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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810682928.0 (22)申请日 2018.06.27 (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市高新开发区文 轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号 (72)发明人 张安林王岳奇 (51)Int.Cl. C07D 215/48(2006.01) (54)发明名称 一种氘代乐伐替尼的精制方法 (57)摘要 本发明公开了一种氘代乐伐替尼的精制方 法。 精制操作步骤为: 将氘代乐伐替尼的粗品加 入到甲醇、 水、 氢氧化钠、 活性炭的混合溶剂中。
2、, 加热至6468微回流状态, 继续回流搅拌26 小时, 趁热过滤, 滤液搅拌冷却析晶至26, 保 温68小时, 接着过滤, 真空干燥, 得到氘代乐伐 替尼的纯品, 纯度大于99.5, 单杂含量小于 0.1, 总杂含量小于0.5, 符合一般药物含量 的要求。 权利要求书1页 说明书3页 CN 108675957 A 2018.10.19 CN 108675957 A 1.一种氘代乐伐替尼的精制方法, 通过如下步骤降低具有式I结构 的杂质含量, 精制步骤为: 步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、 水、 氢氧化钠、 活性炭的混合溶剂中, 氘代 乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、 水、 氢氧化钠、 。
3、活性炭的质量比等于1:1025:1525:1 5:0.52.5, 加热至微回流状态, 体系温度为6468, 继续回流搅拌26小时; 步骤2)趁热过滤, 趁热过滤的体系温度不低于35; 步骤3)滤液搅拌冷却析晶至26, 保温68小时; 步骤4)然后过滤, 用50甲醇水溶液洗涤滤饼; 步骤5)将滤饼在4555下真空干燥1524h, 得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐 替尼纯品。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108675957 A 2 一种氘代乐伐替尼的精制方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域, 特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。 背景技术 0002 中国专利CN 20181056。
4、15621报道了一种氘代乐伐替尼的 0003 0004 的制备方法, 如下所示, 0005 0006 第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I, 0007 0008 其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ppm11.84(brs, 1H),7.47(d,J3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),3.46(s, 1H),2.41(s,1H),0.610.45(m,4H); ESI/MS: m/z430(M+H)+。 根据专利中报道的后处理 方法, 所得产品纯度为98.4, 杂质I的含。
5、量为0.170.30。 不符合一般药品质量标准 说明书 1/3 页 3 CN 108675957 A 3 中有关单杂含量低于0.1的要求。 而且, 由于杂质含量过高, 在药物的质量研究过程中, 必 须对杂质I进行相关毒理实验研究, 从而会大大增加药物研发的成本和风险。 发明内容 0009 本发明提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法, 目的是解决产品纯度低, 主要杂质I 含量过高的问题。 0010 本发明的目的是通过如下步骤实现的: 0011 步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、 水、 氢氧化钠、 活性炭的混合溶剂中, 氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、 水、 氢氧化钠、 活性炭的质量比等于1:。
6、1025:15 25:15:0.52.5, 加热至微回流状态, 体系温度为6468, 继续回流搅拌26小时; 0012 步骤2)趁热过滤, 趁热过滤的体系温度不低于35; 0013 步骤3)滤液搅拌冷却析晶至26, 保温68小时; 0014 步骤4)然后过滤, 用50甲醇水溶液洗涤滤饼; 0015 步骤5)将滤饼在4555下真空干燥1524h, 得到纯度和单杂含量合格的氘代 乐伐替尼纯品。 0016 优选的氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、 水、 氢氧化钠、 活性炭的质量比为乙 醇: 水: 氢氧化钠: 活性炭1:1:1320:1520:24:0.52。 0017 优选的趁热过滤的体系温度不低于。
7、40。 0018 优选的真空干燥的时间为1520h。 0019 本发明操作简单、 周期短、 产品纯度高、 单杂含量可控。 具体实施方式 0020 实施例1 0021 在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4的氘代乐伐替尼粗品, 再依次加入33g 甲醇、 38g水、 5g氢氧化钠、 1.25g活性炭, 开启搅拌, 加热至微回流状态, 体系温度为6468 , 继续回流搅拌2小时, 趁热过滤, 过滤时保持体系温度不低于40, 滤液搅拌冷却析晶至 2, 保温搅拌6小时, 然后过滤, 用50甲醇水溶液洗涤滤饼, 将滤饼真空干燥, 真空干燥箱 温度设置为50, 干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐。
8、伐替尼的结晶2.12g,含量99.64, 杂质I含量0.07, 其他单杂均小于0.1。 0022 实施例2 0023 在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4的氘代乐伐替尼粗品, 再依次加入40g 甲醇、 40g水、 5.5g氢氧化钠、 1.3g活性炭, 开启搅拌, 加热至微回流状态, 体系温度为6468 , 继续回流搅拌4小时, 趁热过滤, 过滤时保持体系温度不低于45, 滤液搅拌冷却析晶至 5, 保温搅拌10小时, 然后过滤, 用50甲醇水溶液洗涤滤饼, 将滤饼真空干燥, 真空干燥 箱温度设置为50, 干燥的时间为15h ,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.31g ,含量 99.61。
9、, 杂质I含量0.04, 其他单杂均小于0.1。 0024 实施例3 0025 在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4的氘代乐伐替尼粗品, 再依次加入45g 甲醇、 43g水、 6.2g氢氧化钠、 1.8g活性炭, 开启搅拌, 加热至微回流状态, 体系温度为6468 说明书 2/3 页 4 CN 108675957 A 4 , 继续回流搅拌3小时, 趁热过滤, 过滤时保持体系温度不低于45, 滤液搅拌冷却析晶至 5, 保温搅拌11小时, 然后过滤, 用60甲醇水溶液洗涤滤饼, 将滤饼真空干燥, 真空干燥 箱温度设置为50, 干燥的时间为16h ,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.14g。
10、 ,含量 99.78, 杂质I含量0.05, 其他单杂均小于0.1。 0026 实施例4 0027 在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4的氘代乐伐替尼粗品, 再依次加入47g 甲醇、 50g水、 7g氢氧化钠、 2.0g活性炭, 开启搅拌, 加热至微回流状态, 体系温度为6468 , 继续回流搅拌6小时, 趁热过滤, 过滤时保持体系温度不低于40, 滤液搅拌冷却析晶至 3, 保温搅拌14小时, 然后过滤, 用50甲醇水溶液滤饼, 将滤饼真空干燥, 真空干燥箱温 度设置为50, 干燥的时间为20h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶1.96g,含量99.83, 杂 质I含量0.03, 其他单杂均小于0.1。 说明书 3/3 页 5 CN 108675957 A 5 。