一种阿戈美拉汀的制备方法.pdf

《一种阿戈美拉汀的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种阿戈美拉汀的制备方法.pdf（12页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810307135.0 (22)申请日 2018.04.08 (71)申请人 无锡富泽药业有限公司 地址 214000 江苏省无锡市惠山经济开发 区惠山大道1699号C50302、 C50306、 C50308、 C50310 (72)发明人 吴鹏程李浩源谢卫锋蔡亮亮 何智健 (74)专利代理机构 北京商专永信知识产权代理 事务所(普通合伙) 11400 代理人 高之波储振 (51)Int.Cl. C07C 231/02(2006.01) C07C 233/18(2006.。

2、01) (54)发明名称 一种阿戈美拉汀的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种阿戈美拉汀的制备方法， 该制备方法以7-甲氧基-1-萘醛为底物， 分别经 过缩合脱水反应、 还原反应和乙酰化反应的三步 反应。 本发明所揭示的阿戈美拉汀的制备方法工 艺简单， 只有三步反应， 操作也方便， 易于工业化 生产； 其次， 合成原料易于得到， 且价格便宜， 整 个工艺成本很低； 再次， 该制备方法生产的阿戈 美拉汀产品纯度高达99.9， 质量符合欧美药典 要求； 最后， 通过该制备方法制备得到的阿戈美 拉汀产品收率高， 总收率达64。 权利要求书2页 说明书7页 附图2页 CN 108373422 A 。

3、2018.08.07 CN 108373422 A 1.一种阿戈美拉汀的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： S1、 以结构式如式(12)所示的7-甲氧基-1-萘醛为底物， 加入0.10.8eq的催化剂和 0.40.6eq的除水剂， 加入硝基甲烷后加热回流， 发生缩合脱水反应， 生成结构式如式(11) 所示的7-甲氧基硝基萘乙烯， 所述缩合脱水反应的回流温度为60150； S2、 将S1制得的7-甲氧基硝基萘乙烯， 加入56eq的还原剂进行还原反应， 加热回流， TLC监控反应， 待反应完全后， 降温至0， 缓慢滴加适量水及催化剂， 进行还原反应， 生成结 构式如式(3)所示的7-甲氧基-。

4、1-萘乙胺盐酸盐； S3、 将S2制得的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐， 加入乙酰化试剂及乙酸钠发生乙酰化反 应， 生成结构式如式(1)所示的阿戈美拉汀： 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S1中的催化剂选自醋酸胺、 甲酸胺、 丙酸胺、 碳酸铵或者碳酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S1中的催化剂的加入量为底 物的0.40.6eq， 缩合脱水反应的回流温度为80100。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S1中的脱水剂选自苯或者笨 的衍生物， 且脱水剂的加入量为硝基甲烷体积的0.2。

5、2倍。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S1中的脱水机选自甲苯、 乙 苯或二甲苯； 脱水剂的加入量为硝基甲烷体积的0.51倍。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S2中的回流温度为-10 25， 所述还原剂由至少含硼烷的主还原剂与路易斯酸组成。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S2中的回流温度为0。 权利要求书 1/2 页 2 CN 108373422 A 2 8.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S2中的主还原剂为硼烷， 或 者由硼烷与无水THF或者乙醚构成的混合物， 且不使用四氢铝锂作为主还原剂。

6、。 9.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S2中的路易斯酸选自硼氢化 钠和三氟化硼溶液、 硼氢化钾和三氟化硼溶液、 硼氢化钠或者单质碘中的一种或者两种以 上任意比例的混合物。 10.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤S3中乙酰化试剂为乙酸酐 或者乙酰氯， 所述乙酰化反应的反应温度为-10至25。 权利要求书 2/2 页 3 CN 108373422 A 3 一种阿戈美拉汀的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术领域， 尤其涉及一种阿戈美拉汀的制备方法。 背景技术 0002 据统计资料显示： 全球每年用于抑郁症医疗上的费用总计约为600亿美元。

7、。 美国每 年大约有1100万人患临床抑郁症， 每年因此而造成的支出达到437亿美元， 且大约15的抑 郁症患者最终会以自杀了结一生。 世界卫生组织发表的 2001年世界卫生报告 强调， 抑郁 症目前已成为世界第四大疾病， 到2020年可能会成为仅次于心脏病的第二大疾病。 0003 目前中国的抑郁症的患病率约为35， 抑郁症患者约有3600万人， 与高发病 率形成鲜明反差的是， 目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20。 而在现有抑 郁症患者中， 只有不到10的人接受了相关药物治疗。 抑郁症作为高速发展的现代经济的 “副产品” ， 越来越广泛地影响着人们的生活。 0004 抗抑郁药自从2。

8、0世纪50年代问世以来， 发展很快， 特别是近十几年来许多新型抗 抑郁药层出不穷， 抗抑郁药可分为7类： 5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)、 单胺氧化酶抑制药 MAGI、 苯基哌啶衍生物、 5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂药(SNRI)、 氨基酮类抗抑郁 药、 三环类抗抑郁药(TCA)和四环哌嗪氮杂卓类药， 由于以上化学合成药物在长期服用后会 出现严重的毒副作用， 许多患者被迫停止治疗。 0005 褪黑素类似物阿戈美拉汀agomelatine由Servier公司开发研制， 于2009年5月在 欧洲获批上市， 它既是首个褪黑素受体激动剂， 也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。 阿戈。

9、 美拉汀的作用机制与上述药物均不相同， 临床研究表明该药有抗抑郁、 抗焦虑、 调整睡眠节 律及调节生物钟作用， 同时其不良反应少， 对性功能无不良影响， 也未见撤药反应。 0006 目前临床上常用的抗抑郁药物有单胺氧化酶抑制剂、 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)等， 其中SSRIs占临床使用的70以上。 然而SSRIs药物具有特异性副作用， 尤其影 响性功能， 且有证据表明SSRIs对轻至中度抑郁症有效， 而对极重度抑郁症的疗效欠佳。 0007 阿戈美拉汀对所有类型的抑郁症均有效， 而且阿戈美拉汀的作用机制与上述药物 均不相同， 并且在有效性和安全性上有着显著的优势和特点。 目前， 国内。

10、的阿戈美拉汀制剂 全靠进口， 市售价格比较高， 远不能满足患者的需要， 急需开发阿戈美拉汀以满足国内市 场， 但是尚未有适合阿戈美拉汀原料药的产业化生产方法。 0008 目前， 现有的阿戈美拉汀原料药的制备工艺主要包括以下几种： 0009 路线一、 欧洲专利EP0447285公开的制备方法， 工艺路线如下式所示： 说明书 1/7 页 4 CN 108373422 A 4 0010 0011 该方法以7-甲氧基-1-四氢萘酮(9)为原料 ， 与溴代乙酸乙酯及Zn发生 Reformatsky反应， 然后再用P2O5进行脱水得7-甲氧基-3， 4-二氢-1-(2H)-萘撑基乙酸乙酯 (10)， 21。

11、5下， 对化合物(10)进行硫化脱氢得萘的衍生物2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯 (7)， 进一步皂化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸(6)， (6)与Sl2反应得酰氯后， 与氨水反应 得酰胺(5)， 再用三氟乙酸酐进行脱水得对应的腈(4)， Raney-Ni/H2进行还原得2-(7-甲氧 基-1-萘基)乙胺， 最后与乙酰氯在吡啶存在下生成终产物阿戈美拉汀(1)。 0012 该方法具有以下不足之处： 1)第一步Reformatsky反应的再现性问题。 2)第二步芳 构化的后续步骤常常是不完全的， 并且造化后难以得到纯化的产品。 3)整体反应步骤过多， 不利于工业化生产。 0013 路线二。

12、、 中国专利200910046935.2公开的制备方法， 工艺路线如下式所示： 0014 以7-甲氧基-1-四氢萘酮(9)与腈乙酸反应得(7-甲氧基-3， 4-二氢-1-萘基)乙腈 (8)， 以2， 3-二氯-5， 6-二氰基-1， 4-苯醌(DDQ)为脱氢剂， 室温下二氯甲烷中反应得化合物 (4)， 然后向氢还原反应中加入乙酸酐进行一锅反应可直接得到终产物(1)。 反应过程如下 式所示： 0015 0016 该方法虽然整体步骤少， 关键是采用DDQ氧化脱氢， 效果较高但该工艺的所用如 DDQ、 氰基乙酸等试剂价格较高， 因此工艺成本高。 而且反应条件要求比较高， 不利于产业化 说明书 2/7。

13、 页 5 CN 108373422 A 5 生产。 0017 路线三、 Pierre Renard和Jean Andrieux发表的阿戈美拉汀新的合成方法 (J.Med.Chem.1994， 37， 3231-3239)， 他们以(6)为起始原料， 与方法一不同之处是在用 Raney-Ni/H2还原氰为胺后， 直接酸化成盐， 然后加入到含有K2CO3的氯仿与水的混合溶液 中， 0下滴加乙酰氯， 室温反应即可得到终产物(1)。 反应过程如下式所示： 0018 0019 该方法还是没有避免多步反应和一些昂贵原料使用等缺点。 0020 有鉴于此， 有必要对现有技术中的阿戈美拉汀的制备方法予以改进， 。

14、以解决上述 问题。 发明内容 0021 本发明的目的在于揭示一种阿戈美拉汀的制备方法， 以避免采用有毒原料作为合 成阿戈美拉汀的起始物， 并降低反应难度， 以使得阿戈美拉汀易于产业化生产。 0022 为实现上述目的， 本发明提供了一种阿戈美拉汀的制备方法， 包括以下步骤： 0023 S1、 以结构式如式(12)所示的7-甲氧基-1-萘醛为底物， 加入0.10.8eq的催化剂 和0.40.6eq的除水剂， 加入硝基甲烷后加热回流， 发生缩合脱水反应， 生成结构式如式 (11)所示的7-甲氧基硝基萘乙烯， 所述缩合脱水反应的回流温度为60150； 0024 0025 S2、 将S1制得的7-甲氧基。

15、硝基萘乙烯， 加入56eq的还原剂进行还原反应， 加热回 流， TLC监控反应， 待反应完全后， 降温至0， 缓慢滴加适量水及催化剂， 进行还原反应， 生 成结构式如式(3)所示的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐； 说明书 3/7 页 6 CN 108373422 A 6 0026 0027 S3、 将S2制得的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐， 加入乙酰化试剂及乙酸钠发生乙酰化 反应， 生成结构式如式(1)所示的阿戈美拉汀： 0028 0029 作为本发明的进一步改进， 所述步骤S1中的催化剂选自醋酸胺、 甲酸胺、 丙酸胺、 碳酸铵或者碳酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0030 作为本发。

16、明的进一步改进， 所述步骤S1中的催化剂的加入量为底物的0 .4 0.6eq， 缩合脱水反应的回流温度为80100。 0031 作为本发明的进一步改进， 所述步骤S1中的脱水剂选自苯或者笨的衍生物， 且脱 水剂的加入量为硝基甲烷体积的0.22倍。 0032 作为本发明的进一步改进， 所述步骤S1中的脱水机选自甲苯、 乙苯或二甲苯； 脱水 剂的加入量为硝基甲烷体积的0.51倍。 0033 作为本发明的进一步改进， 所述步骤S2中的回流温度为-1025， 所述还原剂 由至少含硼烷的主还原剂与路易斯酸组成。 0034 作为本发明的进一步改进， 所述步骤S2中的回流温度为0。 0035 作为本发明的进。

17、一步改进， 所述步骤S2中的主还原剂为硼烷， 或者由硼烷与无水 THF或者乙醚构成的混合物， 且不使用四氢铝锂作为主还原剂。 0036 作为本发明的进一步改进， 所述步骤S2中的路易斯酸选自硼氢化钠和三氟化硼溶 液、 硼氢化钾和三氟化硼溶液、 硼氢化钠或者单质碘中的一种或者两种以上任意比例的混 合物。 0037 作为本发明的进一步改进， 所述步骤S3中乙酰化试剂为乙酸酐或者乙酰氯， 所述 乙酰化反应的反应温度为-10至25。 0038 与现有技术相比， 本发明的有益效果是： 首先， 该制备方法工艺简单， 只有三步反 应， 操作也方便， 易于工业化生产； 其次， 合成原料易于得到， 且价格便宜，。

18、 整个合成工艺的 制备成本很低； 再次， 该制备方法生产的阿戈美拉汀产品纯度高达99.9， 质量符合欧美药 典要求； 最后， 通过该制备方法制备得到的阿戈美拉汀产品收率高， 总收率达64。 附图说明 0039 图1为本发明一种阿戈美拉汀的制备方法的化学反应方程式示意图； 说明书 4/7 页 7 CN 108373422 A 7 0040 图2为通过本发明所制备得到的目标产物阿戈美拉汀的核磁共振氢谱图。 具体实施方式 0041 下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明， 但应当说明的是， 这些 实施方式并非对本发明的限制， 本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、 方法、 或者结构。

19、上的等效变换或替代， 均属于本发明的保护范围之内。 0042 在详细阐述本发明的各个实施例之前， 对说明书中所涉及的各个术语进行说明。 术语 “室温” 指25。 参图1所示， 本发明一种阿戈美拉汀的制备方法分别经过缩合脱水反 应、 还原反应和乙酰化反应的三步反应， 制备得到目标产物， 即阿戈美拉汀。 0043 实施例一： 0044 本实施例示出了一种阿戈美拉汀的制备方法的第一种具体实施方式， 其包括以下 步骤： 0045 步骤S1， 7-甲氧基硝基萘乙烯的制备。 0046 在反应瓶中加入12mmol的7-甲氧基-1-萘醛作为底物(即合成的起始物)， 18mL (332mmol)硝基甲烷， 0.。

20、5g(6.5mmol)醋酸铵(作为催化剂)， 9mL甲苯(作为除水剂)， 加热回 流共沸脱水数小时， 以发生缩合脱水反应， 减压蒸去约1/2溶剂， 静置冷却至10， 得到褐色 固体2.5g， 为7-甲氧基硝基萘乙烯， 收率91.0。 催化剂选自醋酸胺、 甲酸胺、 丙酸胺、 碳酸 铵或者碳酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物， 并最优选为醋酸铵或者甲酸铵。 在本实施例中， 缩合脱水反应的回流温度为60。 0047 申请人注意到， 如果采用现有技术所揭示的甲氧基苯基官能团(参公开日为1994 年12月31日公开的名称为 “Synthesis and Structure-Activity Rel。

21、ationships of Novel Naphthalenic and Bioisosteric Related Amidic Derivatives as Melaonin Receptor Ligands” ,Patrick Depreus,et al.,J.Med.Chem,Vol.37,No.20,3231-3239)的 有机物作为制备阿戈美拉汀的起始物， 由于甲氧基具有很强的给电子效应， 使醛基活性降 低。 因此在采用弱酸盐的催化剂及催化剂的使用量较少或者较低的反应温度下， 是无法执 行缩合脱水反应的。 而萘基具有很强的吸电子效应， 活化了醛基； 所以在本实施方式中， 申 请人正是。

22、基于萘醛官能团吸电子效应特性， 意外的将7-甲氧基-1-萘醛作为底物(即合成的 起始物)， 才取得了意想不到的效果， 即能够达成合成温度较低、 合成难度较小、 避免使用有 剧毒的原料、 操作方便并易于工业化生产的技术效果。 0048 步骤S2， 7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐的制备。 0049 在2.5L反应瓶中加入500mL无水THF， 11g(0.3mol)硼氢化钠(作为主还原剂)， 室温 下滴加含15g(69mmol)7-甲氧基硝基萘乙烯的无水THF溶液50mL， 然后回流。 TLC监控反应， 反应完全后， 降温至0， 缓慢滴加11mL水， 11mL15氢氧化钠水溶液， 30mL水， 淬灭。

23、后， 过 滤， 减压蒸去大部分溶剂， 低温下滴加浓盐酸， 剩余物用乙醇-水(摩尔比为3:5)重结晶， 烘 干， 析出7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐， 14.0g， 收率： 86.1。 0050 在本实施方式中， 路易斯酸作为一种辅助还原剂， 可与主还原剂硼烷起到更好的 还原效果。 具体的， 该路易斯酸选自硼氢化钠和三氟化硼溶液、 硼氢化钾和三氟化硼溶液、 硼氢化钠或者单质碘中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0051 步骤S3， 阿戈美拉汀的制备 说明书 5/7 页 8 CN 108373422 A 8 0052 将上步制得的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐235.5g(1mol)加入2L三口瓶。

24、中， 加入 850mL无水乙醇， 机械搅拌， 加入46.7g(1.1eq)乙酸钠及56.2g(1.1eq)乙酸酐， 加热回流1h， 回流温度为-10， TLC监控， 反应完全， 减压浓缩溶剂， 得到白色半固体， 加入1.5L乙酸乙 酯， 加入饱和的NaHCO3溶液洗至无气泡冒出， 然后用2800ml水洗涤有机相， 无水Na2SO4干 燥有机相， 过滤， 浓缩干得土白色固体202g。 然后用200mL乙酸乙酯重结晶， 同时加入活性炭 20g进行热过滤， 最终得到白色固体198g， 为目标产物阿戈美拉汀， 收率82。 0053 在本实施例中， 步骤S3中， 乙酰化反应的反应温度为-10。 0054。

25、 本实施例制得的阿戈美拉汀总收率为： 64.1。 0055 实施例二： 0056 本实施例示出了一种阿戈美拉汀的制备方法的第二种具体实施方式， 其包括以下 步骤： 0057 步骤S1， 7-甲氧基硝基萘乙烯的制备。 0058 在反应瓶中加入12mmol的7-甲氧基-1-萘醛作为底物(即合成的起始物)， 18mL (332mmol)硝基甲烷， 0.4g(6.5mmol)甲酸铵(作为催化剂)， 9mL乙苯(作为除水剂)， 加热回 流共沸脱水数小时， 以发生缩合脱水反应， 减压蒸去约1/2溶剂， 静置冷却至10， 得到褐色 固体2.4g， 为7-甲氧基硝基萘乙烯， 收率87.3。 在本实施例中， 缩。

26、合脱水反应的回流温度 为80。 0059 步骤S2， 7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐的制备。 0060 在2.5L反应瓶中加入500mL无水THF， 11g(300mmol)硼氢化钾(作为主还原剂)， 室 温下滴加含15g(69mmol)7-甲氧基硝基萘乙烯的无水THF溶液50mL， 然后回流。 TLC监控反 应， 反应完全后， 降温至0， 缓慢滴加11mL水， 11mL15氢氧化钠水溶液， 30mL水， 淬灭后， 过滤， 减压蒸去大部分溶剂， 低温下滴加浓盐酸， 剩余物用乙醇-水(摩尔比为3:5)重结晶， 烘干， 析出7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐， 13g， 收率： 80.0。 具体的， 在本。

27、实施方式中， 不使用 四氢铝锂作为主还原剂。 0061 步骤S3， 阿戈美拉汀的制备。 0062 将上步制得的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐123g(1mmol)加入2L三口瓶中， 加入 850mL无水乙醇， 机械搅拌， 加入46.7g(1.1当量)乙酸钠及56.2g(1.1当量)乙酸酐， 加热回 流1h， 回流温度为25， TLC监控， 反应完全， 减压浓缩溶剂， 得到白色半固体， 加入1.5L乙酸 乙酯， 加入饱和的NaHCO3溶液洗至无气泡冒出， 然后用2800ml水洗涤有机相， 无水Na2SO4 干燥有机相， 过滤， 浓缩干得土白色固体240g。 然后用200mL乙酸乙酯重结晶， 同时加。

28、入活性 炭20g进行热过滤， 最终得到白色固体212g， 为目标产物阿戈美拉汀， 收率88.1。 0063 在本实施例中， 步骤S3中， 乙酰化反应的反应温度为25。 0064 本实施例制得的阿戈美拉汀总收率为： 61。 0065 实施例三： 0066 本实施例示出了一种阿戈美拉汀的制备方法的第三种具体实施方式， 其包括以下 步骤： 0067 步骤S1， 7-甲氧基硝基萘乙烯的制备。 0068 在反应瓶中加入12mmol的7-甲氧基-1-萘醛作为底物(即合成的起始物)， 18mL (332mmol)硝基甲烷， 0.4g(6.5mmol)甲酸铵(作为催化剂)， 9mL二甲苯(作为除水剂)， 加热。

29、 说明书 6/7 页 9 CN 108373422 A 9 回流共沸脱水数小时， 以发生缩合脱水反应， 减压蒸去约1/2溶剂， 静置冷却至10， 得到褐 色固体2.3g， 为7-甲氧基硝基萘乙烯， 收率83.5。 其中， 作为除水剂的二甲苯可为邻二甲 苯、 间二甲苯或者对二甲苯。 在本实施例中， 缩合脱水反应的回流温度为100。 0069 步骤S2， 7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐的制备。 0070 在2.5L反应瓶中加入15g(65mmol)7-甲氧基硝基萘乙烯， 降温至0， 滴加0.3mol 硼烷(作为主还原剂)与无水THF溶液的混合溶液(作为辅助还原剂)， 控制还原反应温度在 25以下， 。

30、滴完后室温反应。 TLC监控反应， 反应完全后， 降温至0， 缓慢滴加饱和氯化铵溶 液11mL水， 淬灭后， 减压蒸去大部分溶剂， 剩余物用乙醇-水(摩尔比为3:5)重结晶， 烘干， 析 出7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐12.6g， 收率： 82.2。 在本实施方式中， 可通过硼烷与无水THF 起到更好的还原效果。 0071 步骤S3， 阿戈美拉汀的制备。 0072 将上步制得的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐123g(1mmol)加入2L三口瓶中， 加入 850mL无水乙醇， 机械搅拌， 加入46.7g(1.1eq)乙酸钠及56.2g(1.1eq)乙酸酐， 加热回流1h， 回流温度为15， TLC。

31、监控， 反应完全， 减压浓缩溶剂， 得到白色半固体， 加入1.5L乙酸乙酯， 加入饱和的NaHCO3溶液洗至无气泡冒出， 然后用2800ml水洗涤有机相， 无水Na2SO4干燥有 机相， 过滤， 浓缩干得土白色固体240g。 然后用200mL乙酸乙酯重结晶， 同时加入活性炭20g 进行热过滤， 最终得到白色固体212g， 为目标产物阿戈美拉汀， 收率88.0。 0073 在本实施例中， 步骤S3中， 乙酰化反应的反应温度为15。 0074 本实施例制得的阿戈美拉汀总收率为： 60.4。 0075 经检测， 本发明的阿戈美拉汀的化学和物理参数如下： 0076 M.p 106-108。 ESI-M。

32、S(m/z):244(M+H)。 0077 1HNMR(CDCl3) :1.93(s， 3H)， 3.24(t， 2H)， 3.62(m， 2H)， 3.97(s， 3H)， 7.14-7.75 (m， 6H)， 其中， 核磁共振氢谱图如图2所示。 0078 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明， 它们并非用以限制本发明的保护范围， 凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。 0079 对于本领域技术人员而言， 显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下， 能够以其他的具体形式。

33、实现本发明。 因此， 无论 从哪一点来看， 均应将实施例看作是示范性的， 而且是非限制性的， 本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定， 因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。 不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。 0080 此外， 应当理解， 虽然本说明书按照实施方式加以描述， 但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案， 说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见， 本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体， 各实施例中的技术方案也可以经适当组合， 形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。 说明书 7/7 页 10 CN 108373422 A 10 图1 说明书附图 1/2 页 11 CN 108373422 A 11 图2 说明书附图 2/2 页 12 CN 108373422 A 12 。