马来酸阿塞那平的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410126297.6 (22)申请日 2014.03.31 (73)专利权人 四川科伦药业股份有限公司 地址 610500 四川省成都市新都区卫星城 工业开发区南二路 (72)发明人 王朝阳李正林郭培良张生烈 葛建华王利春胡思玉赵栋 王晶翼程志鹏 (51)Int.Cl. C07D 491/044(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 57/145(2006.01) (56)对比文件 CN 1861604 A,2006.11.15,全文. WO 2。

2、012150538 A1,2012.11.08,全文. WO 2012123325 A1,2012.09.20,全文. WO 2013024492 A2,2013.02.21,实施例1- 2， 权利要求1-42. 审查员 房长进 (54)发明名称 马来酸阿塞那平的制备方法 (57)摘要 本发明公开了高纯度马来酸阿塞那平的制 备方法， 以阿塞那平游离碱粗品和马来酸阿塞那 平粗品作为起始原料， 将阿塞那平游离碱粗品与 有机酸反应成盐， 或马来酸阿塞那平粗品经加碱 解离成为阿塞那平游离碱后与有机酸反应成盐， 得阿塞那平对苯甲磺酸盐， 结晶、 过滤， 加碱解离 成为阿塞那平游离碱， 再与马来酸反应得到。

3、马来 酸阿塞那平， 结晶、 过滤。 本发明高纯度马来酸阿 塞那平的制备方法， 工艺路线新颖、 工艺条件温 和、 操作简单， 无需多次重结晶操作， 只需一次即 能得到纯度99%的合格产品； 同时， 本发明制备 方法还提高了反应收率， 降低了生产成本， 适合 在工业生产中大规模应用， 具有较好的实用价值 和社会经济效益。 权利要求书1页 说明书5页 CN 103864802 B 2016.08.17 CN 103864802 B 1.马来酸阿塞那平的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (a)以阿塞那平游离碱粗品或马来酸阿塞那平粗品作为起始原料， 将阿塞那平游离碱 粗品与有机酸反应成盐， 或马。

4、来酸阿塞那平粗品经加碱解离成为阿塞那平游离碱后与有机 酸反应成盐， 得阿塞那平有机酸盐， 结晶、 过滤； (b)向步骤(a)得到的产物加碱， 解离成为阿塞那平游离碱， 再与马来酸反应得到马来 酸阿塞那平， 结晶、 过滤； 所述有机酸为对甲苯磺酸、 枸橼酸； 所述步骤(a)中所述起始原料与有机酸的摩尔比为1:(0.72)， 所述步骤(a)中所述起 始原料与有机酸反应成盐的温度为10-90。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(a)中所述起始原料与有机酸的 摩尔比为1:(0.91.5)。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(a)中所述起始原料与有机酸的 摩尔。

5、比为1:(1.11.3)。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(a)中， 所述起始原料与有机酸反 应成盐的温度为30-60。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(a)中， 所述起始原料与有机酸反 应成盐的温度为40-50。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(a)中所述起始原料与有机酸反 应成盐所用的溶剂选自四氢呋喃、 乙醇、 甲醇、 异丙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 水中的任一种溶剂， 或任两种或三种溶剂以任意比例混合的复合溶剂。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(a)对马来酸阿塞那平粗品 加碱解离时， 所用的。

6、碱为无机碱。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述无机碱为氢氧化钠、 氨水、 氢氧化 钾、 碳酸钾或碳酸钠。 9.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(b)中， 对步骤(a)得到的产 物阿塞那平对苯甲磺酸盐加碱解离时， 所用的碱为无机碱。 10.根据权利要求9所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(b)中， 对步骤(a)得到的产 物阿塞那平对苯甲磺酸盐加碱解离时， 所用的碱为氢氧化钠、 氨水、 氢氧化钾、 碳酸钾或碳 酸钠。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103864802 B 2 马来酸阿塞那平的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域，。

7、 具体涉及高纯度马来酸阿塞那平的制备方法。 背景技术 0002 阿塞那平(Asenapine)， 化学名称为反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二 苯并2,3:6,7氧杂卓并4,5-c吡咯， 具有CNS-抑制剂活性， 抗组胺及抗5-羟色胺等活性， 临床使用的是其马来酸盐。 马来酸阿塞那平(又称阿塞那平马来酸盐)可制成舌下或口腔给 药的药物制剂(参见国际申请专利WO/23600)， 临床上适用于成年人精神分裂、 狂躁症或与 型双向情感障碍混合发作等精神疾病的紧急治疗， 商品名为Saphris。 马来酸阿塞那平在临 床上的广泛研究与应用， 使该药物的大规模合成成为必要。 00。

8、03 国内外对阿塞那平的合成已进行了大量研究， 专利US4145434、 EP1710241和文献 Org.Proc.Res.&Dev.2008,12,196201等都曾报道了合成阿塞那平的一般方法。 但经研究 发现， 在合成阿塞那平的最后一步反应中， 即在用阿塞那平游离碱与马来酸成盐， 反应得到 的产物纯度较低， 需经多次重结晶才能得到纯度方面质量合格(纯度 99)或基本合格 (纯度 98)的成品； 对于纯度本身较低的阿塞那平游离碱粗品或含有较多异构体杂质的 成品马来酸阿塞那平的返工， 仅通过多次重结晶也不一定能得到在纯度方面质量合格的成 品； 因此， 现有制备方法存在工艺繁琐、 生产成本较。

9、高、 制备的成品纯度交底等缺点。 发明内容 0004 本发明的目的在于克服现有技术中所存在的工艺繁琐、 制备的成品纯度较低的缺 陷， 提供高纯度马来酸阿塞那平的制备方法。 0005 为了实现上述发明目的， 本发明提供了以下技术方案： 0006 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法， 包括以下步骤： 0007 (a)以阿塞那平游离碱粗品和马来酸阿塞那平粗品作为起始原料， 将阿塞那平游 离碱粗品与有机酸反应成盐， 或马来酸阿塞那平粗品经加碱解离成为阿塞那平游离碱后与 有机酸反应成盐， 得阿塞那平对苯甲磺酸盐， 结晶、 过滤； 0008 (b)向步骤(a)得到的产物加碱， 解离成为阿塞那平游离碱， 再与马。

10、来酸反应得到 马来酸阿塞那平， 结晶、 过滤。 0009 本发明高纯度马来酸阿塞那平的制备方法中所述阿塞那平游离碱粗品， 是指采用 现有方法制备阿塞那平时得到的纯度不合格(纯度98)的产物； 所述马来酸阿塞那平粗 品， 是指采用现有方法制备马来酸阿塞那平时得到的纯度不合格(纯度98)的产物。 0010 上述制备方法中， 所述有机酸为富马酸、 对甲苯磺酸、 苹果酸、 枸橼酸或琥珀酸， 优 选对甲苯磺酸。 0011 以对甲苯磺酸为例， 本发明制备方法步骤(a)的化学反应原理如下： 说明书 1/5 页 3 CN 103864802 B 3 0012 0013 上述步骤(a)中， 所述起始原料与有机酸。

11、的摩尔比为1:(0.72)， 优选1:(0.9- 1.5)， 进一步优选1:(1.11.3)。 0014 上述步骤(a)中， 起始原料与有机酸反应成盐的温度为10-90， 优选30-60， 进 一步优选40-50。 0015 上述步骤(a)所述起始原料与有机酸反应成盐所用的溶剂选自四氢呋喃、 乙醇、 甲 醇、 异丙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 水中的任一种溶剂， 或任两种或三种溶剂以任意比例混合的复 合溶剂。 0016 上述步骤(a)对马来酸阿塞那平粗品加碱解离时， 所用的碱为无机碱。 考虑到物料 的易取得程度， 所述无机碱优选氢氧化钠、 氨水、 氢氧化钾、 碳酸钾或碳酸钠， 进一步优选氢 氧化钠。

12、。 0017 上述步骤(b)中， 对步骤(a)得到的产物阿塞那平对苯甲磺酸盐加碱解离时， 所用 的碱为无机碱。 考虑到物料的易取得程度， 所述无机碱优选氢氧化钠、 氨水、 氢氧化钾、 碳酸 钾或碳酸钠， 进一步优选氢氧化钠。 0018 与现有技术相比， 本发明的有益效果： 0019 本发明高纯度马来酸阿塞那平的制备方法， 先用有机酸例如对甲苯磺酸与阿塞那 平游离碱成盐， 再加碱游离后与马来酸成盐， 工艺路线新颖、 工艺条件温和、 操作简单， 无需 重复多次进行结晶操作， 只需一次即能得到质量合格的成品马来酸阿塞那平， 且本发明方 法对于纯度较低的阿塞那平游离碱粗品或马来酸阿塞那平粗品， 甚至对。

13、于成品马来酸阿塞 那平中含有较多异构体杂质的返工也能顺利得到纯度在99以上的纯度合格的产品； 同 时， 本发明制备方法还提高了反应收率， 降低了生产成本， 可以在工业生产中大规模应用， 具有较好的实用价值和社会经济效益。 具体实施方式 0020 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。 但不应将此理解 为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明内容所实现的技术均属于本 发明的范围。 0021 实施例1从阿塞那平游离碱粗品为原料制备高纯度马来酸阿塞那平 0022 (1)将1000mL无水乙醇加入到盛有318克阿塞那平游离碱粗品(C17H16ClNO， 1mol， H。

14、PLC纯度约为90)胶状物的梨形烧瓶中， 温热(40-50)溶解后， 再加入190克对甲苯磺酸 (C7H8SO3， 1.1mol)， 待反应体系澄清后， 停止加热并搅拌6-12h， 析出大量白色固体， 过滤， 用 说明书 2/5 页 4 CN 103864802 B 4 少量冷乙醇(温度在0-10的乙醇)淋洗， 50真空干燥8小时， 得到阿塞那平对甲苯磺酸盐 437克， 收率95.4； 0023 (2)将上述阿塞那平对甲苯磺酸盐437克， 加入到1L乙酸乙酯中， 搅拌下缓慢加入 10(g/mL)氢氧化钠1L， 继续搅拌0.5小时， 溶液变澄清； 分出有机相， 水相用乙酸乙酯 (500mL*2)。

15、萃取两次， 合并有机相， 水洗(1L*2)两次， 食盐水(1L)洗涤一次， 无水硫酸镁干 燥， 过滤减压浓缩干溶剂， 得到淡黄色胶状物(阿塞那平游离碱)273克； 0024 (3)向步骤(2)得到的油状物直接加入1L无水乙醇， 温热(40-50)搅拌溶解后， 加 入马来酸116克(C4H4O4， 1mol)， 搅拌1小时后停止加热， 继续搅拌1小时至室温； 然后缓慢加 入1L甲基叔丁基醚， 析出大量白色固体后继续搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用乙醇/甲基叔丁基醚 混合溶液(体积比1/4， 200mL)洗涤， 50减压干燥6-12h。 得到马来酸阿塞那平363g， 总收 率： 90.3， 化学纯度大。

16、于99(HPLC面积归一化法)。 0025 1H-NMR(CDCl3-d1)： 3.00(s,3H,CH3)， 3.33(br,2H,COOH),3.67-3.81(m,2H,CH)， 3.85(m,2H,CH2)， 3.99(m,2H,CH2)， 6.01(s,2H， CHCH),6.75-7.78(m,7H,ArH) 0026 实施例2从阿塞那平游离碱粗品为原料制备高纯度马来酸阿塞那平 0027 (1)将1000mL无水乙醇加入到盛有301克阿塞那平游离碱粗品(C17H16ClNO， 1mol， HPLC纯度约为95)胶状物的梨形烧瓶中， 温热(40-50)溶解后， 再加入224克对甲苯磺。

17、酸 (C7H8SO3， 1.3mol)， 待反应体系澄清后， 停止加热并搅拌6-12h， 析出大量白色固体， 过滤， 用 少量冷乙醇淋洗， 50真空干燥8小时， 得到阿塞那平对甲苯磺酸盐440克， 收率96.1； 0028 (2)将上述阿塞那平对甲苯磺酸盐440克， 加入到1L乙酸乙酯中， 搅拌下缓慢加入 10(g/mL)氢氧化钠1L， 继续搅拌0.5小时， 溶液变澄清； 分出有机相， 水相用乙酸乙酯 (500mL*2)萃取两次， 合并有机相， 水洗(1L*2)两次， 食盐水(1L)洗涤一次， 无水硫酸镁干 燥， 过滤减压浓缩干溶剂， 得到淡黄色胶状物(阿塞那平游离碱)275克； 0029 (。

18、3)向步骤(2)得到的油状物直接加入1L无水乙醇， 温热(40-50)搅拌溶解后， 加 入马来酸116克(C4H4O4， 1mol)， 搅拌1小时后停止加热， 继续搅拌1小时至室温； 然后缓慢加 入1L甲基叔丁基醚， 析出大量白色固体后继续搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用乙醇/甲基叔丁基醚 混合溶液(体积比1/4， 200mL)洗涤， 50减压干燥6-12h。 得到马来酸阿塞那平369g， 总收 率： 91.8， 化学纯度大于99(HPLC面积归一化法)。 0030 实施例3从马来酸阿塞那平粗品为原料纯化制备高纯度马来酸阿塞那平 0031 将生产中需要返工的不合格马来酸阿塞那平粗品447克(1mo。

19、l， HPLC纯度约为 90)， 加入到乙酸乙酯(EA)中， 用10(g/mL)NaOH， 调碱pH为10， 乙酸乙酯萃取， 合并有机 相用水洗涤， 无水MgSO4干燥， 旋转蒸干溶剂得到阿塞那平油状物260克； 再按照实施例1中 的方法， 先用对甲苯磺酸(TsOH)成盐、 结晶纯化， 再用碱解离后与马来酸成盐， 干燥后得到 马来酸阿塞那平346克， 总收率86.1， 纯度大于99(HPLC面积归一化法)。 0032 实施例4从马来酸阿塞那平粗品为原料纯化制备高纯度马来酸阿塞那平 0033 将需要返工的不合格马来酸阿塞那平473克(1mol， HPLC纯度约为85， 含约10 异构体杂质)， 。

20、加入到乙酸乙酯(EA)中， 用10(g/mL)KOH溶液， 调碱pH等于10.5， EA萃取， 合 并有机相用水洗涤， 无水MgSO4干燥， 旋转蒸干溶剂得到阿塞那平油状物263克； 再按照实施 例1中的方法， 先用对甲苯磺酸(TsOH)成盐、 结晶纯化， 再用碱解离后与马来酸成盐， 干燥后 得到马来酸阿塞那平337克， 总收率83.8， 纯度大于99(HPLC面积归一化法)。 说明书 3/5 页 5 CN 103864802 B 5 0034 实施例5从马来酸阿塞那平粗品为原料纯化制备高纯度马来酸阿塞那平 0035 (1)将需要返工的不合格马来酸阿塞那平491克(1mol， HPLC纯度约为。

21、80)， 加入 到乙酸乙酯(EA)中， 用20(g/mL)氨水， 调碱pH等于10， EA萃取， 合并有机相用水洗涤， 无水 MgSO4干燥， 旋转蒸干溶剂得到阿塞那平油状物260克； 0036 (2)将1000mL异丙醇加入到盛有步骤(1)得到的阿塞那平油状物胶状物中， 温热 (50-60)溶解后， 再加入173克枸橼酸(C7H8SO3， 0.9mol)， 待反应体系澄清后， 停止加热并 搅拌8h， 析出大量白色固体， 过滤， 用少量冷乙醇淋洗， 50真空干燥8小时， 得到阿塞那平 枸橼酸盐432克， 收率90.4； 0037 (3)将上述阿塞那平富枸橼酸盐432克， 加入到1L乙酸乙酯中，。

22、 搅拌下缓慢加入 10(g/mL)氢氧化钠1L， 继续搅拌0.5小时， 溶液变澄清； 分出有机相， 水相用乙酸乙酯 (500mL*2)萃取两次， 合并有机相， 水洗(1L*2)两次， 食盐水(1L)洗涤一次， 无水硫酸镁干 燥， 过滤减压浓缩干溶剂， 得到淡黄色胶状物(阿塞那平游离碱)242克； 0038 (4)向步骤(3)得到的油状物直接加入1L异丙醇， 温热(45-55)搅拌溶解后， 加入 马来酸116克(C4H4O4， 1mol)， 搅拌1小时后停止加热， 继续搅拌1小时至室温； 然后缓慢加入 1L甲基叔丁基醚， 析出大量白色固体后继续搅拌2小时， 抽滤， 滤饼用异丙醇/甲基叔丁基醚 混。

23、合溶液(体积比1/4， 200mL)洗涤， 50减压干燥6-12h。 得到马来酸阿塞那平322g， 总收 率： 80.1， 化学纯度大于99(HPLC面积归一化法)。 0039 对照试验例1以阿塞那平游离碱粗品为原料采用重结晶方法纯化制备马来酸阿 塞那平 0040 取与实施例1相同且等量的阿塞那平游离碱粗品， 按实施例1步骤(3)中的方法与 马来酸成盐， 结晶、 过滤， 干燥后得到马来酸阿塞那平357克， 总收率为88.8， 纯度为92； 纯度未合格； 0041 再重复采用与实施例1中相同的结晶操作进行重结晶， 干燥后得到马来酸阿塞那 平350克， 总收率为87.1， 纯度93， 纯度不合格；。

24、 0042 再重复采用与实施例1中相同的结晶操作进行重结晶， 干燥后得到马来酸阿塞那 平346克， 总收率为86.1， 纯度为96， 纯度仍不合格。 0043 对照试验例2以阿塞那平游离碱粗品为原料采用重结晶方法纯化制备马来酸阿 塞那平 0044 取与实施例2相同且等量的阿塞那平游离碱粗品， 按实施例2步骤(3)中的方法与 马来酸成盐， 结晶、 过滤， 干燥后得到马来酸阿塞那平362克， 总收率为90， 纯度为97； 纯 度不合格， 再采用与实施例2相同的结晶操作进行重结晶， 干燥后得到马来酸阿塞那平357 克， 总收率为88.8， 纯度为98.5， 纯度质量基本合格。 0045 对照试验例3。

25、以阿塞那平游离碱粗品为原料采用重结晶方法纯化制备马来酸阿 塞那平 0046 取与实施例4相同且等量的阿塞那平游离碱粗品， 按实施例4中的方法(即实施例1 步骤(3)中的方法)与马来酸成盐， 结晶、 过滤， 干燥后得到马来酸阿塞那平345克， 总收率为 85.8， 纯度为86； 纯度较低， 纯度不合格； 再采用与实施例4相同的结晶操作进行2次重 结晶， 干燥后得到马来酸阿塞那平322克， 总收率为80， 纯度为93； 经过3次结晶操作， 纯 度仍不合格。 说明书 4/5 页 6 CN 103864802 B 6 0047 综上所述， 通过上述结果对比可以看出， 本发明提供的高纯度马来酸阿塞那平的 制备方法， 无需繁冗的操作， 与马来酸成盐后只需一次就可以得到纯度 99的合格品。 0048 通过实施例1、 4与对照试验例1、 3可以看出， 对于纯度较低的阿塞那平游离碱粗品 或含有较多异构体杂质的马来酸阿塞那平粗品为起始原料， 以现有通常采用的重结晶纯化 方式， 不仅操作繁琐且难以得到纯度合格的成品， 而本发明制备方法具有操作简单、 产物纯 度高的优点， 还提高了产物收率， 适用于大规模工业生产。 说明书 5/5 页 7 CN 103864802 B 7 。