（一）技术领域
本发明涉及一种生物碱氢溴酸常山酮的合成方法或工艺，具体涉及一 种哌啶衍生物的制备方法及在制备氢溴酸常山酮的应用，利用该方法可以 高产率地合成氢溴酸常山酮，且整个工艺路线操作简单易行，反应条件温 和；使用的催化剂价廉易得；非常易于实现规模化的产业化生产。
（二）背景技术
氢溴酸常山酮是从一种植物常山(Dichroa fabrifuga)中获得的喹唑酮 类天然生物碱，为新型的广谱抗球虫药（Zhang,De-Fu,et al.Parasitology Research,2012,111(2),695-701;李安兴，中山大学博士后研究报告；Guler Yavas,et al.Medical Hypotheses,2013,80,357-359.）、抗牛隐孢子虫病 (Charlotte Silverlas,et al.,Preventive Veterinary Medicine,2009,91,73-84.)、 治疗慢性移植物纤维化-抗宿主病、硬皮病(Mark Pines,et al.Biology of Blood and Marrow Transplantation,2003,9,417-425)。
氢溴酸常山酮在1967年首先由美国Cyanamid公司合成，然后转让到 法国Roussel-Uclaf公司，经技术改造后上市，其商品名为速丹(Stenorol)， 化学名称为：7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-派啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4(3H)- 喹唑啉酮，为类白色粉末，无臭，无味，稳定性好，化学结构式如式（Ⅰ） 所示：
氢溴酸常山酮具有良好的杀虫效果，是一种广谱高效杀虫药，3mg 常山酮/kg体重即可杀死肉鸡中主要的6种艾美尔球虫，即柔嫩艾美尔球 虫、毒害艾美尔球虫、巨型艾美尔球虫、堆型艾美尔球虫、变位艾美尔球 虫和波氏艾美尔球虫。Waldroup P W等调查了美国使用速丹3年来对艾 美尔球虫的效果（Waldroup P W,Spencer G K,et al.,Poult Sci.,1985,64(7), 1296-301.），他们用常山酮、莫能霉素、盐霉素和尼卡巴嗪进行了试验， 结果常山酮在改善病变指数、降低病死率、提高肉鸡增重等方面均好于聚 醚类药物，在美国自1986年使用以来一直保持了良好的效果。Peeters 等用比利时2个现代化肉鸡公司中22个鸡场分离出来的艾美尔球虫对7 种化学合成类抗球虫剂和5种聚醚类抗球虫剂进行了敏感性试验，发现 常山酮抗艾美尔球虫药效高于大多数药物（Peeters J E,et al.Avian Diseases,1994,38,483-4893.）。Edgar等用3mg常山酮/kg体重对3～ 4.5周龄Cobb鸡进行试验，观察感染后增重、发病率、病死率、粪便指 数、病变指数以及感染后4d或5d时的虫卵数等指标，结果表明，常山 酮对6种艾美尔球虫均有效（P≤0.01），且停药后无复发现象，说明常山 酮的这种杀虫作用是不可逆的（Edgar S A,Flanagan C,Poultry Science, 1979,58,1469-1475.）。
此外，研究者发现常山酮可以特异性地抑制成纤维细胞合成Ⅰ型胶原 纤维，是一种新型的Ⅰ型胶原合成抑制剂（Granot I,Halevy O,Hurwitz S, et al.Biochim Biophys Acta.1993,1156(2),107-112.）。同时众多实验证明， 常山酮可以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以Ⅰ型胶原合成过多为特 征的疾病，对伤口愈合和瘢痕形成也有抑制作用（Spira G,Mawasi N,Paizi M,et al.J Hepatol,2002,37(3),331-339.，Nagler A,Firman N,Feferman R, et al.Am J Respir Crit Care Med,1996,154(4),1082-1086.）。
由于氢溴酸常山酮在饲料添加剂领域具有如此重要的地位，国内外许 多科研院所开发了多条氢溴酸常山酮的制备路线，其中比较典型的有以下 几条：
Baker B R报道的一条合成路线（Baker B R，et al.,J.Org.Chem.,1955, 20,136-141.）是以2-乙酰基呋喃和氨水为原料，在高温高压下转化为2- 甲基-3-羟基吡啶，然后经过多步反应得到氢溴酸常山酮。虽然所用的原 料易得,方法经典,但由于收率较低（总收率2.1%）,而且在第一步反应中 需要利用高温高压反应装置，在第三步反应中要用到苯基锂负离子无水无 氧反应，工业化难度较大。
专利CN1651428A报道了3-羟基吡啶为原料，经十多步反应合成了 氢溴酸常山酮氢溴酸盐。但该方法总收率只有3.7%，而且其中两步反应 用到易燃的金属锂和昂贵的金属铑，不易实现产业化。
此外Ogasawara,K等（Ogasawara,K Or g Lett,2000,2(20), 3193-3195.）、李硕梁,臧胜利.（常山酮中间体的合成研究[D].兰州:兰 州大学.2003.）、CN1583729A、JP2000007673A等报道的合成方法大多 总收率较低，影响了最终收率，不易于工业化。
总之，根据目前的文献与专利，在氢溴酸常山酮的制备过程中往往需 要一些特殊的条件，诸如高温、高压、或无水无氧条件，不仅增加了设备 成本，能耗，而且也增加了安全隐患，最终加大了工业化的难度。同时， 合成路线中所用到的部分原辅料价格比较贵，合成路线较长，成本也较高。
（三）发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有工艺的缺陷，使的合成所用 原料易得、所设计合成的中间体新颖且易合成，从而使得整个常山酮的合 成工艺路线简捷，产率高，更易于实现工业化生产。
本发明目的是提供一种新颖而高产率的、易于实现产业化的合成氢溴 酸常山酮及其衍生物的方法。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种式（Ⅷ）所示哌啶衍生物，
式（Ⅷ）中R1为氯、氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷，R2为溴、 氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷。
进一步，优选式（Ⅷ）所示哌啶衍生物为下列之一：
本发明还提供一种制备式（Ⅷ）所示哌啶衍生物的方法，其特征在于 所述方法为：将式（Ⅶ）所示1,3二羰基化合物与六甲基磷酰三胺、四氢 呋喃b、甲醇钠混合后搅拌反应10～20分钟，然后滴加由碘化亚铜与四甲 基乙二胺、四氢呋喃a、式（Ⅳ）所示N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶构成的混 合溶液，滴加完毕后，TLC跟踪监测，室温下反应完全后，反应液后处 理，获得式（Ⅷ）所示化合物；
式（Ⅶ）中R1为氯、氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷，R2为溴、 氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷，式（Ⅸ）中R1、R2与式（Ⅶ）中 R1、R2相同。
进一步，式（Ⅷ）所示哌啶衍生物的制备方法中，所述N-甲酸苄酯 -2,3-环氧哌啶与碘化亚铜、四甲基乙二胺投料物质的量之比为1： 0.1～0.15：0.2～0.3，所述四氢呋喃a的体积用量以N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌 啶质量计为5～10mL/g；所述N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶与式（Ⅶ）所示1,3 二羰基化合物、六甲基磷酰三胺投料物质的量之比为1：0.98～1.02： 0.98～1.02，所述四氢呋喃b的体积用量以N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶质量 计为7～14mL/g。
进一步，式（Ⅷ）所示哌啶衍生物的制备方法中，所述反应液后处理 的方法为：室温下反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应， 然后减压浓缩去除溶剂，取浓缩液用乙酸乙酯萃取，合并有机层并减压蒸 干溶剂后进行硅胶柱层析，洗脱液为：流动相二氯甲烷：甲醇＝50：1-2， 收集含目标组分的洗脱液，获得式（Ⅷ）所示哌啶衍生物。
更进一步，所述式（Ⅷ）所示哌啶衍生物的制备方法推荐按如下步骤 进行：将碘化亚铜与四甲基乙二胺、四氢呋喃a混合，充氮气室温下搅拌 反应10～30分钟后再加入式（Ⅳ）所示N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶，继续 室温搅拌反应20～30分钟制成混合溶液；将式（Ⅶ）所示1,3二羰基化合 物与六甲基磷酰三胺用四氢呋喃b溶解并冷却到0℃后加入甲醇钠搅拌反 应10～20分钟，然后滴加所述混合溶液，滴加完毕后，TLC跟踪监测， 室温下反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后减压 浓缩去除溶剂，取浓缩液用乙酸乙酯萃取，合并有机层并减压蒸干溶剂后 进行硅胶柱层析，以（二氯甲烷：甲醇＝50：1-2）为洗脱液，收集含目 标组分的洗脱液，获得式（Ⅷ）所示化合物；所述N-甲酸苄酯-2,3-环氧 哌啶与碘化亚铜、四甲基乙二胺投料物质的量之比为1：0.1～0.15：0.2～0.3， 所述四氢呋喃a的体积用量以N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶质量计为 5～15mL/g；所述N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶与式（Ⅶ）所示化合物、六甲 基磷酰三胺、甲醇钠投料物质的量之比为1.0：1.0：1.0～1.2：1.0～1.2，所 述四氢呋喃b的体积用量以N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶质量计为 7～18mL/g。
进一步，本发明式（Ⅶ）所示1,3二羰基化合物按如下方法制备：将 式（Ⅴ）所示化合物与碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺混合，室温下搅拌反 应25～35min，再加入式（Ⅵ）所示溴代乙酰乙酸乙酯，在氮气气氛下70 ℃反应8小时，反应结束后，将反应液减压浓缩，取浓缩物用乙酸乙酯萃 取后用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液 减压去除溶剂后进行硅胶柱层析，以体积比100:1～2的二氯甲烷与甲醇混 合液为洗脱剂，收集含目标组分的洗脱液，获得式（Ⅶ）所示化合物；所 述式（Ⅴ）所示化合物与碳酸钾、溴代乙酰乙酸乙酯投料物质的量之比为 1：1.2～1.5：1，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积用量以式（Ⅴ）所示化合 物质量计为3～8mL/g；
式（Ⅴ）中R1为氯、氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷，R2为溴、 氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷。
进一步，本发明所述式（Ⅳ）所示N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶按如下 方法制备：
（1）式（Ⅱ）所示5-氨基戊缩醛的制备：以式（Ⅰ）所示5-氨基戊 缩醛为原料，以三乙胺为缚酸剂，在氯甲酸苄酯的作用下，于二氯甲烷中 室温搅拌反应10小时，反应结束后，将反应液与水充分混合，静置分层， 取有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤2次后用无水硫酸镁干燥，减压蒸干， 获得5-氨基戊缩醛；所述-氨基戊缩醛与三乙胺、氯甲酸苄酯的投料物质 的量之比为1:1.2:1.05，所述二氯甲烷的体积用量以5-氨基戊缩醛投料物 质的量计为500～1000mL/mol；
（2）式（Ⅲ）所示N-甲酸苄酯-2,3-二氢吡啶的制备：将步骤（1） 制备的5-氨基戊缩醛与甲苯、N,N-二甲基甲酰铵、对甲苯磺酸混合，加 热回流反应2小时，反应结束后，将反应冷却至室温，然后与乙酸乙酯混 合后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，取有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸干， 获得N-甲酸苄酯-2,3-二氢吡啶；所述5-氨基戊缩醛与N,N-二甲基甲酰铵、 对甲苯磺酸投料物质的量之比为1:0.5:0.1，所述甲苯体积用量以5-氨基戊 缩醛物质的量计为700～1600mL/mol；
（3）式（Ⅳ）所示N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶的制备：将过硫酸氢钾 复合物与碳酸氢钠加水溶解制成混合液，在搅拌下，向混合液中滴加N- 甲酸苄酯-2,3-二氢吡啶的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温反应12小时， 反应结束后，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，取有机层用饱和碳酸氯钠水溶 液洗涤后用无水硫酸镁干燥，然后经硅澡土过滤后减压蒸干，得N-甲酸 苄酯-2,3-环氧哌啶；所述过硫酸氢钾复合物为2KHSO5·KHSO4·K2SO4， 所述过硫酸氢钾复合物与碳酸氢钠、N-甲酸苄酯-2,3-二氢吡啶投料物质的 量之比为1.3：0.15：1，所述水的体积用量以过硫酸氢钾复合物质量计为 1.875ml/g，所述四氢呋喃的体积用量以过硫酸氢钾复合物质量计为 1.375ml/g。
本发明还提供一种式（Ⅷ）所示哌啶衍生物在制备式（Ⅸ）所示常山 酮中的应用，所述的应用方法为：将式（Ⅷ）所示哌啶衍生物与四氢呋喃 c、2.5～3.0mol/L氢氧化钠水溶液混合，室温搅拌反应完全后，将反应液 用二氯甲烷萃取，取水层与质量浓度浓盐酸和磷酸二氢钾混合，回流反应 3～5小时，将回流反应液冷却后调节pH值为7.3～7.7，再用二氯甲烷萃取， 合并有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，取浓缩物用体积浓度95%乙 醇水溶液重结晶，晶体干燥，获得常山酮；
式（Ⅸ）中R1为氯、氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷，R2为溴、 氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷。
进一步，所述式（Ⅷ）所示哌啶衍生物在制备常山酮中的应用中，所 述四氢呋喃c体积用量以式（Ⅷ）所示哌啶衍生物质量计为3～8mL/g，所 述氢氧化钠水溶液体积用量以式（Ⅷ）所示哌啶衍生物质量计为3～6mL/g； 所述浓盐酸体积用量以式（Ⅷ）所示哌啶衍生物质量计为10～15mL/g，所 述磷酸二氢钾与式（Ⅷ）所示哌啶衍生物摩尔比为1.8～2.5:1。
更进一步，式（Ⅸ）所示常山酮的制备方法推荐为：将式（Ⅷ）所示 化合物用四氢呋喃c溶解后与2～3.5mol/L氢氧化钠水溶液混合，TLC跟 踪监测，室温搅拌反应完全后，将反应液用二氯甲烷萃取，取水层与质量 浓度浓盐酸和磷酸二氢钾混合，回流反应3～4小时，将回流反应液冷却 后调节pH值为7.4～7.6，再用二氯甲烷萃取，合并有机层用无水硫酸镁 干燥，减压浓缩，取浓缩物用体积浓度95%乙醇水溶液重结晶，晶体干 燥，获得氢溴酸常山酮；所述四氢呋喃c体积用量以式（Ⅷ）所示化合物 质量计为3～6ml/g，所述氢氧化钠水溶液体积用量以式（Ⅷ）所示化合物 质量计为3～6ml/g；所述浓盐酸体积用量以式（Ⅷ）所示化合物质量计为 10～15ml/g，所述磷酸二氢钾与式（Ⅷ）所示化合物质量比为1.8～2.5:1。
综上，本发明所述式（Ⅸ）所示常山酮制备路线为：以5-氨基戊缩 醛（Ⅰ）原料，三乙胺作为缚酸剂，与氯甲酸苄酯(Cbz)反应合成Cbz保 护的5-亚氨基戊缩醛（Ⅱ）。在催化量的对甲苯磺酸和N,N-二甲基甲酰胺 参与下，化合物（Ⅱ）在甲苯中回流3小时，关环脱水合成N-Cbz-四氢 吡啶（Ⅲ），后者用Oxone试剂氧化生成环氧化合物（Ⅳ）。4-氯-3-羰丁 酸乙酯（Ⅵ）与7-溴6-氯-2-3氢-喹唑啉-4-酮（Ⅴ）在氢化钠的N,N-二甲 基甲酰胺溶液中反应制得化合物（Ⅶ）；化合物（Ⅶ）在醇钠等碱性条件 下，HMPA(六甲基磷酰三胺)、碘化亚铜，TMEDA(四甲基乙二胺)等催 化下与环氧化合物（Ⅳ）发生高选择性环氧开环反应，以高的产率合成了 化合物（Ⅷ）。化合物（Ⅷ）在氢氧化钠的四氢呋喃/水溶液中水解，再在 盐酸中回流脱羧得常山酮（Ⅸ）。
R1为氯、氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷，R2为溴、氢或R1与R2组成带2个氧的环氧烷。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
1、采用易于产生稳定负离子的1,3二羰化合物7，在碱性条件下， HMPA(六甲基磷酰三胺)、碘化亚铜，TMEDA(四甲基乙二胺)等催化下 高选择性地与环氧化合物4反应高产率地合成化合物（Ⅷ）。选择性接近 100%，分离产率90.5%。
根据相关实验，提出可能反应机理：
TMEDA与CuI配位得具有高度空间立体位阻的络合物10，10与环 氧化合物4诱导或络合得络合物11；7在碱作用下生成负离子7’，后者 在HMPA的稳定下进攻具有高度空间立体位阻的络合物11的与N相连的 环氧碳，从而选择性地生成了哌啶衍生物8。
2、与其它合成常山酮的工艺路线相比，哌啶衍生物8经一步反应同 时完成脱羧和脱Cbz保护基，更有效地缩短了工艺路线的合成步骤，从 而大大提高了氢溴酸常山酮的产率，反应产率93.6%。更值得一提的是， 反应后处理只需萃取和重结晶等简单的分离操作便可纯度很高的目标产 品。
3、从原料1算起，整个工艺路线共经过7步反应合成了目标产品常 山酮9，总产率75.7%，每单步反应没有瓶颈反应，产率均大于90%。特 别是整个工艺路线操作简单易行，反应条件温和；使用的催化剂价廉易得； 非常易于实现规模化的产业化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围 并不仅限于此：
实施例1
（1）Cbz保护的5-氨基戊缩醛（Ⅱ）的制备
称取14.52g(0.1mol)5-氨基戊缩醛（Ⅰ），16.8mL(0.12mol)三乙胺， 一并置于500mL三口烧瓶中，加入60mL二氯甲烷溶剂；在0℃常压下 向其中滴加用20mL二氯甲烷溶解的氯甲酸苄酯17.92g(0.105mol,滴加 时间控制在3小时左右)，室温（25℃）搅拌反应10小时。停止反应，反 应液转入分液漏斗，加入80mL水，充分混合，静置分层，有机层用饱和 氯化铵水溶液洗涤（80mL×2），有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸干有机 相，得27.64g Cbz保护的5-氨基戊缩醛（Ⅱ），产率99%。
（2）N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ）的制备
称取27.93g(0.1mol)Cbz保护的5-氨基戊缩醛（Ⅱ），150mL甲苯， 5mL N,N-二甲基甲酰胺，1.72g(0.01mol)对甲苯磺酸，一并置于500mL 三口烧瓶中，回流反应2小时。等反应液冷却至室温后，加入150mL乙 酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液洗涤（80mL×3），有机相用无水硫酸镁干燥， 减压蒸干有机相，得21.5g N-甲酸苄酯-2,3-二氢吡啶（Ⅲ），产率99%。
称取80g(0.13mol)过硫酸氢钾复合物(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)， 12.6g(0.015mol)碳酸氢钠，用150mL水溶解于500mL三口烧瓶中，开 搅拌，向其中滴加上述得到的21.5g N-甲酸苄酯-2,3-二氢吡啶（Ⅲ）(用 110mL四氢呋喃溶解)，滴加完毕后，室温反应12小时。停反应，滤去固 体物质，滤液用180mL二氯甲烷萃取，有机层分别用60mL饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤（60mL×3），再用无水硫酸镁干燥，经硅藻土过滤后减压蒸 干有机相，得22.1g N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ），产率95%。结构表 征数据如下：
淡黄色油状液体。1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ7.38-7.31(m,5H), 5.15(s,2H),3.97-3.90(m,1H),3.54-3.50(m,2H),3.15-3.01(m,1H), 2.1-1.75(m,2H),1.72-1.51(m,2H);MS(ESI)m/z234.1(M+H)+;HRMS:m/z calcd for C13H16NO3[M+H]+:234.1125,found:234.1131。
（3）4-(7-溴-6-氯-4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-1）的制 备
在250ml的圆底烧瓶中加入12.98g(0.05mol)7-溴-6-氯-3H-喹唑啉 -4-酮（Ⅴ-1），碳酸钾8.28g(0.06mol)，DMF65mL。室温下搅拌反应半 小时，加入溴代乙酰乙酸乙酯10.45g(0.05mol)，在氮气气氛下70℃反 应8小时。停反应，蒸去溶剂，再用70mL乙酸乙酯萃取，氯化钠饱和溶 液洗涤（60mL×3）。收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发仪蒸 去溶剂。用硅胶柱层析（流动相二氯甲烷：甲醇＝100：1-2，体积比）分 离得到中间体4-(7-溴-6-氯-4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-1） 18.6g产率96％。结构表征数据如下：
白色固体,114-117℃（无校正）。1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ 8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.66(s,1H),5.15(s,2H),4.24-4.18(q,J=7.2Hz, 2H),3.83(s,2H),1.32-1.28(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z387.0(M+H)+, 389.0(M+H+2)+;IRνmax(cm-1)3009,2960,2929,2871,2851,1735,1675, 1602,1448,1374,1242,1048.HRMS:m/z calcd for C14H13BrClN2O4[M+H]+: 386.9742,found:386.9737.
（4）2-[3-(7-溴-6-氯-4-羰-4H-喹唑啉-3基)-1-甲酸乙酯-2-羰-丙基]-3- 羟基-哌啶-1-甲酸苄酯（Ⅷ-1）的制备
称取0.191g(1mmol)CuI，0.232g TMEDA(2mmol)，20mL THF，一 并置于100mL单口烧瓶中，充氮气室温搅拌反应10分钟；再向其中加入 2.33g(10mmol)N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ），继续室温搅拌反应30分 钟，转入恒压滴定漏斗，密封备用。将3.88g(10mmol)中间体（Ⅶ-1）和 1.8g HMPA(六甲基磷酰三胺，10mmol)溶于盛有30mL THF溶剂的 250mL三口烧瓶中，开搅拌，用冰水混合物将其冷却到0℃，加入0.54g (10mmol)甲醇钠，搅拌反应10分钟，再向其中滴加上面已制备好的N-甲 酸苄酯-2,3-环氧哌啶、CuI、TMEDA的THF混合溶液，滴加完毕后，室温 下继续的反应2小时间，TLC检测反应完全，加饱和NH4Cl溶液淬灭反应。 减压蒸除THF，剩余液体用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层，减压 蒸干溶剂，得（Ⅷ-1）所示化合物粗品5.89g，产率94.8%，可不经分离直 接用于下一步反应；经硅胶柱层析分离（流动相二氯甲烷：甲醇＝50：1-2， 体积比）得纯品5.62g，产率90.5%。结构表征数据如下：
白色固体,122-124℃（无校正）。1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ 8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.72(s,1H),7.32-7.29(m,5H),5.13(s,2H), 4.97-4.92(m,2H),4.29-4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.28-3.33(m,1H),3.13-3.09 (m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.61-2.55(m,1H), 2.10-2.05(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.52-1.33(m,2H),1.30-1.27(t,J=7.2Hz, 3H);13C NMR(125MHz,CD3Cl)δ202.05,167.21,160.92,154.36,148.12, 146.96,134.66,130.01,128.93,128.64,128.31,128.03,127.93,127.82, 122.14,72.65,67.80,61.13,54.15,50.87,49.75,41.28,24.64,19.77,14.29. MS(ESI)m/z620.1(M+H)+,622.1(M+H+2)+;IRνmax(cm-1)3540,3070, 2982,2951,2873,1735,1685,1602,1465,1339,1304,1241,1084,1047,908. HRMS:m/z calcd for C27H28BrClN3O7[M+H]+:620.0794,found:620.0801.
（5）7-溴-6-氯-3-[3-[3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮 （Ⅸ-1）（即氢溴酸常山酮）的制备
三口烧瓶中将6.21g(10mmol)中间体（Ⅷ-1）溶于30mL THF，再加 入2.5M的NaOH水溶液30mL，室温搅拌反应8小时，TLC检测反应完 全，转入分液漏斗，加入50mL二氯甲烷萃取有机杂质，水层再转入三口 烧瓶中，小心加入80mL浓盐酸，2.72g(20mmol)磷酸二氢钾，回流反应 3小时，冷却后分批加入碳酸氢钠，调节pH值到7.5左右，转入分液漏 斗用二氯甲烷萃取（50mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得 灰色固体，经体积浓度95%乙醇水溶液重结晶后得3.88g白色固体氢溴 酸常山酮（Ⅸ-1），产率93.6%，结构表征数据如下：
白色固体，熔点：146-149℃（无校正）。1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl) δ8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),4.89-4.81(m,2H),3.28-3.33(m,1H), 3.13-3.09(m,1H),2.97(d,J=12MHz,1H),2.90-2.85(m,1H),2.70-2.66(m, 1H),2.61-2.55(m,1H),2.1-2.05(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.53-1.50(m,1H), 1.35-1.28(m,1H);13C NMR(125MHz,CD3Cl)δ202.36,159.81,147.81, 147.49,134.04,133.09,129.92,127.90,122.16,72.51,60.22,54.95,45.99, 44.05,34.59,25.63.MS(ESI)m/z414.0(M+H)+,416.0(M+H+2)+;IRνmax(cm-1)3633,3544,3143,3082,3027,2926,2836,2289,1704,1630,1602, 1516,1340,1075.HRMS:m/z calcd for C16H18BrClN3O3[M+H]+:414.0215, found:414.0220.
实施例2
（1）4-(4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-2）的制备
在250ml的圆底烧瓶中加入7.3g(0.05mol)3H-喹唑啉-4-酮（Ⅴ-2）， 碳酸钾8.28g(0.06mol)，DMF60mL。室温下搅拌反应半小时，加入溴 代乙酰乙酸乙酯10.45g(0.05mol)，在氮气气氛下70℃反应8小时。停 反应，蒸去溶剂，再用70mL乙酸乙酯萃取，氯化钠饱和溶液洗涤 （60mL×3）。收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发仪蒸去溶剂。 用硅胶柱层析（流动相二氯甲烷：甲醇＝100：1-2，体积比）分离得到中 间体4-(4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-2）13.18g，产率96.2 ％。结构表征数据如下：
固体，熔点：122-124℃；1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ8.32-8.27 (m,1H),7.84(s,1H),7.76-7.49(m,3H),5.14(s,2H),4.22-4.16(q,J=7.2Hz, 2H),3.81(s,2H),1.31-1.27(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z275.1(M+H)+; IRνmax(cm-1)3010,2962,2928,1735,1674,1601,1446,1372,1241.HRMS: m/z calcd for C14H15N2O4[M+H]+:275.1032,found:275.1039.
（2）2-[3-(4-羰-4H-喹唑啉-3基)-1-甲酸乙酯-2-羰-丙基]-3-羟基-哌啶 -1-甲酸苄酯（Ⅷ-2）的制备
称取0.191g(1mmol)CuI，0.232g TMEDA(2mmol)，20mL THF，一 并置于100mL单口烧瓶中，充氮气室温搅拌反应20分钟；再向其中加入 2.33g(10mmol)N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ），继续室温搅拌反应30 分钟，转入恒压滴定漏斗，密封备用。将2.74g(10mmol)中间体（Ⅶ-2） 和1.8g HMPA(六甲基磷酰三胺，10mmol)溶于盛有30mL THF溶剂的 250mL三口烧瓶中，开搅拌，用冰水混合物将其冷却到0℃，加入0.54g (10mmol)甲醇钠，搅拌反应10分钟，再向其中滴加上面已制备好的N- 甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ）、CuI、TMEDA的THF混合溶液，滴加完 毕后，室温下继续的反应2小时间，TLC检测反应完全，加饱和NH4Cl 溶液淬灭反应。减压蒸除THF，剩余液体用乙酸乙酯萃取（50mL×3）， 合并有机层，减压蒸干溶剂，得式（Ⅷ-2）所示化合物粗品4.82g，产率 94.9%，可不经分离直接用于下一步反应；经硅胶柱层析（流动相二氯甲 烷：甲醇＝50：1-2，体积比）分离得纯品4.62g，产率91.0%。结构表征 数据如下：
1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ8.31-8.27(m,1H),7.92(s,1H), 7.79-7.77(m,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.31-7.26(m, 5H),5.13(s,2H),4.98-4.93(m,2H),4.30-4.25(q,J=7.2Hz,2H),3.29-3.34 (m,1H),3.14-3.09(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.70-2.67(m,1H), 2.61-2.56(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.53-1.34(m,2H), 1.30-1.27(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(125MHz,CD3Cl)δ202.12,167.23, 160.95,154.42,148.14,146.97,134.68,128.92,128.66,128.33,128.04, 127.95,127.83,127.02,122.16,72.66,67.82,61.15,54.17,50.88,49.77, 41.29,24.65,19.78,14.30.MS(ESI)m/z508.2(M+H)+;IRνmax(cm-1)3542, 3072,2982,2951,2873,1735,1685,1602,1464,1340,1304,1240,1047,909. HRMS:m/z calcd for C27H30N3O7[M+H]+:508.2084,found:508.2073.
（3）3-[3-[3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮（Ⅸ-2）的 制备
三口烧瓶中将5.07g(10mmol)中间体（Ⅷ-2）溶于30mL THF，再加 入2.5M的NaOH水溶液30mL，室温搅拌反应8小时，TLC检测反应完 全，转入分液漏斗，加入50mL二氯甲烷萃取有机杂质，水层再转入三口 烧瓶中，小心加入80mL浓盐酸，2.72g(20mmol)磷酸二氢钾，回流反应 3小时，冷却后分批加入碳酸氢钠，调节pH值到7.5左右，转入分液漏 斗用二氯甲烷萃取（50mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得 灰色固体，经体积浓度95%乙醇水溶液重结晶后得2.83g白色固体产品 （Ⅸ-2），产率94.0%，结构表征数据如下：
白色固体，熔点：136-138℃（无校正）。1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl) δ8.28-8.24(m,1H),7.88(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H), 7.49-7.46(m,1H),4.88(d,J=17.5Hz,1H),4.82(d,J=17.5Hz,1H), 3.28-3.23(m,1H),3.10(m,1H),2.95(d,J=12.Hz,1H),2.87-2.82(m,1H), 2.63(m,1H),2.57(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.54-1.48 (m,1H),1.35-1.28(m,1H);13C NMR(125MHz,CD3Cl)δ202.82,161.21, 148.50,146.60,134.69,127.90,127.61,127.02,122.14,72.51,60.29,54.97, 46.19,44.15,34.69,25.88.MS(ESI)m/z302.2(M+H)+;IRνmax(cm-1)3624, 3334,3073,2927,2855,2359,1730,1675,1612,1471,1340,1261,801. HRMS:m/z calcd for C16H20N3O3[M+H]+:302.1505,found:302.1513.
实施例3
（1）4-(7-溴-4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-3）的制备
在250ml的圆底烧瓶中加入11.25g(0.05mol)7-溴-3H-喹唑啉-4-酮 （Ⅴ-3），碳酸钾8.28g(0.06mol)，DMF65mL。室温下搅拌反应半小时， 加入溴代乙酰乙酸乙酯10.45g(0.05mol)，在氮气气氛下70℃反应8小 时。停反应，蒸去溶剂，再用80×2mL乙酸乙酯萃取，氯化钠饱和溶液洗 涤（60mL×3）。收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤后旋转蒸发仪蒸去溶 剂。用硅胶柱层析（流动相二氯甲烷：甲醇＝100：1-2，体积比）分离得 到中间体4-(7-溴-4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-3）16.9g， 产率95.8％。结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ8.36(s,1H),7.90(s,1H),7.73-7.71 (m,1H),7.31(d,J=8.5MHz,1H),5.14(s,2H),4.22-4.16(q,J=7.2Hz,2H), 3.82(s,2H),1.30-1.26(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z353.0(M+H)+,355.0 (M+H+2)+;IRνmax(cm-1)3010,2961,2928,2872,1735,1676,1601,1448, 1373,1240.HRMS:m/z calcd for C14H14BrN2O4[M+H]+:353.0137,found: 353.0146.
（2）2-[3-(7-溴-4-羰-4H-喹唑啉-3基)-1-甲酸乙酯-2-羰-丙基]-3-羟基 -哌啶-1-甲酸苄酯（Ⅷ-3）的制备
称取0.229g(1.2mmol)CuI，0.290g TMEDA(2.5mmol)，30mL THF， 一并置于100mL单口烧瓶中，充氮气室温搅拌反应15分钟；再向其中加 入2.33g(10mmol)N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ），继续室温搅拌反应25 分钟，转入恒压滴定漏斗，密封备用。将3.53g(10mmol)中间体（Ⅶ-3） 和1.98g HMPA(六甲基磷酰三胺，11mmol)溶于盛有30mL THF溶剂的 250mL三口烧瓶中，开搅拌，用冰水混合物将其冷却到0℃，加入0.59g (11mmol)甲醇钠，搅拌反应15分钟，再向其中滴加上面已制备好的N- 甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ）、CuI、TMEDA的THF混合溶液，滴加完 毕后，室温下继续的反应2小时间，TLC检测反应完全，加饱和NH4Cl 溶液淬灭反应。减压蒸除THF，剩余液体用乙酸乙酯萃取（50mL×3）， 合并有机层，减压蒸干溶剂，得式（Ⅷ-3）所示化合物粗品5.55g，产率 94.6%，可不经分离直接用于下一步反应；经柱层析分离(流动相二氯甲烷： 甲醇＝50：1-2，体积比)得纯品5.33g，产率90.9%。结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ8.34(s,1H),7.88(s,1H),7.71-7.69 (m,1H),7.34-7.31(m,5H),7.29(d,J=8.5MHz,1H),5.10(s,2H),4.98-4.93 (m,2H),4.29-4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.28-3.33(m,1H),3.12-3.08(m,1H), 2.90-2.85(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.0-2.04(m,1H), 1.74-1.70(m,1H),1.50-1.32(m,2H),1.30-1.27(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI) m/z586.1(M+H)+,588.1(M+H+2)+;IRνmax(cm-1)3542,3070,2982,2951, 2872,1735,1685,1600,1464,1304,1047,907.HRMS:m/z calcd for C27H29BrN3O7[M+H]+:586.1189,found:586.1198.
（3）7-溴-3-[3-[3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮（Ⅸ -3）的制备
三口烧瓶中将5.86g(10mmol)式（Ⅷ-3）所示化合物于30mL THF， 再加入2.5M的NaOH水溶液25mL，室温搅拌反应8小时，TLC检测反 应完全，转入分液漏斗，加入50mL二氯甲烷萃取有机杂质，水层再转入 三口烧瓶中，小心加入70mL浓盐酸，2.58g(19mmol)磷酸二氢钾，回流 反应3小时，冷却后分批加入碳酸氢钠调节pH值到7.4左右，转入分液 漏斗用二氯甲烷萃取（50mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩 得灰色固体，经体积浓度95%乙醇水溶液重结晶后得3.57g白色固体氢 溴酸常山酮（Ⅸ-3），产率93.8%，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ8.35(s,1H),7.90(d,J=2.0MHz,1H), 7.73-7.71(m,1H),7.30(d,J=8.5MHz,1H),5.05(d,2H),3.70-3.65(m,1H), 3.46-3.42(m,1H),3.34-3.31(m,1H),3.06-2.95(m,2H),2.85-2.80(m,1H), 2.69-2.64(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.57-1.49(m,1H); 13C NMR(125MHz,CD3Cl)δ204.66,160.24,148.45,143.92,138.55,129.23, 128.61,127.08,121.56,121.45,66.90,55.69,47.64,41.45,36.93,25.75. MS(ESI)m/z380.1(M+H)+,382.1(M+H+2)+;HRMS:m/z calcd for C16H19BrN3O3[M+H]+:380.0610,found:380.0601.
实施例4
（1）4-(6,7-亚甲二氧-4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-4） 的制备
在250ml的圆底烧瓶中加入9.51g(0.05mol)6,7-亚甲二氧-3H-喹唑啉 -4-酮（Ⅴ-4），以下方法同实施例一（3），最后分离得到中间体4-(6,7- 亚甲二氧-4-羰-3H-喹唑啉-3基)-3-羰-丁酸乙酯（Ⅶ-4）15.29g，产率96.1 ％。结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ7.61(s,1H),7.38(s,1H),7.01(s, 1H),5.91(s,2H),5.15(s,2H),4.23-4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.82(s,2H), 1.31-1.27(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z319.1(M+H)+。
（2）2-[3-(6,7-亚甲二氧-4-羰-4H-喹唑啉-3基)-1-甲酸乙酯-2-羰-丙 基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯（Ⅷ-4）的制备
称取0.191g(1mmol)CuI，0.232g TMEDA(2mmol)，20mL THF，一 并置于100mL单口烧瓶中，充氮气室温搅拌反应10分钟；再向其中加入 2.33g(10mmol)N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ），继续室温搅拌反应30 分钟，转入恒压滴定漏斗，密封备用。将3.18g(10mmol)中间体（Ⅶ-4） 和1.8g HMPA(六甲基磷酰三胺，10mmol)溶于盛有30mL THF溶剂的 250mL三口烧瓶中，以下方法同实施例一（4），最后分离得纯品5.00g， 产率90.6%。结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,TMS,CD3Cl)δ7.61(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.27 (m,5H),7.01(s,1H),5.92(s,2H),5.14(s,2H),4.97-4.92(m,2H), 4.31-4.26(q,J=7.2Hz,2H),3.30-3.25(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.92-2.86 (m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.77-1.74(m, 1H),1.55-1.36(m,2H),1.33-1.29(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z552.2 (M+H)+.
（3）6,7-亚甲二氧-3-[3-[3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉 酮（Ⅸ-4）的制备
三口烧瓶中将5.52g(10mmol)中间体（Ⅷ-4）溶于30mL THF，再加 入2.5M的NaOH水溶液30mL，以下操作方法与实施例一（5）相同， 制得3.23g白色固体产品（Ⅸ-4），产率93.4%，结构表征数据如下：
白色固体，熔点：227-229℃（无校正）。1H NMR(500MHz,TMS, DMSO-d6)δ7.54(d,1H),7.33(d,1H),6.92(s,1H),5.97(d,2H),4.41(d,2H), 3.27-3.25(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.80-2.72(m,2H),2.66-2.48(m,2H), 2.19-2.04(m,2H),1.79-1.55(m,2H),1.57-1.48(m,2H);13C NMR(125MHz, CD3Cl)δ204.12,161.81,153.50,147.82,147.54,140.38,114.53,113.98, 109.45,101.22,741.36,60.27,52.50,46.28,39.56,30.66,22.24;MS(ESI) m/z346.1(M+H)+;HRMS:m/z calcd for C17H20N3O5[M+H]+:346.1403, found:346.1394.
实施例5
（1）2-[3-(7-溴-6-氯-4-羰-4H-喹唑啉-3基)-1-甲酸乙酯-2-羰-丙基]-3- 羟基-哌啶-1-甲酸苄酯（Ⅷ-1）的制备
称取0.287g(1.5mmol)CuI，0.348g TMEDA(3mmol)，35mL THF， 一并置于100mL单口烧瓶中，充氮气室温搅拌反应30分钟；再向其中加入 2.33g(10mmol)N-甲酸苄酯-2,3-环氧哌啶（Ⅳ），继续室温搅拌反应20分 钟，转入恒压滴定漏斗，密封备用。将3.88g(10mmol)中间体（Ⅶ-1）和 2.16g HMPA(六甲基磷酰三胺，12mmol)溶于盛有40mL THF溶剂的 250mL三口烧瓶中，开搅拌，用冰水混合物将其冷却到0℃，加入0.65g (12mmol)甲醇钠，搅拌反应20分钟，再向其中滴加上面已制备好的N-甲 酸苄酯-2,3-环氧哌啶、CuI、TMEDA的THF混合溶液，滴加完毕后，室温 下继续的反应2小时间，TLC检测反应完全，加饱和NH4Cl溶液淬灭反应。 减压蒸除THF，剩余液体用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机层，减压 蒸干溶剂，得（Ⅷ-1）所示化合物粗品5.90g，产率95.0%，可不经分离直 接用于下一步反应；经硅胶柱层析分离（流动相二氯甲烷：甲醇＝50：1-2， 体积比）得纯品5.63g，产率90.6%。
（2）7-溴-6-氯-3-[3-[3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮 （Ⅸ-1）（即氢溴酸常山酮）的制备
三口烧瓶中将6.21g(10mmol)中间体（Ⅷ-1）溶于50mL THF，再加 入3.0M的NaOH水溶液20mL，室温搅拌反应7小时，TLC检测反应完 全，转入分液漏斗，加入50mL二氯甲烷萃取有机杂质，水层再转入三口 烧瓶中，小心加入90mL浓盐酸，3.40g(25mmol)磷酸二氢钾，回流反应 5小时，冷却后分批加入碳酸氢钠，调节pH值到7.7，转入分液漏斗用二 氯甲烷萃取（50mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得灰色固 体，经体积浓度95%乙醇水溶液重结晶后得3.86g白色固体氢溴酸常山 酮（Ⅸ-1），产率93.2%。