代氧化吲哚化合物及其制备方法，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明是这样实现的：3-叔胺四取代氧化吲哚化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：

式(I)中，R为苄基或取代的苄基；Y为C或氧或硫；n为1或2。

将各种取代的3-卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3-叔胺基化反应，获得3-叔胺四取代氧化吲哚化合物。

合成路线如下：

其中各种取代的3-卤氧化吲哚，二级环胺2的结构式，其取代基满足R为苄基、取代的苄基；Y为C或氧或硫；n为1或2；X为Cl或Br。

所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾或磷酸钠或磷酸钾。

所述的反应温度为50-100℃。

所推测的反应机理如下：

3-卤氧化吲哚1在无机碱催化下，脱去卤化氢生成中间体；中间体然后在二级环胺2亲核进攻下发生3-叔胺基化取代反应得到产物3-叔胺四取代氧化吲哚化合物3，副产物卤化氢被生成的三级胺产物中和成有机盐，促使反应进行完全。

通过采用上述技术方案，以各种取代的3-卤氧化吲哚，以无机碱为催化剂，直接以二级环胺作溶剂和反应底物在加温条件下发生3-叔胺基化反应，获得3-叔胺四取代氧化吲哚化合物，该类氧化吲哚骨架可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在无溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

附图说明

附图1及附图2为本发明的实施例的化合物3aa-1谱图数据；

附图3及附图4为本发明的实施例的化合物3aa谱图数据；

附图5及附图6为本发明的实施例的化合物3bf-1谱图数据；

附图7及附图8为本发明的实施例的化合物3bb谱图数据

具体实施方式

本发明的实施例1：3-苄基氯取代氧化吲哚(1a)128.5mg(0.5mmol)溶解于吗啉(2mL)中，加入10.6毫克Na2CO3(20mol％)，搅拌下于65℃反应5h(TLC检测)。冷却至室温,直接经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]纯化得淡黄色油状液体3aa 140.2mg,收率91％。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:2.73-2.80(m,4H),3.20(d,J＝12.5Hz,1H),3.37(d,J＝12.5Hz,1H),3.69-3.71(m,4H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,2H),6.93-7.07(m,4H),7.13-7.16(m,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.55(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:40.5,47.5,67.3,72.0,109.8,122.3,125.1,126.4,127.5,128.7,128.8,130.2,134.4,140.9,178.8；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H20N2NaO2{[M+Na]+}331.1417,found 331.125.

化合物3ab至3bh的制备方法同化合物3aa，投料比与化合物3aa相同，可得到化合物3ab至3bh，反应见表1和表2，但需强调的是本发明的化合物不限于表1所表示的内容。

表1为一种3-吗啉或硫代吗啉四取代氧化吲哚的化学结构

本实施例制备化合物3ab:淡黄色油状物；产率88％；1H NMRδ:2.12(s,3H),2.70-2.79(m,4H),3.16(d,J＝12.5Hz,1H),3.32(d,J＝12.5Hz,1H),3.67-3.69(m,4H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-7.05(m,1H),7.11-7.15(m,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.91(br s,1H)；13C NMRδ:20.8,39.9,47.4,67.2,72.1,109.8,122.1,125.0,128.2,128.7,128.8,130.0,131.2,135.8,141.1,179.1；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H22N2NaO2{[M+Na]+}345.1573,found 345.1573。

本实施例制备化合物3ac:淡黄色油状物；产率89％；1H NMRδ:2.73-2.80(m,4H),3.18(d,J＝12.5Hz,1H),3.33(d,J＝13.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.72(s,4H),6.49(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.06-7.09(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.90(br s,1H)；13C NMRδ:39.5,47.5,54.8,67.2,72.1,109.9,112.8,122.1,125.0,126.2,128.7,128.8,131.1,141.1,157.9,179.1；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H22N2NaO3{[M+Na]+}361.1523,found 361.1529。

本实施例制备化合物3ad:淡黄色油状物；产率87％；1H NMRδ:2.71-2.79(m,4H),3.14(d,J＝12.5Hz,1H),3.32(d,J＝12.5Hz,1H),3.68-3.71(m,4H),6.64-6.69(m,3H),7.05-7.08(m,3H),7.15-7.18(m,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),8.73(br s,1H)；13C NMRδ:39.9,47.5,67.3,71.9,110.1,120.7,122.5,125.1,128.4,129.1,130.7,132.0,133.5,141.0,178.8；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19BrN2NaO2{[M+Na]+}409.0522,found 409.0521。

本实施例1制备化合物3ae:淡黄色油状物；产率91％；1H NMRδ:2.71-2.79(m,4H),3.17(d,J＝12.5Hz,1H),3.35(d,J＝12.5Hz,1H),3.69-3.71(m,4H),6.60-6.66(m,3H),6.74-6.77(m,2H),7.05-7.08(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),8.86(br s,1H)；13C NMRδ:39.6,47.5,67.2,72.1,109.9,114.2(d,JCF＝21.3Hz),122.4,125.0,128.5,129.0,131.6,131.7,141.0,161.5(d,JCF＝243.8Hz),179.0；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19FN2NaO2{[M+Na]+}349.1323,found 349.1320。

本实施例制备化合物3af:淡黄色油状物；产率91％；1H NMRδ:2.76-2.86(m,4H),3.23(d,J＝12.5Hz,1H),3.40(d,J＝12.5Hz,1H),3.73-3.75(m,4H),6.57(d,J＝10.0Hz,1H),6.65-6.69(m,2H),6.72-6.76(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.08-7.11(m,1H),7.17-7.20(m,1H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H),8.84(br s,1H)；13C NMRδ:40.1,47.4,67.3,71.8,110.0,113.4(d,JCF＝21.3Hz),113.5,117.0(d,JCF＝21.3Hz),122.4,125.0,126.0,128.3,128.8,128.9,129.0,137.1,140.9,161.9(d,JCF＝223.8Hz),178.7；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19FN2NaO2{[M+Na]+}349.1323,found 349.1327。

本实施例制备化合物3bb:淡黄色油状物；产率93％；1H NMRδ:2.14(s,3H),2.67(s,4H),3.01(s,4H),3.17(d,J＝12.5Hz,1H),3.27(d,J＝12.5Hz,1H),6.62-6.67(m,3H),6.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.04-7.07(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),8.63(br s,1H)；13C NMRδ:20.9,28.5,40.5,49.8,72.9,109.9,122.3,124.9,128.2,128.7,129.1,130.1,131.1,135.9,140.8,179.3；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H22N2NaOS{[M+Na]+}361.1345,found 361.1352。

本实施例制备化合物3be:淡黄色油状物；产率95％；1H NMRδ:2.67-2.69(m,4H),2.98-3.05(m,4H),3.18(d,J＝12.5Hz,1H),3.29(d,J＝12.5Hz,1H),6.60-6.66(m,3H),6.71-6.74(m,2H),7.06-7.09(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.66(br s,1H)；13C NMRδ:28.5,40.2,49.8,72.9,109.9,114.3(d,JCF＝21.3Hz),122.5,124.9,128.9(d,JCF＝20.0Hz),131.6,131.7,140.7,161.5(d,JCF＝243.8Hz),179.1；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19FN2NaOS{[M+Na]+}365.1094,found 365.1099。

本实施例制备化合物3bg:淡黄色油状物；产率90％；1H NMRδ:1.16(s,9H),2.67(s,4H),3.01-3.03(m,4H),3.20-3.27(m,2H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-7.05(m,1H),7.12-7.15(m,1H),7.26-7.29(m,1H),8.64(br s,1H)；13C NMRδ:28.5,31.2,34.1,40.3,49.7,72.7,109.9,122.2,124.3,124.9,128.7,129.1,129.8,131.2,140.8,149.2,179.3；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H28N2NaOS{[M+Na]+}403.1815,found 403.1815。

本实施例制备化合物3bh:淡黄色油状物；产率91％；1H NMRδ:2.68-2.70(m,4H),3.02-3.04(m,4H),3.18(d,J＝12.5Hz,1H),3.27(d,J＝10.0Hz,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.86(m,1H),6.91(s,1H),7.06-7.09(m,1H),7.15-7.20(m,2H),7.27-7.30(m,1H),8.53(br s,1H)；13C NMRδ:28.6,40.5,49.8,72.6,110.1,121.4,122.5,124.9,128.6,128.9,129.0,129.1,129.6,133.2,136.8,140.7,178.7；HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19BrN2NaOS{[M+Na]+}425.0294,found 425.0290。

化合物3aa-1至3bi-1的制备方法同化合物3aa，投料比与化合物3aa相同，可得到化合物3aa-1至3bi-1，反应见表1和表2，但需强调的是本发明的化合物不限于表2所表示的内容。

表2表1为一种3-哌啶或吡咯烷氧化吲哚的化学结构

本实施例制备化合物3aa-1:淡黄色油状物；产率90％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.43(d,J＝5.0Hz,2H),1.55-1.60(m,4H),2.68-2.70(m,4H),3.25(d,J＝12.5Hz,1H),3.35(d,J＝12.5Hz,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),6.79-6.81(m,2H),6.91-6.94(m,2H),6.96-7.00(m,1H),7.01-7.04(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.69(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:24.6,26.4,41.1,48.2,72.7,109.6,121.9,125.0,126.2,127.4,128.4,129.5,130.2,134.9,140.9,179.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H22N2NaO[M+Na]+:329.1630；Found:329.1639。

本实施例制备化合物3ab-1:淡黄色油状物；产率93％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.42(s,2H),1.55-1.58(m,4H),2.13(s,3H),2.68(s,4H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.31(d,J＝12.5Hz,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.01-7.04(m,1H),7.11-7.13(m,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.59(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:20.9,24.7,26.4,40.6,48.1,72.7,109.6,121.9,125.0,128.1,128.3,129.6,130.1,131.7,135.6,141.0,179.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H24N2NaO[M+Na]+:343.1786；Found:343.1787。

本实施例制备化合物3ac-1:淡黄色油状物；产率87％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.47(s,2H),1.60-1.62(m,4H),2.72(s,4H),3.24(d,J＝12.5Hz,1H),3.33(d,J＝12.5Hz,1H),3.66(s,3H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.06-7.09(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),8.26(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:24.7,26.5,40.2,48.2,54.9,72.8,109.6,112.8,122.0,125.1,126.8,128.4,129.7,131.2,140.9,157.9,179.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H24N2NaO2[M+Na]+:359.1735；Found:359.1731。

本实施例制备化合物3ad-1:淡黄色油状物；产率85％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.45(d,J＝5.0Hz,2H),1.58-1.60(m,4H),2.09(s,3H),2.73(s,4H),3.34(s,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.98(m,5H),7.12-7.15(m,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:20.2,24.7,26.5,36.4,48.1,72.2,109.4,122.0,125.0,125.4,126.4,128.4,130.0,130.3,133.7,137.4,140.7,179.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H24N2NaO[M+Na]+:343.1786；Found:343.1786。

本实施例制备化合物3ae-1:淡黄色油状物；产率92％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.43(d,J＝5.5Hz,2H),1.56-1.59(m,4H),2.65-2.70(m,4H),2.22(d,J＝13.0Hz,1H),3.31(d,J＝12.5Hz,1H),6.59-6.65(m,3H),6.73-6.76(m,2H),7.03-7.06(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.85(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:24.6,26.4,40.2,48.2,72.8,109.8,114.2(d,JCF＝21.3Hz),122.1,125.0,128.6,129.3,131.6,140.9,161.5(d,JCF＝242.5Hz),179.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21FN2NaO[M+Na]+:347.1536；Found:347.1542。

本实施例制备化合物3af-1:淡黄色油状物；产率90％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.42-1.45(m,2H),1.56-1.61(m,4H),2.69(s,4H),3.19(d,J＝12.5Hz,1H),3.31(d,J＝12.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.03-7.09(m,3H),7.13-7.17(m,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:24.6,26.5,40.5,48.2,72.4,109.7,120.5,122.2,125.0,128.7,129.3,130.6,132.0,134.0,140.6,178.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21BrN2NaO[M+Na]+:407.0735；Found:407.0746。

本实施例制备化合物3ag-1:淡黄色油状物；产率93％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.43(d,J＝5.0Hz,2H),1.55-1.60(m,4H),2.65-2.70(m,4H),3.21(d,J＝12.5Hz,1H),3.31(d,J＝12.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.02-7.06(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),8.76(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:24.6,26.4,40.4,48.1,72.6,109.8,122.1,125.0,127.5,128.6,129.2,131.6,132.2,133.4,140.8,179.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21ClN2NaO[M+Na]+:363.1240；Found:363.1240。

本实施例制备化合物3ah-1:淡黄色油状物；产率89％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.44(s,2H),1.57-1.59(m,4H),2.69(d,J＝5.0Hz,4H),3.25(d,J＝12.5Hz,1H),3.33(d,J＝12.5Hz,1H),6.50(d,J＝10.0Hz,1H),6.61-6.65(m,2H),6.68-6.71(m,1H),6.87-6.92(m,1H),7.02-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),8.80(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:24.7,26.5,40.8,48.2,72.5,109.9,113.2,113.4,117.0(d,JCF＝21.3Hz),122.2,125.0,126.1,128.7,128.8,129.2,137.6,141.0,162.0(d,JCF＝243.8Hz),179.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21FN2NaO[M+Na]+:347.1536；Found:347.1538。

本实施例制备化合物3ai-1:淡黄色油状物；产率87％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.43-1.46(m,2H),1.58(d,J＝6.0Hz,4H),2.70(s,4H),3.22(d,J＝15.5Hz,1H),3.29(d,J＝15.5Hz,1H),6.65(d,J＝9.5Hz,1H),6.77-6.85(m,2H),6.93(s,1H),7.04-7.08(m,1H),7.13-7.18(m,2H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),8.51(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:24.6,26.4,40.7,48.2,72.4,109.8,121.3,122.2,125.0,128.7,128.9,129.0,129.1,129.4,133.2,137.4,140.8,179.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H21BrN2NaO[M+Na]+:407.0735；Found:407.0741。

本实施例制备化合物3ba-1:淡黄色油状物；产率85％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.22-1.27(m,4H),2.74-2.78(m,2H),2.92-2.95(m,2H),3.30(d,J＝12.5Hz,1H),3.50(d,J＝12.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.5Hz,1H),6.74-6.81(m,1H),6.85(d,J＝7.0Hz,1H),6.96-7.04(m,4H),7.10-7.12(m,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),8.22(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.2,42.5,47.0,70.2,109.5,122.1,125.0,126.3,127.4,127.5,128.5,129.8,130.2,130.4,134.9,140.6,179.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H20N2NaO[M+Na]+:315.1473；Found:315.1477。

本实施例制备化合物3bb-1:淡黄色油状物；产率90％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.73(s,4H),2.13(s,3H),2.73-2.76(m,2H),2.89-2.91(m,2H),3.27(d,J＝12.5Hz,1H),3.44(d,J＝12.5Hz,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),6.71-6.76(m,4H),6.99-7.03(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),8.83(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:20.9,23.2,42.0,46.9,70.2,109.7,122.0,124.9,128.2,128.4,129.8,130.0,131.7,135.6,140.8,179.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H22N2NaO[M+Na]+:329.1630；Found:329.1630。

本实施例制备化合物3bc-1:淡黄色油状物；产率85％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.78(s,4H),2.77-2.79(m,2H),2.92-2.94(m,2H),3.29(d,J＝12.5Hz,1H),3.46(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(s,3H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.05-7.08(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),8.59(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.3,41.7,47.0,54.9,70.4,109.7,112.8,122.1,125.0,126.9,128.5,130.0,131.2,140.8,158.0,179.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H22N2NaO2[M+Na]+:345.1579；Found:345.1579。

本实施例制备化合物3be-1:淡黄色油状物；产率87％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.74(s,4H),2.73-2.75(m,2H),2.89-2.91(m,2H),3.27(d,J＝13.0Hz,1H),3.45(d,J＝12.5Hz,1H),6.60-6.65(m,3H),6.77-6.80(m,2H),7.02-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),8.90(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.2,41.6,46.9,70.2,109.8,114.2(d,JCF＝21.3Hz),122.2,124.9,128.7,129.5,131.6,140.7,161.5(d,JCF＝243.8Hz),179.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H19FN2NaO[M+Na]+:333.1379；Found:333.1387。

本实施例制备化合物3bf-1:淡黄色油状物；产率90％；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.75(s,4H),2.73-2.75(m,2H),2.89-2.92(m,2H),3.25(d,J＝12.5Hz,1H),3.43(d,J＝12.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-7.05(m,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.16(m,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.54(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.3,41.9,47.0,70.1,109.9,120.6,122.3,124.9,128.8,129.5,130.6,132.0,133.9,140.6,179.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H19BrN2NaO[M+Na]+:393.0578；Found:393.0571。

本实施例制备化合物3bi-1:淡黄色油状物；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.76(s,4H),2.74-2.77(m,2H),2.92-2.94(m,2H),3.26(d,J＝13.0Hz,1H),3.44(d,J＝12.5Hz,1H),6.63(d,J＝7.5 Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.96(s,1H),7.04-7.07(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.36(d,J＝7.5 Hz,1H),8.11(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,125 MHz)δ:23.3,42.1,47.0,69.9,109.7,121.4,122.3,125.0,128.8,129.0,129.4,129.5,133.2,137.3,140.4,179.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H19BrN2NaO[M+Na]+:393.0578；Found:393.0582。