2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-1苯并吡喃并2,3-b吡啶-3-甲酸的多晶型物及其制备和应用.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410406050.X (22)申请日 2014.08.14 C07D 491/052(2006.01) A61K 31/436(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 5/50(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 峡江和美药业有限公司 地址 331409 江西省吉安市峡江县城南工业 园区 (72)发明人 张和胜 (54。

2、) 发明名称 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡 喃并 2,3-b 吡啶 -3- 甲酸的多晶型物及其制备 和应用 (57) 摘要 本发明公开了 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧 代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或 其溶剂化物的多晶型物， 此外， 本发明还公开了其 制备方法和作为生物活性成分的应用。本发明公 开的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -511-1 苯并 吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多 晶型物提供了比无定形状态更优的原料药物质形 态， 为制备治疗口腔溃疡、 胰岛素耐受、 糖尿病、 脂 肪肝、。

3、 非酒精性肝炎和动脉粥样硬化的药物制剂 提供了更优选择。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 105330669 A 2016.02.17 CN 105330669 A 1/1 页 2 1.2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化 物的多晶型物。 2. 权利要求 1 中的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶-3-甲酸或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为所述的2-氨基-7-异丙基-5-氧代。

4、-5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的 X 射线粉末衍射图谱具有以 下峰 ： 3. 权利要求 1-2 任一项中 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物， 其特征为所述的多晶型物作为药物活性成分应用 时单位使用剂量为 0.1mg-100mg。 4. 权利要求 1-2 中任一项所述的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的制备方法， 其特征为 ： 2- 氨基 -7- 异丙 基 -5- 氧代 -。

5、5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入单一溶剂或混合溶剂， 加热溶 清后降温， 冷却至室温或室温以下， 搅拌下向体系中滴加不良溶剂， 析出固体。 5.权利要求1-2中任一项所述的2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-1苯并吡喃并2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物在制备治疗口腔溃疡、 肥胖及相关疾病的应用。 6. 根据权利要求 5 中所述的应用， 其特征为所述的口腔溃疡、 肥胖及相关疾病为 ： 口腔 溃疡、 胰岛素耐受、 糖尿病、 脂肪肝、 非酒精性肝炎和动脉粥样硬化。 7. 含有至少一种权利要求 1-2 任一项中 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-。

6、1 苯并吡 喃并2， 3-b吡啶-3-甲酸或其溶剂化物的多晶型物的制剂， 其特征为所述的制剂为片剂、 胶囊剂、 普通粉针剂、 冻干粉针剂、 溶液制剂、 气雾剂、 喷剂、 膏剂、 贴剂、 滴眼剂、 滴耳剂或植 入片等经由注射、 口服、 吸入、 透皮吸收、 滴眼、 滴耳、 直肠或阴道给药方式使用。 8. 根据权利要求 7 中所述的制剂在制备治疗口腔溃疡、 胰岛素耐受、 糖尿病、 脂肪肝、 非酒精性肝炎和动脉粥样硬化的应用。 权 利 要 求 书 CN 105330669 A 2 1/7 页 3 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸的多晶型。

7、物及其制备和应用 技术领域 0001 本发明涉及2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-1苯并吡喃并2， 3-b吡啶-3-甲 酸的多晶型物、 其制备方法和应用。 背景技术 0002 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸 ( 氨来占 诺 ) 最初用作抗变态反应用药， 具有抑制脂氢合酶， 抑制组胺释放及白三烯生成， 并拮抗白 三烯引起的平滑肌收缩作用， 同时还有加速阿弗他溃疡愈合的作用， 是治疗口腔溃疡最有 效、 最常用的药物之一。 作为一种消炎抗过敏药物， 5口腔糊剂于1996年12月作为口腔溃 疡药物在美国批准上市， 由 Block 。

8、Drug 公司生产和销售。随后， 上市了一系列其他药物制 剂形式， 包括但不限于口腔贴膜、 喷雾剂、 口腔贴片、 口腔粘附片等。近来， US12/0208836 报 道了氨来占诺的另外一个新用途， 即制备治疗肥胖及相关疾病， 包括但不限于胰岛素耐受、 糖尿病、 脂肪肝、 非酒精性肝炎和动脉粥样硬化。 0003 众所周知， 化合物的结晶型形式与无定型物相比， 具有更好的稳定性， 可延长原料 药的保质期， 而且更有利于制剂的制备。 因此， 将原料药制备成结晶型形式， 如多晶型物， 通 常是原料药物质形态的最佳选择。但目前尚未有 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯 并吡喃并 2。

9、， 3-b 吡啶 -3- 甲酸 ( 即式 (I) 所示化合物 ) 的多晶型物报道。 0004 发明内容 0005 本发明的一个目的是提供 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物。 0006 本发明的一个目的是提供 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的制备方法和应用。 0007 本发明公开的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物可由以下几种方法制。

10、备 ： 0008 1、 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入到 单一溶剂中加热溶清后， 静置冷却至室温或室温以下析出固体。 说 明 书 CN 105330669 A 3 2/7 页 4 0009 2、 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入到 混合溶剂中加热溶清后， 静置冷却至室温或室温以下析出固体。 0010 3、 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入到 单一溶剂中加热溶清后， 搅拌下冷却至室温或室。

11、温以下析出固体。 0011 4、 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入 到单一溶剂中加热溶清后， 冷却至室温或室温以下， 搅拌下向体系中滴加不良溶剂， 析出固 体。 0012 5、 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入到 混合溶剂中加热溶清后， 搅拌下冷却至室温或室温以下， 析出固体。 0013 6、 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入到 混合溶剂中加热溶清后， 搅拌下冷却至室温或室温以下， 同时。

12、滴加不良溶剂， 析出固体。 0014 7、 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸加入到 单一溶剂或混合溶剂中回流， 溶清， 回流或搅拌， 冷却至室温或室温以下， 析出固体。 0015 本发明中所述的单一溶剂指 ： 水、 醇、 酯、 酮、 醚、 酰胺、 砜、 烷烃、 卤代烷、 吡啶类、 腈、 芳香烃、 环醚类或亚砜类溶剂中的一种， 具体地说， 所述单一溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异 丙醇、 乙二醇、 丙二醇、 丙酮、 丁酮、 乙醚、 异丙醚、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 甲酸乙酯、 乙酸 乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸异丙酯、 乙。

13、酸甲酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 甲酸丁酯、 N， N- 二甲基甲酰 胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 水、 吡啶、 乙腈、 苯、 甲苯、 二甲苯、 乙二醇二甲醚、 乙二 醇单甲醚、 乙二醇二乙醚、 乙二醇单乙醚、 乙二醇二丙醚、 乙二醇单丙醚、 正己烷、 氯仿、 二氯 甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 三乙胺、 三甲胺、 吡啶、 N- 甲基吗啡啉、 N- 甲基吡咯烷、 乙腈、 水、 石油 醚和四氯化碳中的一种， 但是不限于上述溶剂。 0016 本发明中所述的混合溶剂为水、 醇、 酯、 酮、 醚、 酰胺、 砜、 烷烃、 卤代烷、 吡啶类、 腈、 芳香烃、 环醚类或亚砜类溶剂中的两。

14、种或两种以上的混合溶液， 具体地说， 包括但不限于甲 醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 乙二醇、 丙二醇、 丙酮、 丁酮、 乙醚、 异丙醚、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六 环、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸异丙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 甲酸丁 酯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 水、 吡啶、 乙腈、 苯、 甲苯、 二甲苯、 乙二醇二甲醚、 乙二醇单甲醚、 乙二醇二乙醚、 乙二醇单乙醚、 乙二醇二丙醚、 乙二醇单丙 醚、 正己烷、 氯仿、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 四氯化碳、 三乙胺、 三甲胺、 吡啶、 N- 甲基吗。

15、啡 啉、 N- 甲基吡咯烷、 乙腈、 水和石油醚中的两种或两种以上的混合溶液 ； 当混合溶剂为上述 两种溶剂时， 两种溶剂的比例为 100 1-1 100。 0017 本发明中所述的不良溶剂为水、 醇、 酯、 酮、 醚、 酰胺、 砜、 烷烃、 卤代烷、 吡啶类、 腈、 芳香烃、 环醚类或亚砜类溶剂中的一种或一种以上的混合溶液， 包括但不限于甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 乙二醇、 丙二醇、 丙酮、 丁酮、 乙醚、 异丙醚、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 甲酸乙 酯、 乙酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸异丙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 甲酸丁酯、 水、 吡 啶、 乙腈、 苯、 甲。

16、苯、 二甲苯、 乙二醇二甲醚、 乙二醇单甲醚、 乙二醇二乙醚、 乙二醇单乙醚、 乙 二醇二丙醚、 乙二醇单丙醚、 正己烷、 氯仿、 二氯甲烷、 四氯化碳、 1， 2- 二氯乙烷、 三乙胺、 三 甲胺、 吡啶、 N- 甲基吗啡啉、 N- 甲基吡咯烷、 乙腈、 水和石油醚中的一种或一种以上的混合 溶液 ； 当混合溶剂为上述两种溶剂时， 两种溶剂的比例为 100 1-1 100。 0018 本发明公开了 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 说 明 书 CN 105330669 A 4 3/7 页 5 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的三种多晶型物， 即多晶。

17、型物 I III。 0019 本发明中的 X 射线粉末衍射图谱的测量条件 ： 0020 样品量 ： 约 100mg， 0021 靶 ： Cu， 0022 滤片 ： 单色， 0023 电压 / 电流 ： 40kV/100mA， 0024 狭缝 ： SS/DS 1， RS 0.3mm， 0025 扫描速度 ： 8 / 分 0026 范围 ： 3-50。 0027 本发明公开的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的 X 射线粉末衍射图谱中峰强度在 15 以上的峰见以 下各表 ： 0028 2- 氨基 -7- 异丙。

18、基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂 化物的多晶型物 0029 其 X 射线粉末衍射图谱中的峰具有以下特征 ： 0030 衍射角度 (2， )强度 (I/I0)衍射角度 (2， )强度 (I/I0) 8.8401814.940100 25.52016 0031 本发明提供的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物使用时可以是单一的一种多晶型物， 也可以是两种或 两种以上的多晶型物的混合物。 0032 本发明公开的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1。

19、 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物可制备成治疗口腔溃疡、 肥胖及相关疾病， 包括， 但不 限于口腔溃疡、 胰岛素耐受、 糖尿病、 脂肪肝、 非酒精性肝炎和动脉粥样硬化的药物。 0033 本发明还涉及含有 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的药物制剂。本发明中的制剂是指 2- 氨基 -7- 异丙 基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物单独或与 必要的药学上可接受的药剂辅料， 制备成合适的药物剂型， 使之适于通过包括但。

20、不限于口 服、 口含、 静脉注射、 腹腔注射、 皮注、 肌注、 滴鼻、 滴眼、 吸入、 肛内给药、 阴道给药或表皮给 药等给药方式应用。其中所述的合适的药物剂型包括但不限于输液、 普通水针、 粉针、 冻干 粉针、 口服液、 糖浆、 片剂、 丸剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 凝胶、 软胶囊、 栓剂、 气雾剂或乳膏等剂型。 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多 晶型物占制剂重量的 0.1-100， 单位使用剂量中含有 0.01mg-500mg 的 2- 氨基 -7- 异丙 基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b。

21、 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物， 比较合 适的单位使用剂量为含有 0.1mg-100mg 的 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃 并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物。单位使用剂量是指能施用于患者并且 说 明 书 CN 105330669 A 5 4/7 页 6 易于操作和包装的单元， 即单个剂量。 0034 本发明涉及的含有 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的药物制剂， 其包括生理可接受的表面活性剂、 载体、 稀释剂、 赋形剂、 光滑剂、 混。

22、悬剂、 成膜物质以及包衣助剂或其组合， 以及本发明公开的化合 物。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的， 并且例如在 Remington s Pharmaceutical Sciences( 雷明顿制药学 )， 18th Ed.， Mack Publishing Co.， Easton， PA(1990) 中有描述， 本文将其全部内容引入作为参考。 0035 本发明涉及的含有 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的药物制剂中可以提供防腐剂、 稳定剂、 染料、 甜味 剂、 芳香剂、 香料等。例如，。

23、 可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、 抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的 酯。另外， 可以使用抗氧化剂和混悬剂。 0036 在不同的实施方案中， 醇、 酯、 硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂 ； 蔗糖、 葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 结晶纤维素、 甘露醇、 轻质无水硅酸盐、 铝酸镁、 铝酸甲基硅酸镁、 合成硅酸铝、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 磷酸氢钙、 羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂 ； 硬脂酸镁、 滑石、 硬化油等 可用作光滑剂 ； 椰子油、 橄榄油、 麻油、 花生油、 大豆可用作混悬剂或润滑剂 ； 作为诸如纤维 素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、 或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯 - 异丁烯酸酯共 聚物可用作混悬剂 。

24、； 以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。 0037 本发明涉及的含有 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的药物制剂可按已知的方法进行生产， 例如， 通过常 规的混合、 溶解、 粒化、 制造锭剂、 研磨、 乳化、 包囊、 截留或压片等操作方法进行生产。 0038 因此根据本发明， 所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的 生理可接受的载体以常规方法配制， 该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学 可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使 用任何公知的。

25、技术、 载体和赋形剂。 0039 能够将注射剂制备成下列常规形式 ： 作为溶液或混悬液， 在注射前适合制成溶液 或混悬液的固体剂型， 或作为乳剂。合适的赋形剂是， 例如水、 盐水、 葡萄糖、 甘露醇、 乳糖、 卵磷脂、 白蛋白、 谷氨酸钠、 盐酸半胱氨酸等。另外， 如果需要， 注射剂药物组合物可以含有 少量无毒的辅助物， 例如湿润剂、 pH缓冲剂等。 生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、 Ringer 溶液或生理盐水缓冲液。如果需要， 可使用吸收增强制剂 ( 例如脂质体 )。 0040 对于透膜给药， 在所述制剂中可使用适于通透屏障的渗透剂。 0041 肠胃外给药的药物制剂， 例如， 通。

26、过推注或连续输注， 包括以水溶形式存在的活性 化合物的水溶液。另外， 可将活性化合物的混悬剂制备为合适的油状注射混悬剂。适宜的 亲脂溶剂或载体包括诸如麻油等的脂肪油， 或诸如豆油、 葡萄柚油或扁桃仁油等的其它有 机油， 或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯， 或脂质体。 水性注射混悬液可包含增加 该混悬液粘度的物质， 例如羟甲基纤维素钠、 山梨醇或葡聚糖。任选地， 该混悬液还可以包 含合适的稳定剂或增强该化合物溶解性以制备高浓度制剂的试剂。 注射制剂与附加的防腐 剂可以以单位剂型存在， 例如在于安瓿或多剂量容器中。所述组合物可在油性或水性载体 中采用诸如混悬剂、 溶液或乳剂这样的剂型， 并且。

27、该组合物可以包含诸如混悬剂、 稳定剂和 / 或分散剂等试剂。或者， 在使用前为了与合适的诸如灭菌无热原水等载体复溶， 所述活性 说 明 书 CN 105330669 A 6 5/7 页 7 成分可以是粉末形式。 0042 对于口服给药， 通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体， 能 够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取， 这样的载体能使本发明化合物被 配制为片剂、 丸剂、 锭剂、 胶囊、 液体、 凝胶、 糖浆、 膏剂、 混悬液等。能够通过下述方法获得 用于口服的药物制剂 ： 将活性化合物与固体赋形剂混合， 任意研磨所得混合物并且将加工 颗粒混合物， 如果需要， 在加入。

28、合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋 形剂特别是诸如糖等的填充剂， 包括乳糖、 蔗糖、 甘露醇或山梨醇 ； 纤维素制剂， 例如玉米淀 粉、 小麦淀粉、 米淀粉、 马铃薯淀粉、 明胶、 西黄蓍胶、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲 基纤维素钠和 / 或聚乙烯吡咯酮 (PVP)。如果需要可加入崩解剂， 例如交联的聚乙烯吡咯 烷酮、 琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的， 可使用浓缩的糖溶液， 该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、 滑石、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波普凝 胶 (carbopol gel)、 聚乙二醇和 / 或二氧化钛、 紫胶漆溶液以及合适。

29、的有机溶剂或溶剂混 合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合， 可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色 素。 出于该目的， 可使用浓缩的糖溶液， 该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、 滑石、 聚乙烯吡咯 烷酮、 卡波普凝胶、 聚乙二醇和 / 或二氧化钛、 紫胶漆溶液、 以及合适的有机溶剂或溶剂混 合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合， 可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色 素。 0043 能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊， 以及诸如甘油或山梨醇 的明胶和增塑剂制成的软的、 密封的胶囊。 推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、 诸 如淀粉的粘合剂和 / 或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂。

30、以及任选的稳定剂混合的活性成分。 在软胶囊中， 活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中， 例如脂肪油、 液状石蜡或液状聚乙二 醇。另外， 可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。 0044 对于口腔给药， 所述组合物可以按常规方法组方成片剂或锭剂的形式。 0045 对于吸入给药， 用于本发明的化合物通过使用合适的推进剂， 例如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他合适气体， 从增压包或喷雾器中以喷雾的形式 方便地输送。在加压气溶胶的情况下， 可通过提供输送计量量的阀来确定剂量单位。在吸 入器或吹入器中使用的诸如明胶的胶囊和药筒可被组方为包含化合物和诸如乳糖。

31、或淀粉 等合适粉末基质的粉末混合物。 0046 本发明还公开了制药领域公知的用于包括眼内、 鼻内以及耳内输送在内的多种药 物组合物。适于这些用途的渗透剂通常是本领域所公知的。用于眼内输送的药物组合物包 括水溶形式的活性化合物的眼用水溶液， 例如眼滴剂、 或以结冷胶形式或水凝胶形式 ； 眼用 软膏 ； 眼用混悬液， 例如微粒、 悬浮在液体载体介质中的包含小的聚合物颗粒、 脂溶性制剂 以及微球 ； 以及眼用嵌入剂。 为了稳定性和舒适性， 这些适宜的药物制剂最经常且优选地被 配制为无菌的、 等渗的和缓冲的药物制剂。用于鼻内输送的药物组合物也可以包括滴剂和 喷雾剂， 通常将其制备成在许多方面模拟鼻分泌。

32、物以确保维持正常的纤毛作用。正如本领 域技术人员所公知的， 适宜的制剂最经常且优选为等渗的， 轻度缓冲以将 pH 维持在 5.5 至 6.5， 以及其最经常且优选地包括抗微生物防腐剂和适宜的药物稳定剂。 用于耳内输送的药 物制剂包括在耳内局部应用的混悬剂和软膏剂。 用于这类耳用制剂的常用溶剂包括甘油和 水。 说 明 书 CN 105330669 A 7 6/7 页 8 0047 化合物也可以被组方成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物， 例如包含常规的诸 如可可脂或其它甘油脂的栓剂基质。 0048 除了前述的制剂， 化合物还可以被配制为储库型制剂。这种长效制剂可通过植入 ( 例如皮下或肌内 ) 或。

33、通过肌内注射进行给药。从而， 例如可使用合适的聚合物或疏水材 料 ( 例如可接受油中的乳剂 ) 或离子交换树脂来组方所述化合物， 或将其组方为诸如微溶 盐等微溶的衍生物。 0049 对于疏水化合物， 适宜的药物载体可以为包含苯甲醇、 非极性表面活性剂、 可与水 混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。所用的普通共溶剂体系为 VPD 共溶体系， 其为 3 w/v 的苯甲醇、 8 w/v 的非极性表面活性剂聚山梨醇 (POLYSORBATE)80TM 以及 65 w/ v的聚乙二醇300并由无水乙醇补足体积的溶液。 当然， 可相当大地改变共溶剂系统的比例 而不破坏其溶解度和毒性特征。 此外， 可以改。

34、变共溶剂组分 ： 例如可使用其它低毒性的非极 性表面活性剂来代替聚山梨醇 80TM ； 可改变聚乙二醇的片断大小 ； 诸如聚乙烯吡咯烷酮等 的其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇 ； 以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。 0050 或者， 可采用疏水性药物化合物的其它输送系统。疏水药物的输送介质或载体的 公知实例为脂质体和乳剂。 虽然通常要以较高的毒性为代价， 但也可以采用某些有机溶剂， 例如二甲亚砜。 另外， 使用缓释系统可以输送化合物， 例如包含治疗药物的固体疏水性聚合 物的半透性基质。本领域技术人员已知并确立了许多缓释材料。根据其化学性质， 缓释胶 囊可在数周至 100 天内释放所述化合物。 0。

35、051 使用本领域普通技术人员公知的技术给予用于细胞内给药的试剂。例如， 这类试 剂可以被包囊进脂质体。在形成脂质体时， 在水溶液中存在的所有分子都被并入到水性内 部。 所述脂质体的内含物不仅不受外部微小环境的影响， 而且由于脂质体与细胞膜相融合， 该内含物被有效输送至细胞质。可以使用组织特异性抗体对脂质体进行包被。脂质体将被 靶向期望的器官并且被期望的器官选择性吸收。或者， 可以直接细胞内给予小的疏水性有 机分子。 0052 本发明涉及的含有 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡 啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的药物制剂可制备成治疗口腔溃。

36、疡、 肥胖及相关疾 病， 包括， 但不限于口腔溃疡、 胰岛素耐受、 糖尿病、 脂肪肝、 非酒精性肝炎和动脉粥样硬化 的药物。 附图说明 ： 0053 图 1 是 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸 或其溶剂化物的多晶型物 III 的 X 射线粉末衍射图谱 ； 具体实施例 0054 方法a ： 回流下， 将500mg2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-1苯并吡喃并2， 3-b 吡啶 -3- 甲酸溶于 30ml 乙酸中， 搅拌 30min 后缓慢降至室温， 并于室温下搅拌 3h， 过滤所 析出的固体， 室温下真空干燥 3h， 得浅黄。

37、色固体 199mg。该晶型的 X 射线粉末衍射图谱见图 1。 0055 从图 1 可以看出， 上述 2- 氨基 -7- 异丙基 -5- 氧代 -5H-1 苯并吡喃并 2， 3-b 说 明 书 CN 105330669 A 8 7/7 页 9 吡啶 -3- 甲酸或其溶剂化物的多晶型物的 X 射线粉末衍射图谱中的峰强度在 15 以上的峰 分别具有以下特征 ： 0056 衍射角度 (2， )强度 (I/I0)衍射角度 (2， )强度 (I/I0) 8.8401814.940100 25.52016 说 明 书 CN 105330669 A 9 1/1 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 105330669 A 10 。