技术领域
本发明涉及一种制备可用于消化道溃疡、急慢性胃炎及糜烂性胃炎等疾 病治疗药物制备的磺化去氢松香酸[化学名：1，4a-二甲基-1-羧基-6-磺基-7-异 丙基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲]锌、铋盐及其制备方法和用途。
背景技术
消化道溃疡、胃炎与胃酸过多、胃蛋白酶活性、化学损伤及精神紧张等 有关，幽门螺旋杆菌的感染也起着十分重要的作用。该类疾病发生率高，病 程长，不易根治，且治疗费用高。临床上常采用酸中和剂如碳酸钙、氢氧化 铝、组织胺受体阻断剂如雷尼替丁等、质子泵抑制剂如奥美拉唑、溃疡面保 护剂如硫糖铝、生胃酮、金属铋盐等，或上述药物与抗生素的二联、三联疗 法。然而，传统消化道溃疡的治疗药物如抗酸剂使用过多则易引起胃酸的过 少，从而明显影响胃蛋白酶的消化活性，引起消化不良；且pH值过高又可 引起继发性胃酸分泌过多；溃疡面保护剂如生胃酮具有类肾上腺皮质激素的 作用，故可引起水钠潴留，出现水肿、血压升高、低血钾等症。各种抗生素 虽然体外对幽门螺旋杆菌都具有较强的抑制作用，但临床上即使与质子泵类 药物联合使用效果也不十分理想。这是因为一方面大多数抗生素在胃酸环境 中不稳定，在胃粘膜表面很难达到有效的治疗浓度；另一方面易产生耐药 性。因此，广泛推荐的二联、三联疗法也很难根除幽门螺旋杆菌的感染，且 易复发。而一旦复发，则更会加速消化道癌变等其它疾病的发生。
因此，继续研究开发新型消化道溃疡药物十分必要。
本发明中涉及的磺化去氢松香酸早在三十年代即已报道，为制备纯去氢 松香酸的中间体；七十年代报道其衍生物可用作去污剂，八十年代日本田边 制药株式会社的研究发现其碱金属如钠、钾、锂盐，碱土金属如钙、镁及铝 盐，以及各种含氮化合物等具有显著的胃粘膜保护、胃蛋白酶活性的抑制和 无耐药性地杀灭幽门螺旋杆菌的作用等，因此可用作消化道溃疡及各种胃炎 的治疗药物。同时，该类药物口服后主要从粪便中排出，尿中排出量很少， 在大鼠组织、胎儿和母乳中均无药物残留，因此毒副作用很小。
传统中药松香中主要含有松香酸、松香酸酐、及多种松香酸的异构体， 因此传统提取方法制备的松香酸得率均较低，且含有多种较难纯化除去的同 分异构体，因此催化转位脱氢后很难得到纯的、单一构型的去氢松香酸，而 必须先制备其易纯化的磺化去氢松香酸，再水解消除磺酸基得去氢松香酸， 提取制备去氢松香酸的收率较低(均低于25％)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是实现一种磺化去氢松香酸盐及其制备方 法和其用途。本发明的这种新磺化去氢松香酸盐可治疗消化道溃疡、急慢性 胃炎及糜烂性胃炎等疾病，采用本发明的方法制备磺化去氢松香酸及其盐， 工艺简单，收率好。
为了解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
一种磺化去氢松香酸盐，该化合物用下述通式(1)表示：
其中，R为Bi(OH)++、或2BiO，
n＝0-10。
本发明的磺化去氢松香酸盐的制备方法包括下述步骤：
(1)将松香与1∶0.1-1∶1.5倍重量的消石灰在160-600℃温度下搅 拌1-5小时，得到固体松香钙；
(2)将上述固体松香钙采用C1-6的脂肪醇及其含水混合溶液、或是 脂肪酸酯溶解，所用上述溶媒为固体松香钙的0.5-10倍，单位比为ml/g，并 用矿酸调节上述溶液的pH值为5-9，获得松香酸；
(3)将上述松香酸在0.1-5％重量的5％-10％的钯/碳的催化剂作用 下在200-300℃下反应1-5小时；或是直接在220-380℃高温下进行反 应，反应后经冷却后，再加入0.5-10体积的溶媒，溶媒为甲醇、乙醇、丙 醇、乙酸乙酯、苯、和甲苯中的任意一种，并继续回流1-3小时后，趁热 过滤，冷却，放置过夜，析出结晶，过滤得去氢松香酸；
(4)将所得到去氢松酸加入予先冷却到-20～20℃的1-10倍重量的 90-98％的硫酸中，搅拌反应0.5-10小时后，倾入冰水中，冰水的重量为 硫酸重量的5-50倍，大量白色沉淀析出，过滤，滤饼水洗，并吸去水分 后，用滤饼重量的0.5-10倍的冰醋酸加热溶解，放冷，析出结晶，过滤后 干燥得磺化去氢松香酸；
或是，
(5)将得到的磺化去氢松香酸按照常规的方法制成磺化去氢松香酸 单、双碱金属盐或碱土金属盐；
(6)在C1-6的脂肪醇，水、DMF和DIMSO中的任一种溶媒中，以 所制成的磺化去氢松香酸单、双碱金属盐或碱土金属盐与硝酸铋盐、次硝酸 铋或氢氧化铋等。通过置换反应制得磺化去氢松香酸铋盐，即通式(1)表示的 化合物；
或是，
(5)’在C1-6的脂肪醇，水、DMF和DMSO中的任意一种溶媒中， 用所得的磺化去氢酸与硝酸铋或碱式硝酸铋进行中和反应制得磺化去氢松香 酸铋盐，即通式(1)表示的化合物。
本发明中采用的工业松香钙系松香在高温下与消石灰反应，冷却后所 得。松香与消石灰高温反应，首先使其中的松香酸酐转化为松香钙，从而提 高下一步制备松香酸的得率；同时，利用高温使松香中松香酸的各种同分异 构体第一次发生转位，减少所获得松香酸中异构体的含量。事实上采用本发 明可直接获得光谱纯的松香酸，并可直接催化转位脱氢得到纯去氢松香酸， 工艺简单，收率好(超过35％)。
本发明的的磺化去氢松香酸盐的用途，通式(1)所表示的化合物作为 制备消化道溃疡、及胃炎药的应用。
(1)松香(I)与1∶0.1～1∶1.5倍量的消石灰在高温下搅拌1～5小时，冷 却得淡黄色几乎透明的固体松香钙(II)；
其中，松香与消石灰的比例以1∶0.5为佳。反应温度控制在160～600 ℃，以200～300℃为佳。搅拌时间在2～3小时为佳；
(2)上述松香钙(II)采用适当的溶媒溶解，并以矿酸调节溶液pH值至 5～9，过滤，滤液放置过夜，析出结晶，过滤得松香酸(III)。
其中，溶媒指C1～6的脂肪醇及其含水混合溶液、脂肪酸酯等，其中脂 肪醇含水混合溶液的浓度为10-95％(重量)。以甲醇、乙醇、乙酸乙酯为 佳；所用溶媒量为原料的0.5～10倍(ml/g)，以1～5倍量为佳；矿酸包括盐 酸、硫酸、磷酸、硝酸等，本发明中以浓度为90％-98％(重量)的浓盐酸 为佳；pH值控制在6～8最为合适；
所获得结晶松香酸，可经过重结晶得到纯的松香酸，亦可直接用于催化 脱氢转位；
(3)松香酸(III)脱氢转位形成去氢松香酸(IV)，可在适当的催化剂作用下 进行，亦可直接在220～380℃的高温下进行。加入适当的催化剂可提高脱氢 转位率，缩短反应时间。本发明中采用0.1～5％量的5％～10％的钯/碳，在 200～300℃下反应1～5小时，适当冷却后加入溶媒，并继续回流1～3小时 后，趁热过滤，冷却，放置过夜，析出结晶，过滤得去氢松香酸(IV)。
其中，催化剂量在0.7～3％为佳，尤以2％最佳；所用适当溶媒为甲 醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯，以乙醇为佳；可以采用10-95％ (重量)浓度的乙醇水溶液，溶媒体积为0.5～10倍，以1～3倍为佳；
(4)将所得去氢松香酸加入预先冷却到-20～20℃的1～10倍量硫酸 中，搅拌反应0.5～10小时后，倾入适当量的冰水中，大量白色沉淀析出， 过滤，滤饼水洗，并尽量吸去水分后用冰醋酸加热溶解，放冷，析出结晶， 过滤后干燥得磺化去氢松香酸(V)。
本发明中磺化在-20～20℃下进行，反应过程中控制在-10～10℃为 佳；硫酸以98％含量为好，其用量在1～10倍，尤以4～6倍为佳；反应时 间在0.5～10小时，1～2小时为佳；冰水量为硫酸的5～50倍，以15～25 倍最佳；重结晶用醋酸量为0.5～10倍，以1.5～2.3倍为佳。
本发明中尚提供了制备磺化去氢松香酸有关锌、铋盐及其含水化合物的 方法。
(1)本发明中涉及的磺化去氢松香酸锌、铋盐可根据盐置换原理，在适 当的溶媒系统中以磺化去氢松香酸单、双碱金属盐、碱土金属盐与锌盐、铋 盐通过置换反应制备而得。
其中磺化去氢松香酸的单、双碱金属、碱土金属盐是钠、钾、锂、镁、 钙等的无水、或含结晶水合物，尤其是钠的无水或多个结晶水合物为佳；置 换用锌盐指氯化锌、硫酸锌、硝酸锌等；铋盐指硝酸铋；
适当溶媒是C1～6的脂肪醇、水、DMF、DMSO，以0～100倍量水为佳；
(2)本发明中的锌、铋盐亦可直接用氧化锌、氢氧化锌、碱式硝酸铋等 在适当的溶媒系统中与磺化去氢松香酸根据酸碱中和原理制备而得。
(3)本发明中涉及的锌、铋盐可以以无水形式存在，亦可以不同结晶 水合物的形式存在，其中含1～8个水时较稳定。
本发明的磺化去氢松香酸盐作为制备消化道溃疡及胃炎药的应用时，可 以采用口服或非口服给药，但口服给药效果较好。口服给药的形式有片剂、 胶囊、散剂、颗粒剂、乳剂等剂型。口服制剂中可加入药用辅料及佐剂如黏 合剂、轿味剂、稀释剂等。
本发明中化合物的药用剂量，一般根据患者的年龄、体重、状态和疾病 的不同而改变。通常每天约10～400mg/Kg，以40～130mg/Kg为佳。
本发明化合物无激素样作用，具有优良的抗溃疡作用，对消化道溃疡及 胃炎等胃肠道疾病有治疗和预防功能。其中所谓的消化道溃疡系指胃、十二 指肠溃疡。
实验例1本发明的磺化去氢松香酸锌(NIPWZ)和碱式磺化去氢松香 酸铋(NIPWB)对胃酸及胃蛋白酶的抑制作用。
Wister大鼠(200～250g)，雌雄各半，实验前禁食不禁水48小时后结扎幽 门。术后立即按2.0ml/Kg灌胃给药，空白对照组给于同样体积的0.5％MC。 给药5小时后处死动物，结扎贲门，取出胃，收集胃液于离心管中，250rpm 离心，10min，记录去残渣体积为胃液总体积。取离心上清胃液进行胃酸度和 胃蛋白酶活性的测定。
(a)胃液酸度测定：准确取胃液0.5ml，加蒸馏水约20ml，用酸度计进行 测定，滴定液为0.01N NaOH溶液，滴定至pH＝7.0，记录用去0.01N NaOH溶液的体积。计算：相当于0.01N NaOH滴定至pH＝7.0时的体积(T.AC)。
胃液的酸浓度(MEL)＝(T.AC/2)×1000
胃液内总酸量(MEAH)＝MELX(酸液总体积/1000)
胃液分泌抑制率％＝[(空白组胃液体积-给药组胃液体积)/空白组胃液体 积]×100％
胃液总酸量抑制率％＝[(空白组MEAH-给药组MEAH)/空白组胃液 MEAH)]×100％
(b)胃蛋白酶活性的测定(Mett管法)：准确取胃液0.5ml于50ml洁净具塞的 锥形瓶中，摇匀，然后加入0.05N HCl溶液15.0ml，同时加入3.0-4.0cm长的 Mett管两根，塞好塞子，摇匀，置37℃24h，精密测定Mett管两端透明部分 的长度(mm)，以四端值求平均值。计算胃蛋白酶活性单位(U)。
胃蛋白酶活性抑制率＝[(空白组胃蛋白酶活性-给药组胃蛋白酶活性)/空白组蛋 白酶]×100％
试验结果
表1.口服NIPWZ和NIPWB对幽门结扎大鼠胃液分泌的影响(n＝8，X±S) 组别 剂量 (mg/Kg) 胃液总 体积(ml) T.AC MEL (103) MEAH 胃蛋白酶活 性(U) 空白 对照 NIPWZ NIPWB 50 100 50 100 9.1±3.2 7.2± 2.9 7.0± 3.1 6.5± 2.5 7.6± 2.9 6.42± 3.11 3.83± 2.93 4.41± 2.64 4.85± 3.58 4.32± 3.30 3.21± 1.56 1.92± 1.47 2.21± 1.32 2.42± 1.79 2.16± 1,65 29.3±4.9 13.8± 4.2** 15.5± 4.1** 15.9± 4.5** 16.3± 4.7** 1.49±0.30 0.88± 0.33** 0.66±0.34 0.74±0.61 0.36± 0.20**
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表2.口服NIPWZ和NIPWB对胃液分泌的抑制作用(n＝8，X±S) 组别 剂量 (mg/Kg) 胃液分泌抑制 (％) 总酸量抑制率 (％) 胃蛋白酶活性抑制率 (％) 空白 对照 NIPWZ 50 -- 20.9 -- 52.9 -- 40.5
NIPWB 100 50 100 23.1 28.6 16.5 47.1 45.7 44.4 55.4 50.0 75.7
本发明磺化去氢松香酸锌盐和铋盐在50、100mg/Kg剂量时对胃液总酸 量及胃蛋白酶活性有显著性的抑制作用(P＜0.01)。对总酸量的抑制率在44％ 以上，对胃蛋白酶的抑制率在40％以上。
实验例2.本发明的磺化氢松酸铋盐(NIPWB)小鼠口服急性毒性的测 定。
二级昆明种小鼠20只，体重20.1±1.3g，雌雄各半。口服给药，溶剂为 0.5％MC，分两次给予，给药容积最大1ml/Kg。详细记录给药后动物出现的异 常反应及死亡情况，连续观察14天，死亡东海物做大体解剖。
小鼠口服NIPWZ8000mg/Kg后连续观察14天无异常及反应死亡(LD50≥ 8000mg/Kg)。
实验例3本发明的磺化去氢松酸锌盐(NIPWZ)小鼠口服急性毒性的 测定。
二级昆明种小鼠50只，体重20.0±1.2g，♀♂各半并随机分成5组， 每组各10只，灌胃一次给药40ml/Kg，溶剂为0.5％MC。5个剂量组剂量分别 为：4480，3000，2010，1350，910mg/Kg，相邻间剂量比值1∶0.67。详细记 录给药后动物出现的异常反应及死亡情况，连续观察14天，死亡动物做大 量解剖。LD50计算方法：Bliss’s法。
表3.NIPWZ口服后计算半数致死量(Bliss’s法)LD50
剂量 对数剂量 动物数 死 亡 分 布 死亡数 死亡率
mg/Kg X 只 2h 4h 24h 72h 只(♀∶♂) ％
4480 3.65 10 7 3 0 0 10(5∶5) 100
3000 3.48 10 0 7 1 0 8(5∶3) 80
2010 3.30 10 0 0 7 0 7(5∶2) 70
1350 3.13 10 0 0 3 1 4(1∶3) 40
910 2.96 10 0 0 0 0 0(0∶0) 0
NIPWZ口服后LD50＝1728mg/Kg，约相当于临床拟用量的104倍(以60Kg 人1000mg/日)计。
具体实施方式
实施例1.
100g松香酸及50g消石灰加至500ml反应瓶中，加热至350℃反应2h， 自然冷却后凝固成几乎透明的固体松香钙，软化点130～135℃。
实施例2.
松香钙700g研碎后加入600ml乙酸乙酯及90ml浓盐酸，加热回流 10min.溶解后过滤，静置析晶得140g松香酸。Mp.162～166℃ 1H NMR(300MHz，in CDCl3，J in Hz)δppm：7.430(1H，brs)，5.757(1H，brs)， 5.332(1H，brs)，2.213(1H，seq.)，1.186(3H，s)，1.10(3H，d，J＝7.2)，1.000(3H，d， J＝7.2)，0.803(3H，s)。
实施例3.
松香酸115g置1000ml三颈瓶中加2.3g5％钯/碳，250℃(油浴)搅拌加热 2h，稍冷后加人200ml95％乙醇，回流至全部溶解，趁热过滤，滤液静置析 晶，过滤得70g去氢松香酸。mp.168～170℃1H NMR(300MHz，in CDCl3，J in Hz)δppm：7.167(1H，d，J＝7.8)，7.005(1H，dd，J＝1.2，7.8)，6.886(1H，d，J＝1.2)， 2.904(2H，m)，2.822(1H，seq.，J＝7.2)，2.303(1H，brd，J＝13.2)，2.245(1H，dd，J＝2.0， 13.2)，1.279(3H，s)，1.221(6H，d，J＝7.2)，1.215(3H.S)。
实施例4.
将250ml浓H2SO4置1000ml三颈瓶中，冷却至-8℃左右。将50g研碎的 去氢松香酸在搅拌下加入上述浓硫酸中，加毕继续搅拌1.5h后慢慢倾入 1000ml的冰水中，并继续剧烈搅拌20min.后过滤，冰水适量洗涤至滤液呈云 状。滤饼转移至，500ml三颈瓶中，加入约200ml冰醋酸并加热回流，过 滤，滤液放置过夜，析出结晶，过滤得37g磺化去氢松香酸。mp.210～215 ℃，1H NMR(300MHz，in CDCl3，J in Hz)ppm：7.839(1H，s)，7.058(1H，s)， 3.985(1H，seq.，J＝6.9)，2.872(2H，dt)，2.373(1H，brd，J＝12)，2.188(1H，dd，J＝1.8， 12)，1.265(3H，s)，1.238(3H，d，J＝6.9)，1.230(3H，d，J＝6.9)，1.201(3H，s)。
实施例5.
将40g磺化去氢松香酸溶解于400ml水中，pH1～2。搅拌下加入 8.4gNaOH，pH＞10。加入2g活性炭回流0.5h后趁热过滤，滤液减压浓缩至 80ml，放置析晶，过滤，滤饼用约10ml水洗涤，阳光下风干48h，得35g磺 化去氢松香酸双钠81/2水化物。mp.＞300℃。
实施例6.
将5g磺化去氢松香酸加入至100ml水中，并加入1gZnO，加热至90℃ 反应15min.，趁热过滤，滤饼分别用50ml水和95％乙醇50ml洗涤，在60℃ 干燥48h，得3.1g磺化去氢松香酸锌的5水化合物。Mp.＞300℃；IRνmax(KBr)：3474，3039，2948，2869，1700，1634，1539，1396，1364，1185，1168， 1100，1059，1045，1035，1009，977，913，886，716，697，661，621，582-cm。元素 分析：C43.65，H6.89，S5.90，Zn11.76；计算值：C43.52，H6.94，S5.81，Zn11.85； 分子式：C20H26O5SZn*6H2O
实施例7.
1gZnSO4.7H2O溶解于20m1水中，搅拌下加入含1.78g磺化去氢松香酸 双钠盐的20ml水溶液，加毕在60℃左右继续搅拌半小时，冷却至室温过 滤，50℃水洗涤至中性，60℃下干燥48h，得1.02g目标物，mp.＞300℃；IR 等与实施例6相同。
实施例8
5g磺化去氢松香酸溶解于200ml水中，加入5g次硝酸铋，90℃继续搅 拌1h，冷却过滤，在60℃干燥60h，得6.7g磺化去氢松香酸次铋盐，mp.＞ 300℃；IRVmax(KBr)：3381，3035，2910，2883，1699，1623，1553，1484， 1384，1357，1316，1186，1444，1097，1056，1024，1008，975，713，697， 662，624，579cm-1。分子式：C20H26O7SBi2*10H2O，计算值：Bi41.43％，水份 17.86％，EDTA滴定Bi 41.13％，水份17.6％。
实施例9
5g磺化去氢松香酸溶解于200ml水中，加入6.23g硝酸铋，并加热至90- 100℃，搅拌1小时，降温至60℃过滤，水及95％乙醇、稀酸反复洗涤数遍， 滤饼60℃干燥60h，得7g磺化去氢松香酸次铋盐：mp.＞300℃。
IRV max(Kbr)：
3433，3041，2937，2885，1698，1631，1553，1486，1362，1185，1144， 1097，1057，1044，1030，1009，977，910，580cm-1。元素分析： C36.76，H4.88，S5.14；EDTA滴定，Bi31.63；计算值：C36.48，H5.05，S4.87，Bi：31.73， 分子式：C20H27O6SBi·3H2O，水份测定(TGA)：2.77。