技术领域
本发明涉及一种化合物的配合物及其制备方法和制剂，特别涉及卡托普利锌配合物 及其制备方法和制剂。
背景技术
卡托普利（captopril）是口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂，其化学名为：1- [(2S)2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基]-L-脯氨酸，其分子式为C9H13NO3S，化学结构式如下所示
卡托普利收载于《中国药典》2010年版二部，是肾实质性和肾血管性高血压及充血 性心衰的首选药物之一，国内外均广泛使用。卡托普利在体内代谢较快，半衰期约2～3小 时，且口服给药后吸收迅速，达峰时间短（不到1小时），峰浓度高，易出现心动过速等副 作用。临床每日2～3次给药后，血浆中谷峰浓度差别较大，使药效不稳或副作用增加。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可减少血药浓度波动性，使药物平稳释放，从而降低副 作用，提高药物安全性和有效性的卡托普利锌配合物。
本发明的另一个目的在于提供上述卡托普利锌配合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种含有上述卡托普利锌配合物的制剂。
本发明所采取的技术方案是：
卡托普利锌配合物，由卡托普利与锌离子按1:1的摩尔比配位结合而成，其化学式如式I所 示，
上述卡托普利锌配合物的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：9.4±0.2、12.0±0.2、 15.1±0.2、17.5±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、20.9±0.2、22.1±0.2、27.4±0.2、34.6±0.2时 具有特征峰，其晶胞参数为：α=90°，β= 90°，γ=90°，空间群为P41。
上述卡托普利锌配合物的制备方法，包括如下步骤：
1)按反应式将过量卡托普利与氧化锌或者氢氧化锌加入水或者有机溶剂中，充分搅拌；
2)将生成的沉淀过滤，减压干燥，得到卡托普利锌配合物。
优选的，上述制备方法中，卡托普利与氧化锌的摩尔比为（2～3）:1。
优选的，上述制备方法中，有机溶剂选自甲醇、丙酮、乙腈。
优选的，上述制备方法中，搅拌的时间不少于8h。
上述卡托普利锌配合物的另一种制备方法，包括如下步骤：
1)将卡托普利和氢氧化钠按照1:1的摩尔比溶于水中，或直接将卡托普利钠溶于水中， 得到卡托普利钠水溶液；
2)将上述卡托普利钠水溶液加入氯化锌的水溶液或者有机溶剂的溶液中，充分搅拌；
3)将生成的沉淀过滤，减压干燥，得到的白色粉末状固体即为卡托普利锌配合物。
优选的，上述制备方法中，卡托普利或卡托普利钠与氯化锌的摩尔比为（0.5～2）:1。
优选的，上述制备方法中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈。
一种药用制剂，含有上述的卡托普利锌配合物。
本发明的有益效果是：
本发明的卡托普利锌配合物，达峰时间晚于卡托普利，同时其药峰浓度降低了61%，使得药 物在体内的驻留时间延长，血药浓度的波动性减少，有利于减少原药因血药浓度波动过大所 引起的副作用。同时，本发明的卡托普利锌配合物易于制备。
本发明的制备方法反应条件温和，操作简单。制备得到的卡托普利锌配合物纯度高， 杂质含量低，可以以较的低成本制备得到。
附图说明
图1是卡托普利锌配合物的实测粉末X射线衍射图；
图2是实施例3的卡托普利锌配合物的实测粉末X射线衍射图；
图3是实施例5的卡托普利锌配合物的实测粉末X射线衍射图；
图4是实施例8的卡托普利锌配合物的实测粉末X射线衍射图；
图5是卡托普利锌配合物从单晶结构数据模拟的粉末X射线衍射图；
图6是卡托普利锌配合物的单晶结构图；
图7是卡托普利锌配合物的三维堆积图；
图8是卡托普利锌配合物的热重分析（TG）图；
图9是卡托普利锌配合物的差示扫描量热分析（DSC）图；
图10是卡托普利锌配合物的红外光谱（IR）图；
图11是卡托普利与卡托普利锌配合物的药动学-时间曲线图。
具体实施方式
一种卡托普利锌配合物的制备方法，包括如下步骤：
1)按反应式将过量卡托普利与氧化锌或者氢氧化锌加入水或者有机溶剂中，充分搅拌；
2)将生成的沉淀过滤，减压干燥，得到卡托普利锌配合物。
因为氧化锌本身的溶解度极小，为使反应可以更为完全的进行，同时使产物中的杂 质易于去除，卡托普利宜过量添加，使卡托普利的摩尔量大于氧化锌的摩尔量。优选的，卡 托普利与氧化锌的摩尔比为（2～3）:1。
上述反应中，有机溶剂优选为极性有机溶剂，优选的，该有机溶剂可与水互溶，且 可溶解一定量的氧化锌或氢氧化锌。特别的，有机溶剂选自甲醇、丙酮、乙腈。
上述反应的反应条件较为温和，在液态溶剂中反应即可，优选的，反应温度为0～ 70℃，更佳的为10～60℃，15～50℃，20～40℃。可以根据反应速度的需要进行一定的调整。
为使反应可以更为完全的进行，搅拌的时间不少于8h。兼顾生产效率，搅拌时间优 选为8h～24h。
另一种卡托普利锌配合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将卡托普利和氢氧化钠按照1:1的摩尔比溶于水中，或直接将卡托普利钠溶于水中，
得到卡托普利钠水溶液；
2)将上述卡托普利钠水溶液加入氯化锌的水溶液或者有机溶剂的溶液中，充分搅拌；
3)将生成的沉淀过滤，减压干燥，得到的白色粉末状固体即为卡托普利锌配合物。
优选的，上述制备方法中，卡托普利或卡托普利钠与氯化锌的摩尔比为（0.5～2）:1。
优选的，上述制备方法中，有机溶剂优选为极性有机溶剂，特别为可与水互溶且对 氯化锌可溶的极性有机溶剂，具体的有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈。
为保证搅拌均匀，搅拌时间一般不少于30min，综合考虑生产效率及得率，搅拌时间 优选为30min～24h，更佳为1h～10h，1h～5h。
下面结合实施例，进一步说明本发明。
实施例1
称取217mg卡托普利与41mg氧化锌，加入2mL甲醇，60℃下搅拌反应8小时，得白色 悬浊液，过滤，减压干燥，得白色粉末状固体130mg，产率93%。
实施例2
称取217mg卡托普利与27mg氧化锌，加入2mL水，室温下搅拌反应12小时，得白色悬 浊液，过滤，减压干燥，得白色粉末状固体89mg，产率96%。
实施例3
称取217mg卡托普利与41mg氧化锌，加入3mL乙腈，70℃下搅拌反应18小时，得白色 悬浊液，过滤，减压干燥，得白色粉末状固体129mg，产率92%。
实施例4
称取217mg卡托普利与27mg氧化锌，加入3mL丙酮，60℃下搅拌反应18小时，得白色 悬浊液，过滤，减压干燥，得白色粉末状固体87mg，产率94%。
实施例5
1)将109mg卡托普利和20mg氢氧化钠溶于1mL水中；
2)称取136mg氯化锌加入2mL水中，将上述溶液加入其中；
3)室温下搅拌2小时，将生成的沉淀过滤，干燥。
得到白色粉末状固体126mg，产率90%。
实施例6
1)将347mg卡托普利和64mg氢氧化钠溶于2mL水中；
2)称取109mg氯化锌加入2mL甲醇中，将上述溶液加入其中；
3)室温下搅拌12小时，将生成的沉淀过滤，干燥。
得到白色粉末状固体204mg，产率91%。
实施例7
1)将174mg卡托普利和32mg氢氧化钠溶于2mL水中；
2)称取109mg氯化锌加入2mL乙腈中，将上述溶液加入其中；
3)室温下搅拌20小时，将生成的沉淀过滤，干燥。
得到白色粉末状固体200mg，产率89%。
实施例8
1)将174mg卡托普利和32mg氢氧化钠溶于2mL水中；
2)称取109mg氯化锌加入2mL丁酮中，将上述溶液加入其中；
3)室温下搅拌24小时，将生成的沉淀过滤，干燥。
得到白色粉末状固体204mg，产率91%。
结构表征：
对实施例1制备得到的卡托普利锌配合物进行了测定和表征，具体如下：
采用Bruker D2PHASER衍射仪测定卡托普利锌配合物的X射线粉末衍射图，测定条件如下： Cu Kα,30kV，10mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～40°，室 温下进行。实施例所得X射线粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度I（以 相对于最强射线的百分数表示）表征如下。实施例1的表征数据见下表：
实施例1制备得到的卡托普利锌配合物的粉末X射线衍射图如图1所示，图2是实施例3的 卡托普利锌配合物的实测粉末X射线衍射图；图3是实施例5的卡托普利锌配合物的实测粉 末X射线衍射图；图4是实施例8的卡托普利锌配合物的实测粉末X射线衍射图。各实施 例的特征峰与图1相同，证明得到的卡托普利锌配合物的晶体结构相同。与卡托普利锌配合 物的单晶数据模拟的粉末X射线衍射图（图5）相匹配，证明制备的卡托普利锌配合物为纯 的单一晶相。
使用Agilent Technologies Gemini A UltraX射线单晶衍射仪在150K下测定卡托普利锌 配合物的单晶晶体结构。采用Cu Kα射线()，用CCD探测器收集数据。晶 体结构使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正 结构，氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
*R1=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|,wR2=[Σw(Fo2-Fc2)2/Σw(Fo2)2]1/2,w=[σ2(Fo)2+(0.1(max(0,Fo2)+ 2Fc2)/3)2]-1。
根据测得的数据，绘制得到卡托普利锌配合物的单晶结构图和晶胞堆积图，分别如 图6和图7所示。
卡托普利锌配合物的热重图（TG）如图8所示，卡托普利锌配合物的差示扫描量热 分析图（DSC）如图9所示。由图可知，卡托普利锌配合物在250℃左右出现吸热转变，开 始发生分解失重。
卡托普利锌配合物的红外光谱图（IR）如图10所示，其IR（KBr，cm-1）特征波长 为：2978、2951、2871、1631、1589、1560、1467、1442、1423、1365、1322、1297、1274、 1253、1201、1155、1114、1093、1072、1033、991、937、923、889、873、817、754、709、 667、603、542、482、408。
生物利用度实验
取实施例1所制备的卡托普利锌配合物进行生物利用度研究。
生物利用度实验方法：将样品混悬于0.5%（w/w）的CMC-Na溶液，制备成浓度为4 mg/mL混悬液，以20mg/kg（以卡托普利计）为给药剂量，灌胃给药后分别于0、5、10、 15、20、25、30、40、50、60、90、120、180min取血置于含肝素的离心管中，6000rpm离 心5min分离血浆。由于卡托普利的紫外特征吸收不明显，需要在血浆样品中加入对溴苯乙 酰溴（p-BPB）作为显色剂。
血浆样品预处理：用移液枪精确移取200μL血浆，加入20μL p-BPB的乙腈溶液 （1mg/mL），涡旋5min后在暗处静置1小时，再加入80μL的HCl溶液（1mol/L）混匀 后，用600μL的苯/乙酸乙酯（1:1，v/v）混合溶剂萃取，取有机相减压抽干后用50μL 乙腈复溶，取其中的20μL进行HPLC分析。
HPLC分析方法的建立：采用Shimadzu高效液相色谱仪（日本岛津公司，SPD-20A检 测器，LC-20AD泵）测定，以Inertsil ODS-3柱（4.6mm×150mm，5μm）为色谱柱；以 乙腈：0.5%醋酸溶液=0.45：0.55为流动相，流速：1.0mL/min，紫外检测波长260nm。
数据处理方法：药动学数据均采用WinNonlin5.0.1软件进行计算。
卡托普利及卡托普利锌配合物在大鼠体内的平均血药浓度时间曲线如图11所示（卡 托普利（●），卡托普利锌配合物（○）），其相关的药动学参数如下表：
由图11和表中的数据可知，180分钟内，卡托普利锌配合物的达峰时间比卡托普利晚，同时 卡托普利锌配合物的药峰浓度降低了61%，虽然生物利用度有所降低，但平均驻留时间有所 增长。由此可见，卡托普利锌配合物的血药浓度波动性优于原料药，且药物平均驻留时间有 所增加。可以预见，本发明的卡托普利锌配合物可以有效减少因卡托普利血药浓度波动所导 致的副作用，同时有望减少患者的服药频次，提高患者的依从性。