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一种氘代乐伐替尼的精制方法.pdf

  • 上传人:狗**
  • 文档编号:8714182
  • 上传时间:2020-12-29
  • 格式:PDF
  • 页数:5
  • 大小:305.15KB
  • 摘要
    申请专利号:

    CN201810682928.0

    申请日:

    20180627

    公开号:

    CN108675957A

    公开日:

    20181019

    当前法律状态:

    有效性:

    审查中

    法律详情:

    IPC分类号:

    C07D215/48

    主分类号:

    C07D215/48

    申请人:

    湖南华腾制药有限公司

    发明人:

    张安林,王岳奇

    地址:

    410205 湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号

    优先权:

    CN201810682928A

    专利代理机构:

    代理人:

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    内容摘要

    本发明公开了一种氘代乐伐替尼的精制方法。精制操作步骤为:将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中,加热至64~68℃微回流状态,继续回流搅拌2~6小时,趁热过滤,滤液搅拌冷却析晶至2~6℃,保温6~8小时,接着过滤,真空干燥,得到氘代乐伐替尼的纯品,纯度大于99.5%,单杂含量小于0.1%,总杂含量小于0.5%,符合一般药物含量的要求。

    权利要求书

    1.一种氘代乐伐替尼的精制方法,通过如下步骤降低具有式I结构的杂质含量,精制步骤为:步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中,氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10~25:15~25:1~5:0.5~2.5,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌2~6小时;步骤2)趁热过滤,趁热过滤的体系温度不低于35℃;步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2~6℃,保温6~8小时;步骤4)然后过滤,用50%甲醇水溶液洗涤滤饼;步骤5)将滤饼在45~55℃下真空干燥15~24h,得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。

    说明书

    技术领域

    本发明属于药物化学领域,特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。

    背景技术

    中国专利CN 2018105615621报道了一种氘代乐伐替尼的

    的制备方法,如下所示,

    第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I,

    其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J=3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J=3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),3.46(s,1H),2.41(s,1H),0.61~0.45(m,4H);ESI/MS:m/z=430(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法,所得产品纯度为98.4%,杂质I的含量为0.17%~0.30%。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1%的要求。而且,由于杂质含量过高,在药物的质量研究过程中,必须对杂质I进行相关毒理实验研究,从而会大大增加药物研发的成本和风险。

    发明内容

    本发明提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法,目的是解决产品纯度低,主要杂质I含量过高的问题。

    本发明的目的是通过如下步骤实现的:

    步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中,氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10~25:15~25:1~5:0.5~2.5,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌2~6小时;

    步骤2)趁热过滤,趁热过滤的体系温度不低于35℃;

    步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2~6℃,保温6~8小时;

    步骤4)然后过滤,用50%甲醇水溶液洗涤滤饼;

    步骤5)将滤饼在45~55℃下真空干燥15~24h,得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。

    优选的氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇:水:氢氧化钠:活性炭=1:1:13~20:15~20:2~4:0.5~2。

    优选的趁热过滤的体系温度不低于40℃。

    优选的真空干燥的时间为15~20h。

    本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。

    具体实施方式

    实施例1

    在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入33g甲醇、38g水、5g氢氧化钠、1.25g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌2小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于40℃,滤液搅拌冷却析晶至2℃,保温搅拌6小时,然后过滤,用50%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.12g,含量99.64%,杂质I含量0.07%,其他单杂均小于0.1%。

    实施例2

    在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入40g甲醇、40g水、5.5g氢氧化钠、1.3g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌4小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤液搅拌冷却析晶至5℃,保温搅拌10小时,然后过滤,用50%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.31g,含量99.61%,杂质I含量0.04%,其他单杂均小于0.1%。

    实施例3

    在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入45g甲醇、43g水、6.2g氢氧化钠、1.8g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌3小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤液搅拌冷却析晶至5℃,保温搅拌11小时,然后过滤,用60%甲醇水溶液洗涤滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为16h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.14g,含量99.78%,杂质I含量0.05%,其他单杂均小于0.1%。

    实施例4

    在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4%的氘代乐伐替尼粗品,再依次加入47g甲醇、50g水、7g氢氧化钠、2.0g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌6小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于40℃,滤液搅拌冷却析晶至3℃,保温搅拌14小时,然后过滤,用50%甲醇水溶液滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为20h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶1.96g,含量99.83%,杂质I含量0.03%,其他单杂均小于0.1%。

    关 键  词:
    一种 氘代乐伐替尼 精制 方法
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