胞嘧啶的制备工艺.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410111257.4 (22)申请日 2014.03.24 (73)专利权人 浙江先锋科技股份有限公司 地址 317021 浙江省台州市临海市涌泉镇 后泾岩头 (72)发明人 何建兵肖木杰张文灿李明 高飞飞 (74)专利代理机构 北京世誉鑫诚专利代理事务 所(普通合伙) 11368 代理人 郭官厚 (51)Int.Cl. C07D 239/47(2006.01) (56)对比文件 US 5026852 A,1991.06.25, CN 1594287 A,2005.03.16。

2、, 蔡东， 等.胞嘧啶的合成研究进展. 化工中 间体 .2009, (第2期),第14-16页. 霍利春， 等.胞嘧啶合成新工艺. 甘肃石油 化工 .2012, (第2期),第28-32页. 审查员 孙亮 (54)发明名称 胞嘧啶的制备工艺 (57)摘要 本发明公开了一种胞嘧啶的制备工艺， 其制 备步骤如下： 选取3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿 素碱金属盐作为原料； 制备时， 先将催化剂及有 机溶剂投入反应釜中； 搅拌均匀后， 依次加入3- 羟基丙烯腈钠盐与尿素或者尿素碱金属盐， 升温 到4090并环合反应610小时， 得到环合反 应液； 蒸出环合反应液中的溶剂， 向剩余物中加 入水进行溶解； 。

3、滴加盐酸调节pH值， 在pH达到7.0 7.5时进行冷却； 冷却到1015后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶。 优点是： 本发明的 工艺步骤更简单、 生产周期短、 成本低， 且大大降 低了劳动操作与能耗； 而且本发明原料转化率 高， 合成的产品质量好、 收率高、 后处理方便， 适 合工业化生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 103896858 B 2016.08.17 CN 103896858 B 1.一种胞嘧啶的制备工艺， 其特征在于： 其制备步骤如下： 选取3-羟基丙烯腈钠盐与尿 素或尿素碱金属盐作为原料； 制备时， 先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中； 搅拌均匀后， 依次加入。

4、3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或者尿素碱金属盐， 升温到4090并环合反应610 小时， 得到环合反应液； 蒸出环合反应液中的溶剂， 向剩余物中加入水进行溶解； 滴加盐酸 调节pH值， 在pH达到7.07.5时进行冷却； 冷却到1015后进行过滤、 水洗， 烘干后即可 得到胞嘧啶； 所述3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐的投料摩尔比为1:1.051.5； 所述催化剂为甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备工艺， 其特征在于： 所述3-羟基丙烯腈钠盐与催 化剂的投料摩尔比为1:1.11.5。 3.根据权利要求1或2所述的胞嘧啶的制备工。

5、艺， 其特征在于： 所述尿素碱金属盐为尿 素单钠盐或尿素单钾盐中的任意一种或两种的混合物。 4.根据权利要求3所述的胞嘧啶的制备工艺， 其特征在于： 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇、 甲苯或二甲苯中的任意一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103896858 B 2 胞嘧啶的制备工艺 技术领域 0001 本发明属于医药中间体合成技术领域， 尤其是涉及一种胞嘧啶的制备工艺。 背景技术 0002 胞嘧啶即4-氨基-2-羟基嘧啶， 是核酸中嘧啶型碱基之一， 也是精细化工、 农药和 医药的重要中间体； 尤其在医药领域主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定， 抗癌药物吉西他滨。

6、、 依诺他滨以及5-氟胞嘧啶等。 现有的胞嘧啶的合成方法主要包括官能 团转化法和Pinner合成法； 官能团转化法是以2-巯基-6-嘧啶酮为原料合成胞嘧啶， 或者以 尿嘧啶或2， 4-二硫嘧啶为底物， 经水解等过程合成胞嘧啶； 这种合成方法存在操作繁琐、 生 产周期长、 产生的副产物多并对环境污染严重等缺点； Pinner合成法是以3-烷氧基丙烯腈 或3,3-烷氧基丙腈为原料合成胞嘧啶， 这种是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法， 3-烷氧 基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈一般通过乙腈在醇钠作用下与CO反应生成3-羟基丙烯腈钠盐， 再与盐酸醇溶液反应合成的； 但是， 用这种方法生产的胞嘧啶其原料价格较。

7、贵， 而且总收率 比较低； 因此有必要予以改进。 发明内容 0003 本发明的目的是针对上述现有技术存在的不足， 提供一种胞嘧啶的制备工艺， 其 具有工艺步骤简单， 原料转化率高、 生产的产品质量好、 生产周期短， 且适合工业化大规模 连续生产的特点。 0004 为了实现上述目的， 本发明所采用的技术方案是： 一种胞嘧啶的制备工艺， 其制备 步骤如下： 选取3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐作为原料； 制备时， 先将催化剂及 有机溶剂投入反应釜中； 搅拌均匀后， 依次加入3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或者尿素碱金属 盐， 升温到4090并环合反应610小时， 得到环合反应液； 蒸出环合反应液中的。

8、溶剂， 向 剩余物中加入水进行溶解； 滴加盐酸调节pH值， 在pH达到7.07.5时进行冷却； 冷却到10 15后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶。 0005 所述3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐的投料摩尔比为1:1.051.5。 0006 所述3-羟基丙烯腈钠盐与催化剂的投料摩尔比为1:1.11.5。 0007 所述尿素碱金属盐为尿素单钠盐或尿素单钾盐中的任意一种或两种的混合物。 0008 所述催化剂为甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种； 所 述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇、 甲苯或二甲苯中的任意一种。 0009 本发明的合成方程式如下。

9、： 0010 0011 其中， I为3-羟基丙烯腈钠盐； II为尿素； III为尿素碱金属盐； M=Na或K。 说明书 1/3 页 3 CN 103896858 B 3 0012 本发明和现有技术相比所具有的优点是： 本发明以3-羟基丙烯腈钠盐为原料， 直 接与尿素或尿素金属盐进行环合反应， 工艺步骤更简单、 生产周期短、 成本低， 且大大降低 了劳动操作与能耗； 3-羟基丙烯腈钠盐替代了传统的3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈， 其不但降低了反应温度、 缩短了反应时间， 而且反应条件更温和， 即使在伯醇中也可以很好 的进行环合反应； 本发明原料转化率高， 合成的产品质量好， 后处理方便， 。

10、收率高达91.5%， HPLC99.2%， 适合工业化生产。 具体实施方式 0013 以下所述仅为本发明的较佳实施例， 并不因此而限定本发明的保护范围。 0014 实施例1： 一种胞嘧啶的制备工艺， 其制备工艺如下： 将甲醇钠 （24.3g， 0.45mol） 与 180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀； 依次投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素 （21.6g， 0.36mol） ； 升温至60并环合反应10小时得到环合反应液； 在常压下蒸出甲醇， 并 往剩余物中缓慢的加入170mL水； 滴加浓盐酸调节pH值， 当pH为77.5时， 冷却至10； 冷却 后进行过滤、 水。

11、洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.1g， 收率90.3%， HPLC含量99.4%。 0015 实施例2： 将甲醇钠 （17.8g， 0.33mol） 与180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀； 依次 投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素单钠盐 （36.9g， 0.45mol） ； 升温至40并环 合反应6小时； 在常压下蒸出甲醇， 并往剩余物中缓慢的加入180mL水； 滴加浓盐酸调节pH 值， 当pH为77.5时， 冷却至15； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.5g， 收 率91.5%， HPLC含量99.3%。 0016 实施例3： 将甲醇钠 （1。

12、7.8g， 0.33mol） 与180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀； 依次 投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素单钾盐 （44.2g， 0.45mol） ； 升温至40并环 合反应6小时； 在常压下蒸出甲醇， 并往剩余物中缓慢的加入180mL水； 滴加浓盐酸调节pH 值， 当pH为77.5时， 冷却至15； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.5g， 收 率91.5%， HPLC含量99.2%。 0017 实施例4： 将乙醇钠 （25.5g， 0.375mol） 与180mL乙醇投入反应釜中并搅拌均匀； 依 次投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 。

13、0.3mol） 和尿素 （21.6g， 0.36mol） ； 升温至70并环合反 应10小时； 在常压下蒸出乙醇， 并往剩余物中缓慢的加入180mL水； 滴加浓盐酸调节pH值， 当 pH为77.5时， 冷却至10； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.2g， 收率 90.6%， HPLC含量99.2%。 0018 实施例5： 将异丙醇钠 （30.8g， 0.375mol） 与180mL异丙醇投入反应釜中并搅拌均 匀； 依次投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素 （21.6g， 0.36mol） ； 升温至70并环 合反应8小时； 在常压下蒸出异丙醇， 并。

14、往剩余物中缓慢的加入180mL水； 滴加浓盐酸调节pH 值， 当pH为77.5时， 冷却至10； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.4g， 收 率91.2%， HPLC含量99.5%。 0019 实施例6： 将叔丁醇钠 （31.7g， 0.33mol） 与150mL叔丁醇投入反应釜中并搅拌均匀； 依次投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素 （18.9g， 0.315mol） ； 升温至50并环合 反应8小时； 在常压下蒸出叔丁醇， 并往剩余物中缓慢的加入180mL水； 滴加浓盐酸调节pH 值， 当pH为77.5， 冷却至10； 冷却后进行过滤、 水洗，。

15、 烘干后即可得到胞嘧啶30.5g， 收率 91.5%， HPLC含量99.5%。 说明书 2/3 页 4 CN 103896858 B 4 0020 实施例7： 将叔丁醇钾 （37.0g， 0.33mol） 与150mL叔丁醇投入反应釜中并搅拌均匀； 依次投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素 （18.9g， 0.315mol） ； 升温至50并环合 反应8小时； 在常压下蒸出叔丁醇， 并往剩余物中缓慢的加入180mL水； 滴加浓盐酸调节pH 值， 当pH为77.5时， 冷却至10； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.4g， 收 率91.2%， HPL。

16、C含量99.4%。 0021 实施例8： 将甲醇钠 （24.3g， 0.45mol） 与150mL甲苯投入反应釜中并搅拌均匀； 依次 投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素 （21.6g， 0.36mol） ， 升温至90环合反应10 小时； 减压蒸出甲苯， 并往剩余物中缓慢的加入170mL水； 滴加浓盐酸调节pH值， 当pH为7 7.5时， 冷却至15； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.2g， 收率90.6%， HPLC 含量99.3%。 0022 实施例9： 将甲醇钠 （24.3g， 0.45mol） 与150mL二甲苯投入反应釜中并搅拌均匀； 。

17、依 次投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素 （21.6g， 0.36mol） ； 升温至90并环合反 应10小时； 减压蒸出二甲苯， 并往剩余物中缓慢的加入170mL水； 滴加浓盐酸调节pH值， 当pH 为77.5时， 冷却至15； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧啶30.1g， 收率 90.3%， HPLC含量99.2%。 0023 实施例10： 将甲醇钠 （24.3g， 0.45mol） 与150mL甲苯投入反应釜中并搅拌均匀； 依 次投入3-羟基丙烯腈钠盐 （27.3g， 0.3mol） 和尿素 （21.6g， 0.36mol） ； 升温至90并环合。

18、反 应10小时； 冷却至室温， 往反应液中缓慢的加入170mL水； 完成后静置分层； 向水相中滴加浓 盐酸调节pH值， 当pH为77.5时， 冷却至10； 冷却后进行过滤、 水洗， 烘干后即可得到胞嘧 啶30.4g， 收率91.2%， HPLC含量99.5%。 在本实施例中， 使用有机有机溶剂甲苯或二甲苯进行 环合反应时， 可以不经过减压蒸出有机有机溶剂， 直接加水， 分层， 向水相中滴加浓盐酸调 节pH值， 再冷却、 过滤、 水洗、 烘干后即可得到胞嘧啶。 0024 使用本发明制备胞嘧啶， 其制备的工艺步骤更简单、 生产周期短、 成本低， 且大大 降低了劳动操作与能耗； 而且本发明原料转化率高， 合成的产品质量好、 收率高、 后处理方 便， 适合工业化生产。 说明书 3/3 页 5 CN 103896858 B 5 。