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一种4氨基2(2乙胺基) 丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法.pdf

上传人：罗明

文档编号：8707176

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710343049.0 (22)申请日 2017.05.16 (71)申请人无锡捷化医药科技有限公司地址 217174 江苏省无锡市惠山大道1699 号C5楼205室 (72)发明人赵亮 (74)专利代理机构无锡华源专利商标事务所 (普通合伙) 32228 代理人聂启新 (51)Int.Cl. C07D 307/33(2006.01) C07C 247/12(2006.01) C07C 51/09(2006.01) C07C 59/115(2006.01) C07。

2、C 303/28(2006.01) C07C 309/73(2006.01) C07C 303/30(2006.01) C07C 227/04(2006.01) C07C 229/26(2006.01) (54)发明名称一种4-氨基-2-(2-乙胺基) 丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法 (57)摘要本发明公开了一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，该方法以四氢吡喃-4-甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应、水解反应、羟基上Ts反应、甲酯化反应、叠氮化反应、氢化还原反应等一系列反应制得所述4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。本发明工艺虽路。

3、线稍长，但胜在每步收率接近理论收率，只需叠氮化合物一步纯化，且叠氮化合物极性小易纯化，操作方便，反应条件温和易控制，成本低。权利要求书2页说明书6页附图1页 CN 107129476 A 2017.09.05 CN 107129476 A 1.一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下具体步骤： (1)以四氢吡喃-4-甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应制得3-(2-溴乙基)二氢- 2(3H)-呋喃酮； (2)3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮经过水解反应制得4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸； (3)4-溴-2-。

4、(2-羟乙基)丁酸经过羟基上Ts反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸； (4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸经过甲酯化反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯； (5)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯经过叠氮化反应制得4-叠氮-2-(2- 叠氮乙基)丁酸甲酯； (6)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯经过氢化还原反应制得所述4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述开环溴代成内酯反应过程为：以四氢吡喃-4-甲酸为原料，将其溶于110当量的氢溴。

5、酸溶液中，再升温至30100 反应112h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述水解反应过程为：将3- (2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮溶于甲醇中加入110当量的碱液中，加热到30100反应112h，旋除甲醇和水，残留固体用二氯甲烷与甲醇的混合液萃取，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；所述二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种或两者的混合。 4.根据。

6、权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述羟基上Ts反应过程为：将 4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸溶于碱中，加入110当量对甲基苯磺酰氯， 080反应0.5 12h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；所述碱为吡啶、三乙胺、 DMAP中的一种或多种。 5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述甲酯化反应过程为：将 4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸溶于甲醇中，加入110当量二氯亚砜，加热至30 80搅拌反应0.55h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，。

7、水洗，盐水洗，干燥旋干，得到 4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述叠氮化反应的具体过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯溶于DMF中，加入210当量叠氮化钠，加热至30100搅拌反应0.512h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(6)中所述氢化还原反应的具体过程为：将4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯溶于210当量的盐酸/溶剂溶液中，加入还原。

8、剂，氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次，加热至3070搅拌反应0.512h，过滤，滤液旋干得到4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。 8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述还原剂为Na2O3S2、 Fe、 Zn、 SnCl2、 Pd/ 权利要求书 1/2 页 2 CN 107129476 A 2 C、 Ni中的一种或多种；所述还原剂的用量为4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯质量的1- 50；所述溶剂为甲醇、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种。权利要求书 2/2 页 3 CN 107129476 A 3 一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。

9、的制备方法技术领域 0001 本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以四氢吡喃-4-甲酸为原料，经过开环溴代成内酯、水解、羟基保护、甲酯化、叠氮化、氢化还原等一系列反应制备 4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的方法。背景技术 0002 二氨基酸类化合物是非常重要的医药中间体，现有文献 Chemmedchem ,2008,3 (10):1520-1524中报道了目标化合物的水解物4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸二盐酸盐合成方法，但是通过实验发现存在缺点，第一步会有上一个Boc-乙胺的副产物，严重影响收率，第二步水解脱羧步骤极易生成副产物4-。

10、氨基丁酸，最后上甲酯很容易自身关环形成内酰胺，得不到目标产品。发明内容 0003 针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法。本发明工艺虽路线稍长，但胜在每步收率接近理论收率，只需叠氮化合物一步纯化，且叠氮化合物极性小易纯化，操作方便，反应条件温和易控制，成本低。 0004 本发明的技术方案如下： 0005 一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下具体步骤： 0006 (1)以四氢吡喃-4-甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应制得3-(2-溴乙基) 二氢-2(3H)。

11、-呋喃酮； 0007 (2)3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮经过水解反应制得4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸； 0008 (3)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸经过羟基上Ts反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸； 0009 (4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸经过甲酯化反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯； 0010 (5)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯经过叠氮化反应制得4-叠氮-2- (2-叠氮乙基)丁酸甲酯； 0011 (6)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯经过氢化还原反应制得所述4-氨基-2-(。

12、2- 乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。 0012 步骤(1)中所述开环溴代成内酯反应过程为：以四氢吡喃-4-甲酸为原料，将其溶于110当量的氢溴酸溶液中，再升温至30100反应112h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮。 0013 步骤(2)中所述水解反应过程为：将3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮溶于甲醇中加入110当量的碱液中，加热到30100反应112h，旋除甲醇和水，残留固体用二氯说明书 1/6 页 4 CN 107129476 A 4 甲烷与甲醇的混合液萃取，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，。

13、旋干得到4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；所述二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种或两者的混合。 0014 步骤(3)所述羟基上Ts反应过程为：将4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸溶于碱中，加入1 10当量对甲基苯磺酰氯， 080反应0.512h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；所述碱为吡啶、三乙胺、 DMAP中的一种或多种。 0015 步骤(4)中所述甲酯化反应过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸溶于甲醇中，加入110当量。

14、二氯亚砜，加热至3080搅拌反应0.55h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯。 0016 步骤(5)中所述叠氮化反应的具体过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基) 丁酸甲酯溶于DMF中，加入210当量叠氮化钠，加热至30100搅拌反应0.512h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯。 0017 步骤(6)中所述氢化还原反应的具体过程为：将4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯溶于210当量的盐酸/溶剂溶液中，。

15、加入还原剂，氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次，加热至3070搅拌反应0.512h，过滤，滤液旋干得到4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。 0018 所述还原剂为Na2O3S2、 Fe、 Zn、 SnCl2、 Pd/C、 Ni中的一种或多种；所述还原剂的用量为4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯质量的1-50；所述溶剂为甲醇、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种。 0019 本发明有益的技术效果在于： 0020 本发明原料便宜易得，都是一些简单的水解，取代，还原反应，反应选择性好，副产物少，反应条件都是常压，室温，和100以内的回流反应，反。

16、应条件温和、易于控制，后处理都是加水乙酸乙酯萃取、干燥、旋干或过滤，易于操作，成本低，六步反应只需倒数第二步一次纯化避免了多次纯化，易于实行工业化，所得产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为医药中间体的使用要求。附图说明 0021 图1为本发明示意图。具体实施方式 0022 下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。 0023 实施例1 0024 一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤： 0025 (1)3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮的制备 0026 室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(1450g,7.25mol,6。

17、.6eq)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至80搅拌反应12h， TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(31000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠说明书 2/6 页 5 CN 107129476 A 5 干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物187g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0027 1H NMR(400MHz,CDCl3) 4.40(td,J8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J10.3,9.2, 6.4Hz,1H),3.723.62(m,1H),3.49。

18、(ddd,J10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.912.75(m,1H),2.47 (dddd,J18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.031.88(m,2H)。 0028 (2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备 0029 室温下向5升三口瓶中加入水(700mL)和NaOH(20.0g,1.0mol,2eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至80搅拌反应过夜， TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，。

19、过滤，滤液旋干得到黄色油状物95g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0030 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 4.36(d,J7.0Hz,2H),4.28(td,J8.6,2.6Hz,1H), 4.14(ddd,J9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.583.48(m,1H),3.43(ddd,J10.7,7.7,5.9Hz,1H), 2.67(ddd,J19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.402.29(m,1H),1.931.81(m,2H),1.47(ddt,J 13.7,9.6,5.7Hz,1H)。 0031 (3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰。

20、氧基)乙基)丁酸的制备 0032 室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶 (800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(120g,1.73mol,4eq)，将反应液加热至30搅拌 12h， TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗， 1M 盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物125.5g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0033 (4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备 0034 室温下向3升三口瓶中加入4-溴-。

21、2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g, 0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(247.0g,2.1mol, 10eq)，反应液加热至回流搅拌0.5小时， TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物72.0g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0035 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.79(d,J8.3Hz,2H),7.36(d,J8.1Hz,2H),4.133.98 (m,2H),3.6。

22、5(s,3H),3.563.42(m,2H),2.802.70(m,1H),2.46(s,3H),2.141.98(m,2H), 1.891.80(m,2H)。 0036 (5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备 0037 室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g, 72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(19g,291mmol,4eq)，反应液加热至 100搅拌反应2h， TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，。

23、过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA20/1)得到黄色油状物15g，前五步收率68.9， HNMR纯度95。 0038 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 3.64(s,3H),3.403.33(m,4H),2.54(m,1H),1.831.68 (m,4H)。 0039 (6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备 0040 室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(715mL,1M,15eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基) 说明书 3/6 页 6 CN 107129476 A 6 丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10Pd/C(5 0g。

24、)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至70，搅拌反应12h， TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体 11g，收率100， HNMR纯度95。 0041 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 8.16(s,6H),3.683.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m, 4H)。 0042 实施例2 0043 一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤： 0044 (1)3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮的制备 0045 室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(220g,1.1mol,1eq)，搅拌下。

25、加入四氢吡喃-4- 甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至回流搅拌反应6h， TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(31000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物190g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0046 1H NMR(400MHz,CDCl3) 4.40(td,J8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J10.3,9.2, 6.4Hz,1H),3.723.62(m,1H),3.49(ddd,J10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.912.75(m,1H),2。

26、.47 (dddd,J18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.031.88(m,2H)。 0047 (2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备 0048 室温下向5升三口瓶中加入水(2000mL)和NaOH(80.0g,4.0mol 8eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至60搅拌反应6h， TLC 监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物97g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度。

27、95。 0049 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 4.36(d,J7.0Hz,2H),4.28(td,J8.6,2.6Hz,1H), 4.14(ddd,J9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.583.48(m,1H),3.43(ddd,J10.7,7.7,5.9Hz,1H), 2.67(ddd,J19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.402.29(m,1H),1.931.81(m,2H),1.47(ddt,J 13.7,9.6,5.7Hz,1H)。 0050 (3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备 0051 室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙。

28、基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶 (800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(300g,4.0mol,10eq)，将反应液加热至60搅拌反应5h， TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗， 1M 盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物130.0g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0052 (4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备 0053 室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g, 0.21mol,1eq)。

29、和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(49.5g,0.4mol,2eq)，反应液加热30至回流搅拌5小时， TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物73.5g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0054 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.79(d,J8.3Hz,2H),7.36(d,J8.1Hz,2H),4.133.98 (m,2H),3.65(s,3H),3.563.42(m,2H),2.802.70(m,1H),2.4。

30、6(s,3H),2.141.98(m,2H), 说明书 4/6 页 7 CN 107129476 A 7 1.891.80(m,2H)。 0055 (5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备 0056 室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g, 72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(9.5g,145mmol,2eq)，反应液加热至 60搅拌反应8h， TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过。

31、柱纯化(PE/EA20/1)得到黄色油状物14.5g，前五步收率66.6， HNMR纯度95。 0057 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 3.64(s,3H),3.403.33(m,4H),2.54(m,1H),1.831.68 (m,4H)。 0058 (6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备 0059 室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(480mL,1M,10eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基) 丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10Pd/C(1 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至30，搅拌反应过。

32、夜， TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体11g，收率100， HNMR纯度95。 0060 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 8.16(s,6H),3.683.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m, 4H)。 0061 实施例3 0062 一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤： 0063 (1)3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮的制备 0064 室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(2200g,11.0mol,10eq)，搅拌下加入四氢吡喃- 4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至5。

33、0反应12h， TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(31000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物194g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0065 1H NMR(400MHz,CDCl3) 4.40(td,J8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J10.3,9.2, 6.4Hz,1H),3.723.62(m,1H),3.49(ddd,J10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.912.75(m,1H),2.47 (dddd,J18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.03。

34、1.88(m,2H)。 0066 (2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备 0067 室温下向5升三口瓶中加入水(700mL)和NaOH(10.0g,0.5mol,1eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至30搅拌反应12h， TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物100g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0068 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 4.36(。

35、d,J7.0Hz,2H),4.28(td,J8.6,2.6Hz,1H), 4.14(ddd,J9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.583.48(m,1H),3.43(ddd,J10.7,7.7,5.9Hz,1H), 2.67(ddd,J19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.402.29(m,1H),1.931.81(m,2H),1.47(ddt,J 13.7,9.6,5.7Hz,1H)。 0069 (3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备 0070 室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶 (800mL)，。

36、搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(30g,0.4mol,1eq)，将反应液加热至80搅拌反应说明书 5/6 页 8 CN 107129476 A 8 1h， TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗， 1M盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物132.2g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0071 (4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备 0072 室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g, 0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL。

37、)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(123.0g,1.0mol， 5eq)，反应液加热60搅拌2小时， TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物 72.5g，无需纯化直接投入下一步， HNMR纯度95。 0073 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.79(d,J8.3Hz,2H),7.36(d,J8.1Hz,2H),4.133.98 (m,2H),3.65(s,3H),3.563.42(m,2H),2.802.70(m,1H),2.46(s,3H),2.1。

38、41.98(m,2H), 1.891.80(m,2H)。 0074 (5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备 0075 室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g, 72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(47.5g,727.5mmol,10eq)，反应液加热至30搅拌反应12h， TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA20/1) 得到黄色油状物14.6g，前五步收率6。

39、7.1， HNMR纯度95。 0076 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 3.64(s,3H),3.403.33(m,4H),2.54(m,1H),1.831.68 (m,4H)。 0077 (6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备 0078 室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(240g,1M,5eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10Pd/C(2 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至50，搅拌反应4h， TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体 11g，收率100， HNMR纯度95。 0079 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 8.16(s,6H),3.683.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m, 4H)。说明书 6/6 页 9 CN 107129476 A 9 图1 说明书附图 1/1 页 10 CN 107129476 A 10 。

摘要
申请专利号：	CN201710343049.0	申请日：	20170516
公开号：	CN107129476A	公开日：	20170905
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D307/33,C07C247/12,C07C51/09,C07C59/115,C07C303/28,C07C309/73,C07C303/30,C07C227/04,C07C229/26	主分类号：	C07D307/33,C07C247/12,C07C51/09,C07C59/115,C07C303/28,C07C309/73,C07C303/30,C07C227/04,C07C229/26
申请人：	无锡捷化医药科技有限公司
发明人：	赵亮
地址：	217174 江苏省无锡市惠山大道1699号C5楼205室
优先权：	CN201710343049A
专利代理机构：	无锡华源专利商标事务所(普通合伙)	代理人：	聂启新
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内容摘要

本发明公开了一种4‑氨基‑2‑(2‑乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，该方法以四氢吡喃‑4‑甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应、水解反应、羟基上Ts反应、甲酯化反应、叠氮化反应、氢化还原反应等一系列反应制得所述4‑氨基‑2‑(2‑乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。本发明工艺虽路线稍长，但胜在每步收率接近理论收率，只需叠氮化合物一步纯化，且叠氮化合物极性小易纯化，操作方便，反应条件温和易控制，成本低。

权利要求书

1.一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下具体步骤：(1)以四氢吡喃-4-甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应制得3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮；(2)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮经过水解反应制得4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；(3)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸经过羟基上Ts反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸经过甲酯化反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯；(5)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯经过叠氮化反应制得4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯；(6)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯经过氢化还原反应制得所述4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述开环溴代成内酯反应过程为：以四氢吡喃-4-甲酸为原料，将其溶于1～10当量的氢溴酸溶液中，再升温至30～100℃反应1～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述水解反应过程为：将3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮溶于甲醇中加入1～10当量的碱液中，加热到30～100℃反应1～12h，旋除甲醇和水，残留固体用二氯甲烷与甲醇的混合液萃取，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；所述二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种或两者的混合。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述羟基上Ts反应过程为：将4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸溶于碱中，加入1～10当量对甲基苯磺酰氯，0～80℃反应0.5～12h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP中的一种或多种。 5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述甲酯化反应过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸溶于甲醇中，加入1～10当量二氯亚砜，加热至30～80℃搅拌反应0.5～5h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述叠氮化反应的具体过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯溶于DMF中，加入2～10当量叠氮化钠，加热至30～100℃搅拌反应0.5～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(6)中所述氢化还原反应的具体过程为：将4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯溶于2～10当量的盐酸/溶剂溶液中，加入还原剂，氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次，加热至30～70℃搅拌反应0.5～12h，过滤，滤液旋干得到4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。 8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述还原剂为NaOS、Fe、Zn、SnCl、Pd/C、Ni中的一种或多种；所述还原剂的用量为4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯质量的1-50％；所述溶剂为甲醇、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种。

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种以四氢吡喃-4-甲酸为原料，经过开环溴代成内酯、水解、羟基保护、甲酯化、叠氮化、氢化还原等一系列反应制备4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的方法。

背景技术

二氨基酸类化合物是非常重要的医药中间体，现有文献《Chemmedchem》,2008,3(10):1520-1524中报道了目标化合物的水解物4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸二盐酸盐合成方法，但是通过实验发现存在缺点，第一步会有上一个Boc-乙胺的副产物，严重影响收率，第二步水解脱羧步骤极易生成副产物4-氨基丁酸，最后上甲酯很容易自身关环形成内酰胺，得不到目标产品。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法。本发明工艺虽路线稍长，但胜在每步收率接近理论收率，只需叠氮化合物一步纯化，且叠氮化合物极性小易纯化，操作方便，反应条件温和易控制，成本低。

本发明的技术方案如下：

一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下具体步骤：

(1)以四氢吡喃-4-甲酸为起始原料，经开环溴代成内酯反应制得3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮；

(2)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮经过水解反应制得4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；

(3)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸经过羟基上Ts反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；

(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸经过甲酯化反应制得4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯；

(5)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯经过叠氮化反应制得4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯；

(6)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯经过氢化还原反应制得所述4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。

步骤(1)中所述开环溴代成内酯反应过程为：以四氢吡喃-4-甲酸为原料，将其溶于1～10当量的氢溴酸溶液中，再升温至30～100℃反应1～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮。

步骤(2)中所述水解反应过程为：将3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮溶于甲醇中加入1～10当量的碱液中，加热到30～100℃反应1～12h，旋除甲醇和水，残留固体用二氯甲烷与甲醇的混合液萃取，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，旋干得到4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸；所述二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1；所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种或两者的混合。

步骤(3)所述羟基上Ts反应过程为：将4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸溶于碱中，加入1～10当量对甲基苯磺酰氯，0～80℃反应0.5～12h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；所述碱为吡啶、三乙胺、DMAP中的一种或多种。

步骤(4)中所述甲酯化反应过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸溶于甲醇中，加入1～10当量二氯亚砜，加热至30～80℃搅拌反应0.5～5h，反应产物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯。

步骤(5)中所述叠氮化反应的具体过程为：将4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯溶于DMF中，加入2～10当量叠氮化钠，加热至30～100℃搅拌反应0.5～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，干燥旋干，得到4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯。

步骤(6)中所述氢化还原反应的具体过程为：将4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯溶于2～10当量的盐酸/溶剂溶液中，加入还原剂，氮气置换空气三次，氢气置换氮气三次，加热至30～70℃搅拌反应0.5～12h，过滤，滤液旋干得到4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐。

所述还原剂为Na2O3S2、Fe、Zn、SnCl2、Pd/C、Ni中的一种或多种；所述还原剂的用量为4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯质量的1-50％；所述溶剂为甲醇、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或多种。

本发明有益的技术效果在于：

本发明原料便宜易得，都是一些简单的水解，取代，还原反应，反应选择性好，副产物少，反应条件都是常压，室温，和100℃以内的回流反应，反应条件温和、易于控制，后处理都是加水乙酸乙酯萃取、干燥、旋干或过滤，易于操作，成本低，六步反应只需倒数第二步一次纯化避免了多次纯化，易于实行工业化，所得产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为医药中间体的使用要求。

附图说明

图1为本发明示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。

实施例1

一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮的制备

室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(1450g,7.25mol,6.6eq)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至80℃搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物187g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J＝10.3,9.2,6.4Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),3.49(ddd,J＝10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.47(dddd,J＝18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.03–1.88(m,2H)。

(2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备

室温下向5升三口瓶中加入水(700mL)和NaOH(20.0g,1.0mol,2eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至80℃搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物95g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(d,J＝7.0Hz,2H),4.28(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.14(ddd,J＝9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.43(ddd,J＝10.7,7.7,5.9Hz,1H),2.67(ddd,J＝19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.47(ddt,J＝13.7,9.6,5.7Hz,1H)。

(3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备

室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(120g,1.73mol,4eq)，将反应液加热至30℃搅拌12h，TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，1M盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物125.5g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备

室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(247.0g,2.1mol,10eq)，反应液加热至回流搅拌0.5小时，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物72.0g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.13–3.98(m,2H),3.65(s,3H),3.56–3.42(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.46(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.89–1.80(m,2H)。

(5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备

室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(19g,291mmol,4eq)，反应液加热至100℃搅拌反应2h，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA＝20/1)得到黄色油状物15g，前五步收率68.9％，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),3.40–3.33(m,4H),2.54(m,1H),1.83–1.68(m,4H)。

(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备

室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(715mL,1M,15eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10％Pd/C(5 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至70℃，搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体11g，收率100％，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,6H),3.68–3.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m,4H)。

实施例2

一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮的制备

室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(220g,1.1mol,1eq)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至回流搅拌反应6h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物190g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J＝10.3,9.2,6.4Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),3.49(ddd,J＝10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.47(dddd,J＝18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.03–1.88(m,2H)。

(2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备

室温下向5升三口瓶中加入水(2000mL)和NaOH(80.0g,4.0mol 8eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至60℃搅拌反应6h，TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物97g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(d,J＝7.0Hz,2H),4.28(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.14(ddd,J＝9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.43(ddd,J＝10.7,7.7,5.9Hz,1H),2.67(ddd,J＝19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.47(ddt,J＝13.7,9.6,5.7Hz,1H)。

(3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备

室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(300g,4.0mol,10eq)，将反应液加热至60℃搅拌反应5h，TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，1M盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物130.0g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备

室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(49.5g,0.4mol,2eq)，反应液加热30℃至回流搅拌5小时，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物73.5g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.13–3.98(m,2H),3.65(s,3H),3.56–3.42(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.46(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.89–1.80(m,2H)。

(5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备

室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(9.5g,145mmol,2eq)，反应液加热至60℃搅拌反应8h，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA＝20/1)得到黄色油状物14.5g，前五步收率66.6％，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),3.40–3.33(m,4H),2.54(m,1H),1.83–1.68(m,4H)。

(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备

室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(480mL,1M,10eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10％Pd/C(1 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至30℃，搅拌反应过夜，TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体11g，收率100％，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,6H),3.68–3.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m,4H)。

实施例3

一种4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮的制备

室温下向5升三口瓶中加入氢溴酸(2200g,11.0mol,10eq)，搅拌下加入四氢吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加热至50℃反应12h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000mL)，合并有机层，水洗，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物194g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.23(ddd,J＝10.3,9.2,6.4Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),3.49(ddd,J＝10.3,8.0,5.6Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),2.47(dddd,J＝18.0,8.1,6.1,3.0Hz,2H),2.03–1.88(m,2H)。

(2)4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸的制备

室温下向5升三口瓶中加入水(700mL)和NaOH(10.0g,0.5mol,1eq)，搅拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氢-2(3H)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加热至30℃搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，减压旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，搅拌过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物100g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.36(d,J＝7.0Hz,2H),4.28(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.14(ddd,J＝9.7,8.8,6.6Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.43(ddd,J＝10.7,7.7,5.9Hz,1H),2.67(ddd,J＝19.4,9.5,4.6Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),1.93–1.81(m,2H),1.47(ddt,J＝13.7,9.6,5.7Hz,1H)。

(3)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制备

室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羟乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800mL)，搅拌溶解后加入对甲苯磺酰氯(30g,0.4mol,1eq)，将反应液加热至80℃搅拌反应1h，TLC监控原料反应完后，想反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，1M盐酸洗，再用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物132.2g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

(4)4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制备

室温下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510mL)，搅拌溶解，室温向其中滴加入SOCl2(123.0g,1.0mol，5eq)，反应液加热60℃搅拌2小时，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到黄色油状物72.5g，无需纯化直接投入下一步，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.13–3.98(m,2H),3.65(s,3H),3.56–3.42(m,2H),2.80–2.70(m,1H),2.46(s,3H),2.14–1.98(m,2H),1.89–1.80(m,2H)。

(5)4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯的制备

室温下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和DMF(550mL)，搅拌溶解后，加入NaN3(47.5g,727.5mmol,10eq)，反应液加热至30℃搅拌反应12h，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，加水稀释后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，过柱纯化(PE/EA＝20/1)得到黄色油状物14.6g，前五步收率67.1％，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.64(s,3H),3.40–3.33(m,4H),2.54(m,1H),1.83–1.68(m,4H)。

(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二盐酸盐的制备

室温下向1升三口瓶中加入HCl/MeOH(240g,1M,5eq)和4-叠氮-2-(2-叠氮乙基)丁酸甲酯(10 0g,47.2mol,1eq)，加入10％Pd/C(2 0g)，氮气置换空气3次，氢气置换氮气三次，反应液加热至50℃，搅拌反应4h，TLC监控原料反应完后，过滤，滤液旋干得到黄色固体11g，收率100％，HNMR纯度95％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,6H),3.68–3.62(m,3H),2.76(m,5H),1.82(m,4H)。