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1、(10)申请公布号 CN 103910594 A (43)申请公布日 2014.07.09 CN 103910594 A (21)申请号 201410169167.0 (22)申请日 2014.04.24 C07C 5/29(2006.01) C07C 13/615(2006.01) (71)申请人 广东肇庆星湖生物科技股份有限公 司 地址 526040 广东省肇庆市端州区工农北路 67 号 (72)发明人 万响林 彭席 林晓 李红 肖永健 徐珍珍 梁健富 (74)专利代理机构 深圳市君盈知识产权事务所 ( 普通合伙 ) 44315 代理人 杨利娟 (54) 发明名称 一种 1,3- 二甲基金。
2、刚烷的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及化学领域， 尤其是 1,3- 二甲基金 刚烷的制备方法， 该制备方法的步骤为 ： A、 以全 氢苊为原料， 加入作为催化剂的无水三氯化铝， 在 80-100温度下持续滴加少量的水， 进行重排反 应生产得 1,3- 二甲基金刚烷反应液 ； B、 去除三氯 化铝催化剂， 得 1,3- 二甲基金刚烷粗品 ； C、 将步 骤B的1,3-二甲基金刚烷粗品上精馏塔精馏得到 1,3- 二甲基金刚烷成品。该方法操作简单、 清洁 环保、 收率高、 设备投入少。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明。
3、专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103910594 A CN 103910594 A 1/1 页 2 1. 一种 1,3- 二甲基金刚烷的制备方法， 步骤为 ： A、 以全氢苊为原料， 加入作为催化剂的无水三氯化铝， 在 80-100温度下持续滴加少 量的水， 进行重排反应生产得 1,3- 二甲基金刚烷反应液 ； B、 去除三氯化铝催化剂， 得 1,3- 二甲基金刚烷粗品 ； C、 将步骤 B 的 1,3- 二甲基金刚烷粗品上精馏塔精馏得到 1,3- 二甲基金刚烷成品。 2.根据权利要求1所述的1,3-二甲基金刚烷的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤A中， 需。
4、要持续滴加少量的水， 每小时滴加水的重量为全氢苊总重量的 0.01 -0.1。 3.根据权利要求2所述的1,3-二甲基金刚烷的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤A中， 反应时间为 10-15 小时。 4.根据权利要求3所述的1,3-二甲基金刚烷的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤B中， 去除三氯化铝催化剂是指用水溶解步骤 A 反应液中的三氯化铝， 分去水层后， 再用碳酸钠 溶液和水洗涤处理。 5.根据权利要求4所述的1,3-二甲基金刚烷的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤B中， 是将反应液缓慢加入到冻水中， 保持 40以下， 溶解反应液中的三氯化铝。 权 利 要 求 书 CN 10391。
5、0594 A 2 1/3 页 3 一种 1,3- 二甲基金刚烷的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学领域， 尤其是 1,3- 二甲基金刚烷的制备方法。 背景技术 0002 1,3- 二甲基金刚烷是治疗老年痴呆症药物盐酸美金刚的重要中间体。目前国内 外合成盐酸美金刚原料药绝大部分都是采用 1,3- 二甲基金刚烷作为起始原料。盐酸美金 刚是德国 Merz 公司于 1982 年就已上市的一个老药， 现在仍在德国等少数国家以商品名 Akatinol 用作帕金森氏病、 中枢性强直症和痴呆综合症治疗药物。而后发现盐酸美金刚具 有 N- 甲基 -D- 天冬氨酸盐受体拮抗剂的作用机制， 又逐渐引起临床。
6、和市场的重视。目前盐 酸美金刚被欧盟批准为治疗中至重度 AD 的有效药物， 成为迄今为止正式获准可以治疗中 至重度阿尔茨海默氏病的第一个有效药物。美国也已完成 III 期临床已向 FDA 提出新药申 请。鉴于中度至重度 AD 目前尚无任何有效治疗药物， 因此盐酸美金刚将在痴呆治疗领域占 有重要地位。同时其也具有用作中至重度血管性痴呆症治疗药物的深厚潜力， 而此领域目 前同样没有有效的临床选择， 故它是一个极具临床价值并且市场潜力深厚的重要药物。 0003 文献报道 1， 3- 二甲基金刚烷的主要合成路线有三条 ： 路线一参看文献 (D E Johnston， M AMckervey， J J 。
7、Rooney.Preparation of diamondoid hydro-carbons by rearrangement employing a chlorinated platinum-alumina catalystJ.J Amer Chem Soc,1971,93(11):2798-2799) 是在氯铂酸催化下将全氢苊催化成 1， 3- 二甲基金刚烷， 转 化率 100， 该法虽然收率高， 但是氯铂酸价格昂贵， 很难应用于生产 ； 路线二参看文献 ( 胡 晓春 ； 孔黎春 ； 1， 3- 二甲基金刚烷的合成 J ； 合成化学 ； 2006 年第 14 卷第 2 期， 206-207。
8、) 是在无水三氯化铝催化下， 以二氯乙烷为溶剂将全氢苊催化成 1， 3- 二甲基金刚烷， 该方法 虽然可以实现产业化生产， 但是用到了剧毒品二氯乙烷， 随着目前制药标准的提升， 此工艺 将会被淘汰 ； 路线三参看专利(专利号CN1865204 ： 一种1， 3-二甲基金刚烷的制备方法)将 四氯化钛和三氯化铝加入二甲基锌二氯甲烷溶液中， 于 -10 10下充分混合， 然后在 525下， 滴加1， 3-二溴金刚烷的二氯甲烷溶液， 搅拌下反应得到1， 3-二甲基金刚烷， 此方法原料和催化剂都比较贵， 反应条件也比较苛刻， 而且也使用了大量的二氯甲烷， 不经 济也不环保。 发明内容 0004 针对上述。
9、技术缺陷， 本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、 反应步骤少、 经 济环保的 1,3- 二甲基金刚烷的制备方法。 0005 本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的 ： 一种 1,3- 二甲基金刚烷 的制备方法， 步骤为 ： A、 以全氢苊为原料， 加入催化剂无水三氯化铝， 在一定温度下持续滴 加少量的水， 进行重排反应生产 1,3- 二甲基金刚烷 ； B、 用水溶解步骤 A 的反应液中的三氯 化铝， 然后产品分别用碳酸钠溶液和水洗涤处理后， 得 1,3- 二甲基金刚烷粗品 ； 即分去下 层水相， 上层有机相再分别用碳酸钠溶液和水洗涤一次， 分出上层有机相， 即为 1,3- 二甲 说。
10、 明 书 CN 103910594 A 3 2/3 页 4 基金刚烷粗品， C、 将步骤 B 的 1,3- 二甲基金刚烷粗品上精馏塔精馏得到 1,3- 二甲基金刚 烷成品。所述步骤 A 是本制备方法的核心， 步骤 B 和步骤 C 是后处理及纯化过程。步骤 A 为烷烃全氢苊的异构化反应， 三氯化铝作为催化剂， 在 80条件下， 如果不滴加水， 三氯化 铝的催化活性几乎没有。 在加入适量水后， 三氯化铝的催化活性明显增强， 如果不持续加入 水， 随着反应的进行， 三氯化铝的催化活性将逐渐降低直至近乎没有。 需要持续加入适量的 水， 每小时滴加水的重量为全氢苊总重量的 0.01 -0.1。此范围为最。
11、佳催化活性范围。 反应机理在于三氯化铝作为烷烃异构化最常用的酸性催化剂 (Friedel-Crafts 型 )， 在适 量水的加入后催化活性才明显加强， 持续加入水可以保持催化剂的催化活性， 直至反应结 束。全氢苊也叫氢化苊， 其分子式为 C12H20， 其分子结构式如下 ： 0006 0007 与现有技术相比， 上述 1,3- 二甲基金刚烷的制备方法具有五大优势。一、 该制备 方法生产成本低， 因为主要原料只有全氢苊和无水三氯化铝， 其中无水三氯化铝属于常用 化工原料， 价格低廉 ； 而全氢苊是采用石油化工的副产品苊进行氢化制备而得， 工艺简单， 成本较低。二、 该制备方法操作简单， 工序少。
12、， 设备投入少， 非常适合于大规模生产。三、 该 制备方法容易控制， 反应转化率稳定到 85左右， 反应时间过长或温度过高都不会对产品 质量造成大的影响， 大部分的副产物为 1,3- 二甲基金刚烷的其他同分异构体， 不仅容易分 离， 而且可以回收利用。 四、 该制备方法容易提纯， 最终产品的纯度可达99.8以上。 五、 该 制备方法非常环保， 没有使用到溶剂， 产生的废水为铝盐水溶液， 废水量小 ( 每吨产品产生 约 4m3 废水 ) 具体实施方式 ： 0008 实施例 1 0009 异构化反应 ： 0010 往 1000L 搪瓷反应釜内加入 500kg 全氢苊和 150kg 无水三氯化铝， 。
13、升温至 80。 用 80-100左右的热水介质维持反应温度， 然后以每小时 100ml 的速度滴加水， 滴加 15 小 时后， 结束反应。将反应液慢慢加入到另一装有 500L 冻水的反应釜内， 保持 40以下加完 反应液， 分去下层水相， 上层有机相再分别用 500L 碳酸钠溶液和 500L 水洗涤一次， 分出上 层有机相即为 1,3- 二甲基金刚烷粗品， 收率为 73.5。 0011 实施例 2 0012 精馏 0013 将 500kg1,3- 二甲基金刚烷粗品分两次加入 400L 精馏塔 ( 柱高 10m， 柱内直径 0.1m， 填料为 400Y 型陶瓷 ) 进行初次精馏， 除去沸点高的后。
14、杂质， 得到纯度约 98的初次 精馏馏分约 350kg， 得到的含有较多杂质的馏分 ( 折纯约 20kg) 可以再进行初次精馏 ； 将 350kg 初次精馏馏分再加入 400L 精馏塔进行再次精馏， 除去沸点略低的前杂质， 得到纯度 达到 99.8以上的产品 1,3- 二甲基金刚烷约 220kg， 得到的含有较多杂质的馏分 ( 折纯约 说 明 书 CN 103910594 A 4 3/3 页 5 120kg) 可以进行再次精馏。精馏过程产品基本不损失， 总收率 72。 0014 实施例 3 0015 以每小时 400ml 的速度滴加水， 滴加 12 小时后， 结束反应。其他实施参数与实施 例例。
15、 1、 2 相同， 得到纯度达到 99.8以上的产品 1,3- 二甲基金刚烷约 175kg， 得到的含有 较多杂质的馏分 ( 折纯 130kg) 可以进行再次精馏。精馏总收率 65。 0016 实施例 4 0017 以每小时 300ml 的速度滴加水， 滴加 13 小时后， 结束反应。其他实施参数与实施 例例 1、 2 相同， 得到纯度达到 99.8以上的产品 1,3- 二甲基金刚烷约 202kg， 得到的含有 较多杂质的馏分 ( 折纯 126kg) 可以进行再次精馏。总收率 69.6。 0018 实施例 5 0019 以每小时 200ml 的速度滴加水， 滴加 14 小时后， 结束反应。其他实施参数与实施 例例 1、 2 相同， 得到纯度达到 99.8以上的产品 1,3- 二甲基金刚烷约 210kg， 得到的含有 较多杂质的馏分 ( 折纯 118kg) 可以进行再次精馏。精馏总收率 69.6。 0020 上述实施例1-5的试验结果均采用安捷伦(agilent)气相色谱仪对样品进行气相 色谱分析， 按面积归一法计算有关物质的实验数据。 说 明 书 CN 103910594 A 5 。