具有药理活性的肼类衍生物及其制备方法.pdf

本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐（存在成盐基团），$涉及其制备方法，药物组合物，作为药剂的应用，药物组合物的制备，涉及用于这些化合物制备的新中间体。

1.式I的化合物及存在成盐基团时其盐的制备方法，其中，R和R彼此单独是氢，低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，由氨甲酰基取代的苯基-低级烷酰基；吗啉代-低级烷酰基，硫代吗啉代低级烷酰基，吡啶基-低级烷酰基，喹啉基-低级烷酰基，四唑基-低级烷酰基，在氨基氮原子上由N-吗啉代-碳酰基或N-硫代吗啉代碳酰基取代的氨基-低级烷酰基；含多至3个卤原子的卤代低级烷酰基，2-(N-吗啉代-低级烷基氨甲酰)-低级烷酰基，2-(N-吡啶基-低级烷基氨甲酰)-低级烷酰基，2-(R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰)-3-甲基丁酰基，低级烷氧碳酰基，苯基-低级烷氧碳酰基，苄氧碳酰基，四氢呋喃-低级烷氧碳酰基，低级烷基磺酰基，吗啉代基磺酰基，硫代吗啉代磺酰基，N-吡啶基-低级烷基-N-低级烷基氨甲酰基，或下述氨基酸的酰基，这些氨基酸选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，谷氨酸和天冬酰氨，为(D)-，(L)-或(D，L)-构型，其中α-氨基是未取代的或者被所述R或R的基团之一酰化的，其条件是，R和R中不多于一个是氢，R，R，R和R是氢，R是低级烷基；环己基低级烷基；或者为未取代的或被卤素，低级烷氧基或氰基取代的苯基-低级烷基；R是羟基，和R是低级烷基；环己基低级烷基；苯基-低级烷基，它未取代或被卤素、低级烷氧基或氰基取代，该方法包括：a)将式III的肼衍生物其中的基团如上面所规定，加成到式(IV)的环氧化物上去，其中的基团如上面所规定，除参与反应者外，其余游离功能基都可任选地被保护，再除去任何存在的保护基，或者b)为制备如上定义的式I化合物，使一个式(V)的氨基化合物其中基团的含义如上面对式I中的所定义的那样，与式(VI)的酸或与其酸的活性衍生物进行缩合反应，其中R如上面在式I中所定义，R-OH            (VI)除参与反应者外，游离功能基可任选地被保护，并除去任何保护基团，或者c)为制备如上定义的式I化合物，使一个式(VII)的氨基化合物其中的基团有如上面在式I中的定义，与式(VIII)的酸或其活性酸衍生物相缩合，这里R如在式I中所定义，R-OH               (VIII)，除参与反应者外，其余游离功能基均处于任选保护的形式，并除去任何保护基，或者，d)为制备一个式I化合物，其中R和R是两个相同的基团且如在式I中所定义，其余基团如在式I中所定义，使一个式(IX)的二氨基化合物其中的基团如上面式I中所定义，与适合于引入相同的R和R基团的酸或与其活性酸衍生物缩合，这里R和R如上面所规定，除参与反应者外，其余游离功能基均处于任选的保护状态，并除去任何存在的保护基，或者e)为制备一个式I化合物，其中R位置上为R″，R″为未取代的烷基或环烷基，在式I′上其中R′是氢，其余基团如上规定，用一个式XII化合物取代而引入R″基R″-X         (XII)X为离去基团，R″是未取代或取代的烷基或环烷基，除参与反应者外，其余游离功能基均在任选的保护状态，并除去任何存在的保护基，或者f)若在如上面规定的一个式I化合物中至少有一个功能基被保护基所保护，则除去该保护基，和g)将用以上a)-f)方法之一可得到的、至少有一个成盐基团的式I化合物转变成盐或将所得的盐转成游离的化合物或转变成不同的盐和/或分离任何可得到的异构体混合物，和/或将本发明式I化合物转变成本发明式I的一个不同化合物。 2.根据权利要求1的制备式I化合物或其药用盐的方法，该式I化合物中，R为低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，脂肪族氨基酸的、通过羧基连接的一个单价基团，该氨基酸选自缬氨酸，亮氨酸及异亮氨酸，上面规定的脂肪族氨基酸的、通过羧基连结的所说基团，在其所说氨基的氮原子上被下述基团之一酰化，苯基-低级链烷酰基，吗啉代基-低级链烷酰基，硫代吗啉基-低级链烷酰基，吡啶基-低级链烷酰基，低级烷氧羰基及苯基-低级烷氧羰基，所有所述的氨基酸为以D-，D，L-或L-构型，R为氢，R为苯基-低级烷基，R为氢，R为羟基，R为氢，R为低级烷基，环己基-低级烷基或苯基-低级烷基，R为氢，R为对R所提及的残基之一，且带有残基R及R的不对称碳原子是S-构型。 3.根据权利要求1制备式I化合物或其药用盐的方法，该式I化合物中，R为叔丁氧基-羰基，苄氧基羰基，经羧基结合的、缬氨酸的一价基团，它在氨基氮原子上被以下基团之一酰化，这些用于酰化的基团是苯基乙酰基，3-吡啶基乙酰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，叔丁氧基羰基及苄氧基羰基；R为氢，R为苄基，R为氢，R为羟基，R为氢，R为异丁基，环己基甲基或苄基，R为氢，R为对R所述残基之一，且带有残基R及R的不对称碳原子为S-构型。 4.根据权利要求1制备式I化合物或其药用盐的方法，该式I化合物中，R和R每一个是经羧基结合的、并且在氨基氮原子上被苄氧碳酰基所酯化的(L)-缬氨酸的单价基团，R和R是氢，R是苄基，R是氢，R是羟基，R是氢，和R是苄基，带有R和R基的不对称碳原子是S-构型。 5.根据权利要求1制备式I化合物或其药用盐的方法，该式I化合物中，R和R每一个为经羧基结合的、并且在氨基氮原子上被4-硫代吗啉代碳酰基所酰化的氨基酸(L)-缬氨酸的单价基团，R和R是氢，R是苄基，R是氢，R是羟基，R是氢和R是异丁基，且带有R和R基的不对称碳原子是S-构型。



本发明是关于肽的一类新的可被天冬氨酸蛋白酶分解的非水 解类似物，即肼类衍生物，关于这类化合物的制备方法，关于包含 有这些肽类似物的药用组合物，关于这些化合物作为药物或制备药 用组合物以控制与病毒有关疾病的用途，以及关于用于制备这些化 合物的新的中间体。

免疫缺损综合症AIDS(“Acquired Immunodefi- ciency Syndrome”，获得性免疫缺损综合症)是一种致命 的疾病，在全世界传播日益广泛，首先是在某些危险人群中，但其 传播也超出了这些人群。这种病已侵袭了成百万的人。对病因的控 制是现代医学最重要的目标之一。到目前为止逆转病毒HIV-1 和HIV-2(HIV代表“Human Immunodeficiency Virus”)被认为是此病的病因。这些病毒已为分子生物学所表 征。从治疗的观点看，除了原有的减轻爱兹病症状的方法和某些预 防措施外，特别有意义的是寻找干扰病毒繁殖而不损伤病人细胞和 组织的组合物。

特别有希望的化合物是那些能抑制在人体细胞中生物合成病毒 蛋白结构单元形成的化合物，这样就抑制了那些结构单元正确组合 以形成完全的，具有传染性的病毒粒子。

HIV-1和HIV-2在它们的基因组中各有一密码为 “gag-Protease”的区域。“gag-Protease”决定 着前体蛋白正确的蛋白分解，这些前体蛋白是从密码为“Group Specific Antigens”(gag)的基因组区域生成的，在 断裂时病毒核心的结构蛋白就游离出来。“gag-Protease” 本身是一种前体蛋白，这种前体蛋白由HIV-1和HIV-2的 pol-genome区密码，这种蛋白还含有“逆转录酶”和“整合 酶”区，认为它是自体溶解分解的。

“gag-Protease”断裂HIV-1和HIV-2的主 要核心蛋白P24，优先断裂N-末端脯氨酸残基，例如二元残基 Phe-Pro，Leu-Pro，或Tyr-Pro，它是在活性中 心具有催化活性的天冬氨酸残基的一种蛋白酶，称为天冬氨酸蛋白 酶。

如果“gag-Protease”的作用能受到抑制，则病毒就 得不到组合成病毒核心所必须的蛋白，这将使病毒的繁殖受到限制 甚致抑制。因此就要求有能抑制“gag-Protease”的物质 用作抗病毒的组合物以治疗AIDS和其它逆转病毒疾病。

已经合成了很多“gag-Protease”抑制剂，其中心基 团为不被蛋白酶分解的肽的电子等排物。虽然进行了大量的研究， 但迄今为止天冬氨酸蛋白酶抑制剂还不能用于人类以控制大多数受 感染病人的AIDS。在这方面药效问题是主要的决定因素。此 外，迄今已知的大多数“gag-Protease”抑制剂在上述的 中心结构单元中具有二个以上的不对称碳原子，这就要求相对来 说更为昂贵的立体有择合成或异构体分离方法，因此本专利申请的 目的是提供一类新的、具有新的中心结构单元的病毒天冬氨酸蛋白 酶抑物，而且能在空间上以简单的方法合成此中心结构单元，此 外新的中心结构单元的两端都有氨基，这样，为取代基选择适当， 就能出现类似于逆反肽的结构。

本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐(当有成盐基团 时) 其中R1和R9相互独立地为氢；酰基；未取代或取代的烷基，链 烯基，或炔基；杂环基；磺基；被未取代或取代的烷基，芳基，杂 环基，未取代或取代的烷氧基，或芳氧基取代的磺酰基；在氮原子 上未取代或取代的氨磺酰基；被一个或二个相同或不相同基团取代 的磷酰基，这些取代基为未取代或取代的烷基，未取代或取代的环 烷基，芳基，羟基，未取代或取代的烷氧基，环烷氧基以及芳氧基 条件是R1和R9中不得多于一个为氢；R2和R8相互独立地为 氢或一个上面说的R1和R9代表的基团；R1和R2一对及R8和R9一对取代基相互独立地可与相连接的氮原子形成杂环，此杂 环由连接的氮原子和选自1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1， 4-亚丁基，1，5-亚戊基的基团组成，其中的一个碳原子可以 被氮，氧，硫替代，或为氧单取代或双取代的硫所替代，它可以是 不饱和的，或形成一个下述基团，该基团在其与键合碳原子相联的 两个碳原子上都带有一个氧代取代基，且该基团带有或不带稠合的 苯环或萘环；R3和R4相互独立地为氢，未取代或取代的烷基或 环烷基；芳基；杂环基；或未取代或取代的链烯基；或R2和R4一起构成未取代或取代的亚烷基(alkylene)，亚烷基 (alkylidene)或苯并稠合的亚烷基(alkylene)； R5为羟基；R6为氢； 或R5和R6共同为氧代基； R7为未取代或取代的烷基或环烷基；芳基；杂环基；或未取代或 取代的链烯基；

在本发明的叙述中，“低级”一词用于说基团的定义中，例如 低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基等，除有特别说明外，作这种限 制的基团所含碳原子数可以到7，最好到4。

如果没有另外的说明，基团R1，R2，R3，R4，R7， R8和/或R9可以是单取代到多取代的，特别是被相同或不相同 取代基单取代到三取代，例如单取代。

式I化合物中由R3和R4取代的和由R5和R6取代的碳原 子如果是不对称的，可以是(R)-，(S)-或(R，S)-构 型，还可能有其他的不对称碳原子存在。因此这些化合物可以是异 构体的混合物或是纯的异构体，特别是非对映异构体混合物，成对 的对映体或纯的对映体。式I的优选化合物是其上有R3取代或羟 基R5取代的碳原子为(S)-构型，且其他可能存在的不对称碳 原子相互独立地为(R)-，(S)-或(R，S)-构型。

本发明说明书中采用的通用术语和名称具有下列含义，在上文 和下文中列出的基团在不同层次含义范围内可采取任何的组合或用 单独的基团以代替一般的定义：

酰基R1，R2，R8或R9的碳原子数可到25个，最好到 19个，特别是羧酸，碳酸半酯、未取代或N-取代的氨甲酸、未 取代或N-取代的草酰胺或未取代或取代的氨基酸的酰基。在所提 到的酰基中的羰基也可被硫代羰基所替代。最好R1和R2中不多 于一个被酰化，R8和R9中也不多于一个被酰化。

羧酸的优选酰基R1，R2，R8和R9是未取代或取代的烷 酰基，其碳原子数可到19个，例如正癸酰基，最好是低级烷酰 基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或新戊酰基，或是取代的 低级烷酰基，特别是下列形式的酰基

环烷基-低级烷酰基，其中环烷基有3至7个碳原子，低级烷 酰基与上面说过的相同，例如环烷羰基，特别是碳原子总数为4至 8个的，如环丙基-，环丁基-，环戊基-或环己基-羰基，或2 -环己基-或2-环戊基-乙酰基，

环链烯基-低级烷酰基，其中环链烯基含有3至7个碳原子， 如环链烯基羰基，最好有4至8个碳原子，如1-环己烯羰基， 1，4-环己二烯基羧基或1-环己烯基乙酰基或1，4-环己二 烯基乙酰基，

二环烷基-低级烷酰基，其中二环烷基含有5至10碳原子， 如二环烷羰基，最好有8至11个碳原子，如十氢萘基-2-羰 基，内-或外-降冰片基-2-羰基，二环〔2.2.2〕辛-2 -基羰基或二环〔3.3.1〕壬-9-基羰基，以及二环己基- -庚基-，-辛基-，-壬基-，或-癸基-乙酰基或-3-丙酰 基，如二环〔3.1.0〕己-1-，-2-或-3-基，二环 〔4.1.0〕庚-1-或-7-基，二环〔2.2.1〕庚-2 -基，如内-或外-降冰片基-，二环〔3.2.1〕辛-2-基 二环〔3.3.0〕辛-3-基或二环〔3.3.1〕壬-9-基 以及α-或β-十氢萘基-乙酰基或-3-丙酰基，

二环烯基羰基，最好有8至12个碳原子，如5-降冰片烯- 2-基羰基或二环〔2.2.2 〕辛烯-2-基羰基，

三环烷基-低级烷酰基，其中三环烷基有例如8至10个碳原 子，如三环烷基羰基，最好有8至11个碳原子，如1-或2-金 刚烷羰基，以及三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-基或金刚 烷基-乙酰基，如1-金刚烷基-乙酰基，

芳基-低级烷酰基，其中芳基有6至14个碳原子，如苯基， 茚基，二氢茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，可以是未取代 的或特别是单-或三取代的，取代基为低级烷基，如甲基，乙基， 丙基，卤代低级烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羟 基，低级烷氧基，如甲氧基，氨甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷 基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨甲酰基-低级烷 氧基，氨基，单-或二-低级烷氨基，低级烷酰基氨基，如新戊酰 基氨基，卤素，如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧羰基，如叔丁氧羰 基，苯基-，萘基或芴基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，低级烷酰 基，磺基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷 氧磷酰基或二-低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，单-或二-低级烷 基氨甲酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨基磺酰基，硝基和 /或氰基，其中苯基可以出现多至三次，如二苯基-，二苄基-或 三苯基-低级烷酰基，如二苯基-，二苄基-或三苯基-乙酰基， 其中低级烷酰基可以是未取代或取代的，如被下列基团所取代，低 级烷基如甲基；杂环基，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡 唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉 基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及这些基团的苯并，环 戊-，环己或环庚-并的衍生物，这些也可以是完全或部分饱和 的；羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基， 丁酰氧基，异丁酰氧基或新戊酰氧基；乙酰乙酰氧基；氨基-或苄 氧羰氨基-低级烷酰氧基，如2-氨基-或2-苄氧羰氨基-2- 甲基丙酰氧基；芳基-低级烷酰氧基，其中芳基碳原子数为6至 10，如苯甲酰氧基，1-或2-萘甲酰氧基；低级烷氧羰氧基， 如甲氧-，乙氧-，正丙氧-，异丙氧-，正丁氧-，异丁氧-， 仲丁氧-，叔丁氧-，正戊氧-，异戊氧-，新戊氧-，叔戊氧- 正己氧-，异己氧-或正庚氧-羰氧基；单-或二-低级烷氨羰氧 基，如乙氨羰氧基，或二乙氨羰氧基；芳氧羰氧基，其中芳基碳原 子数为6到10，如苯氧羰氧基或1-或2-萘氧羰氧基；芳基- 低级烷氧羰氧基，其中芳基有6至14个碳原子，特别是苯基-低 级烷氧羰氧基，如苄氧羰氧基，以及1-或2-萘甲氧羰氧基或9 -芴基甲氧羰氧基；磺酰氧基；低级烷基磺酰氧基，如甲基-，乙 基-，丙基-，异丙基-，正丁基-，异丁基-，仲丁基，叔丁基 -，正戊基-，异戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，异己 基-或正庚基-磺酰氧基；苯磺酰氧基；2-或4-甲苯磺酰氧 基；1-或2-萘磺酰氧基；羧基；酯化羧基，如低级烷氧羰基， 何如甲氧-，乙氧-，正丙氧-，异丙氧-，正丁氧-，异丁氧- 仲丁氧-，叔丁氧-，正戊氧-，异戊氧-，新戊氧-，叔戊氧- 正己氧-，异己氧-或正庚氧-羰基；芳氧羰基，其中芳基有6至 10个碳原子，如苯氧羰基或1-或2-萘氧羰基；芳基-低级烷 氧羰基，其中芳基有6至12个碳原子，如苄氧羰基，1-或2- 萘甲氧羰基或2-芴基甲氧羰基；低级烷酰基；低级烷基磺酰基， 如甲基-或叔丁基-磺酰基；羟基-低级烷氧磷酰基或二-低级烷 氧磷酰基；氨甲酰基，被一个或二个残基取代的氨甲酰基，取代基 为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基 正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正己基，异己基或正庚基，如 N-甲基氨甲酰基，N-正丁基氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲酰 基，羧基-低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基，如羧甲基氨甲酰 基(羧甲氨基羰基)，或叔丁氧羰甲基氨甲酰基，二-低级烷氨基 -低级烷基，如2-二甲氨乙基，氨基羧基-低级烷基，如5-氨 基-5-羧基戊基，羟基-低级烷基，如羟甲基或羟乙基，二-低 级烷氧基-低级烷基，例如2-(2，2-二甲氧乙基)；或被下 列基团取代的氨基甲酰基，如1，2-亚乙基，1，3-亚丙基， 1，4-亚丁基和1，5-亚戊基，其中碳原子可以被氮，氧，硫 或被氧单-或二-取代的硫所替代，它可以是不饱和的，如哌啶- 1-基，吡嗪-1-基，哌嗪-1-基，嘧啶-1-基，哒嗪-1 -基，吗啉代-，硫代吗啉代-，或S，S-二氧代硫代吗啉代羰 基；氨磺酰基，膦酰基，苯并呋喃基，氧代和/或氰基，可以是未 枝化或枝化的，如是未取代或单-或多-取代的苯甲酰基，取代基 为低级烷基，如甲基，芳基，卤素，如氟或氮，羟基，低级烷氧 基，如甲氧基和/或是被硝基取代的，如4-氯-，4-甲氧基- 或4-硝基苯甲酰基，萘羰基，如α-或β-萘羰基或经两羰基与 氨基相连的1，8-萘二羰基，茚羰基，如1-，2-，或3-茚 羰基，二氢茚羰基，如1-或2-二氢茚羰基，菲羰基，如9-菲 羰基，苯乙酰基，α-萘乙酰基，β-萘乙酰基，低级烷基苯乙酰 基，如4-甲基苯乙酰基，低级烷氧苯乙酰基，如4-甲氧基苯乙 酰基，3-苯基丙酰基，3-(对羟基苯基)-丙酰基，二苯基乙 酰基，二-(4-甲氧基苯基)-乙酰基，三苯基乙酰基，2，2 -二苄基乙酰基，在苯基上有一个或二个取代基的苯胺基苯基乙酰 基，取代基为低级烷基，如甲基或乙基，羟基，低级烷氧基，如甲 氧基，氨基，单-或二-低级烷氨基，如乙氨基或二甲氨基，卤 素，如氟或氯，羧基，磺基，氨甲酰基，氨磺酰基及氰基和/或在 氨基上有一或二个取代基，如低级烷基和苄基，如2-(邻、邻- 二氯苯胺基)-苯乙酰基或2-(邻、邻-二氯-N-苄基苯胺 基)-苯乙酰基，3-α-或3-β-萘丙酰基，2-苄基-3- (1-吡唑基)-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羟基 丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低级烷氧丙酰基，如3 -苯基-或3-α-萘基-2-新戊氧基丙酰基，3-苯基-或3 -α-萘基-2-低级烷酰氧基丙酰基，如3-苯基-2-新戊酰 氧基-或2-乙酰氧基丙酰基，2-苄基-或1-或2-萘基-3 -(N-甲氧基-N-甲氨基)-丙酰基，3-α-萘基-2-乙 酰乙酰氧基丙酰基，3-α-萘基-2-乙氨基羰氧基-丙酰基或 3-α-萘基-2-(2-氨基-或2-苄氧羰氨基-2-甲基丙 酰氧基)-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羧甲基丙酰 基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低级烷氧羰基-丙酰基，如 3-α-萘基-2-乙氧羰基-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘 基-2-苄氧羰甲基-丙酰基，2-(S)苄基-3-叔丁基磺酰 丙酰基，3-苯基-2-膦酰基-或-膦酰甲基丙酰基，3-苯基 -2-二甲氧基磷酰基-或-二甲氧基磷酰甲基-丙酰基，3-苯 基-2-二乙氧磷酰基-或-二乙氧磷酰甲基-丙酰基，3-苯基- 2-乙氧基-或-甲氧基-羟基磷酰丙酰基，苯基-低级烷酰基， 其中低级烷酰基已被氨甲酰基取代，如2-(R，S)-氨甲酰基 -3-苯基丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氨甲酰丙酰 基，3-苯基-或3-α-萘基-2-叔丁基氨甲酰基-丙酰基， 3-苯基-或3-α-萘基-2-( 2-二甲氨乙基)氨甲酰基丙 酰基，3-α-萘基-2-(羧基-或叔丁氧羰基)甲基氨甲酰- 丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羟基-2-丙 基)-氨甲酰丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(2，2 -二甲氧乙基)-氨甲酰丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基- 2-(5-氨基-5-羧戊基)-氨甲酰丙酰基，3-苯基-或3 -α-萘基-2-氰基丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2- 氰甲基-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-丙酮基-丙酰 基，4-羟基苯基丁酰基，4-苯基-或4-α-萘基-3-羧基 丁酰基，4-苯基-或4-α-萘基-3-苄氧羰基-丁酰基，2 -苄基-或2-α-萘甲基-4-氰基丁酰基，2-苄基-4- (2-苯并呋喃基)-4-氧代丁酰，2-苄基-或2-α-萘甲 基-5-二甲氨基-戊酰基，2-苄基-或2-α-萘甲基-4- 氧代戊酰基，2-苄基-或2-α-萘甲基-4，4-二甲基-3 -氧代-戊酰基，2-苄基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基- 4-氧代-戊酰基，和2-苄基-或2-α-萘甲基-5，5-二 甲基-4-氧代-己酰基，特别是苯基-低级烷酰基，如苯乙酰 基，或苯-低级烷酰基，其中低级烷酰基被氨甲酰基所取代，如 2(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基。

苯-低级链烯酰基，如β-苯基丙烯酰基或β-苯基乙烯乙酰 基，

杂环基-低级烷酰基，其中低级烷酰基为未取代或被取代的， 如上面芳基-低级烷酰基R1，R2，R8和R9的定义中所述， 其中杂环基最好是单环或双环系统，有3至10个环原子，经碳原 子特别是经氮原子连接，且含有的杂原子可以多到3个，可以是 氧、氮、硫、硒及与1或2个氧原子相连的硫，环系也可与1或2 个苯基或萘基稠合，对萘基也可在两边稠合，可以与1或2个环烷 基稠合，环烷基最好有5至7个环原子；环可以是不饱和的或者部 分或完全饱和的，如噻吩基-，呋喃基-，吡喃基-，吡咯基-， 咪唑基-吡唑基，噁唑基-，异噁唑基-，噻唑基-，呋咱基-， 四唑基-，吡啶基-，吡嗪基-，嘧啶基-，哒嗪基-，吖庚园基 -，吲哚基-，苯并咪唑基-，1H-吲唑基-，喹啉基-，异喹 啉基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，噌啉基-，嘌呤基-，蝶啶基 -，1，5-二氮杂萘基-，4H-喹嗪基-，3，1-苯并呋喃 基-，苯并〔e〕吲哚基-，4，1-苯并噁嗪基-，4，1-苯 并噻嗪基-，咔噻基-，β-咔啉基-，吩嗪基-，菲啶基-，吖 啶基-，吩噁嗪基-，吩噻嗪基-，1-氮杂二氢苊基-，环己 〔b〕吡咯基-，环庚〔b〕吡咯基-，环己〔d〕吡唑基-，环 己〔b〕吡啶基-，环己〔b〕吡嗪基-，环己〔b〕嘧啶基-， 环己〔b〕-1，4-噁嗪基-，环己〔b〕-1，4-噻嗪基- 吡咯烷基-，吡咯啉基-，咪唑烷基-，2-咪唑啉基-，2，3 -二氢吡啶基-，哌啶基-，哌嗪基-，2，3，5，6-四氢吡 嗪基-，吗啉基-，硫代吗啉基-，S，S-二氧代硫代吗啉基- 二氢吲哚基-，二氢异吲哚基-，4，5，6，7-四氢吲哚基- 1，2，3，4-四氢喹啉基-，1，2，3，4-四氢异喹啉基 -，苯并二氢吡喃基-，二氢苯并噻喃基-，1，2，3，4-四 氢-3，I-苯并二嗪基-，3，4-二氢-3H-4，I-苯并 噁嗪基-，3，4-二氢-3H-4，1-苯并噻嗪基-，2，3 4，5-四氢-1H-5，1-苯并吖庚因基-，或5，6-二氢 菲啶基-低级烷酰基，其中杂环基为未取代或被低级烷基取代，如 甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低级烷基，如苄基，羟基- 低级烷基，如羟甲基或2-羟乙基，低级烷氧基-低级烷基，如甲 氧甲基或2-甲氧乙基，苯氧基-或萘氧基-低级烷基，如2-苯 氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低级烷氧基-或萘基-低级 烷氧基-低级烷基，如苄氧-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷 基，如乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低级烷酰氧基-低级烷基， 如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-或1-或2-萘甲酰氧基-甲基， -2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低级烷氧羰氧基- 低级烷基，如叔丁氧羰氧基-低级烷基，苯基-，萘-或芴基-低 级烷氧羰氧基-低级烷基，如2-苄氧羰基乙基或9-芴基甲氧羰 氧乙基，氨基-低级烷基，如氨甲基，2-氨乙基或2-氨丙基， 羧基-低级烷基，如羧甲基或2-羧乙基，羟基，低级烷氧基，如 甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低级烷氧基，如苄氧基或1-或 2-萘氧基，氨基，低级烷氨基，如甲基-，乙基-，或叔丁-氨 基，二低级烷氨基，如二甲基-或二乙基-氨基，羧基，低级烷氧 羰基，如甲氧基-，异丙氧基-，仲丁氧基-或叔丁氧基-羰基， 苯基-或萘基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，卤素，如氟，氯，溴 或碘，特别是氯或溴，低级烷酰基，如乙酰基或新戊酰基，低级烷 基磺酰基，如甲基-或乙基-磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷 酰基或二烷氧基磷酰基，如二甲氧基-或二乙氧基磷酰基，氨甲酰 基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨甲酰基，N- 正丁基氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲酰基，羟基-或羧基-低级 氨甲酰基，如羟基-或羧基-甲基氨甲酰基或羟基-或羧基-乙基 氨甲酰基，氨磺酰基，硝基，氧代和/或氰基，杂环基-低级烷酰 基，特别是吡咯羧基，可以是未取代的或被低级烷基或苯基取代 的，如2-或3-吡咯羰基，4-或5-甲基吡咯羰基或4-或5 -苯基吡咯-2-羰基，噻吩羰基，如2-噻吩羰基，呋喃羰基， 如2-呋喃羰基，吡啶羰基，如2-，3-或4-吡啶羰基，嘧啶 -1-羰基，吲哚羰基，可以是未取代的或取代的，取代基为低级 烷基，如甲基，苯基-低级烷基，如苄基，低级烷氧基，如甲氧 基，苯基低级烷氧基，如苄氧基，或卤素，如2-，3-或5-吲 哚羰基，1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基- 5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基-2-羰基，1-苄基吲哚基 -2-或-3-羰基，4，5，6，7-四氢吲哚基-2-羰基， 未取代或羟基取代的喹啉基-低级烷酰基，如喹啉羰基，如2-， 3-或4-喹啉羰基或4-羟基喹啉-2-羰基，未取代或羟基取 代的异喹啉羰基，如1-，3-或4-异喹啉羰基，或1-氧代- 1，2-二氢异喹啉-3-羰基，2-喹喔啉羰基，2-(3，1 -苯并呋喃)-羰基，苯并〔e〕吲哚-2-羰基，β-咔啉-3 -羰基，环庚〔b〕吡咯-5-羰基，3-苯并二氢吡喃羰基，3 -二氢苯并噻喃羰基，吡咯烷-3-羰基，羟基吡咯烷羰基，如3 -或4-羟基吡咯烷-2-羰基，氧代吡咯烷羰基，如5-氧代吡 咯烷-2-羰基，哌啶羰基，如哌啶子基羰基或2-，3-或4- 哌啶甲基，吡嗪羰基，如吡嗪-1-羰基，哌嗪羰基，如哌嗪-1 -羰基，吗啉基-低级烷酰基，例如吗啉羰基，如吗啉代羰基，硫 代吗啉基-低级烷酰基，例如硫代吗啉基羰基，如硫代吗啉代羰 基，S，S-二氧代硫代吗啉基羰基，如S，S-二氧代硫代吗啉 代羰基，二氢吲哚羰基，如2-或3-二氢吲哚羰基，1，2，3 4-四氢喹啉羰基，如1，2，3，4-四氢喹啉-2-，-3- 或-4-羰基，1，2，3，4-四氢异喹啉羰基，如1，2，3 4-四氢异喹啉-1-，-3-或-4-羰基或1-氧代-1，2 3，4-四氢异喹啉-3-羰基，四唑基-低级烷酰基，如3- (四唑基-1)-丙酰基，和吡啶基-低级烷酰基，例如吡啶乙酰 基，如2-，3-或4-吡啶乙酰基，杂环基-低级烷酰基，特别 是吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，S，S-二氧代硫代吗啉代羰 基，吡啶乙酰基，吲哚乙酰基，苯并呋喃乙酰基，4-吡咯烷基乙 酰基，1-咪唑基乙酰基，喹啉-2-乙酰基，吲哚-2-乙酰 基，2-吗啉代-2-异丙基乙酰基和2-(S，S-二氧代硫代 吗啉代)-2-异丙基-乙酰基，特别是吗啉代羰基，硫代吗啉代 羰基，喹啉-2-羰基，3-(四唑基-1)-丙酰基或2-或3 -吡啶乙酰基，

杂环基-低级链烯酰基，其中杂环基为吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基 吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和这些环的苯 并及环戊-，环己-，或环庚-并的衍生物，这些环可能是完全或 部分饱和的，例如吡咯烷基-低级链烯酰基，如N-吡咯烷基丙烯 酰基，

羟基-低级烷酰基，如3-羟基丙酰基或2-羟基-2-甲基 戊酰基，

羟基-低级烷氧基-低级烷酰基，如3-羟基-正丙酰羰基，

低级烷氧-低级烷酰基，例如低级烷氧乙酰基或低级烷氧丙酰 基，如甲氧乙酰基，乙氧乙酰基或3-甲氧丙酰基。

低级烷氧-低级烷氧-低级烷酰基，如2-甲氧甲氧-3-甲 基戊酰基，

苯氧基-低级烷酰基或硝基苯氧基-低级烷酰基，如苯氧乙酰 基或4-硝基苯氧乙酰基，

萘氧基-低级烷酰基，如α-或β-萘基乙酰基，

低级烷酰氧基-低级烷酰基，其中低级烷酰氧基为乙酰氧基， 丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基或新戊酰氧基，如乙酰氧基乙酰 基，或3-乙酰氧基丙酰基，

乙酰乙酰氧基-低级烷酰基，如3-乙酰乙酰氧基-丙酰基，

氨基-或苄氧羰氨基-低级烷酰氧基-低级烷酰氧，例如2- 氨基-或2-苄氧羰氨基-2-甲基丙酰氧基-低级烷酰基，如- 乙酰基或-3-丙酰基，

芳基-低级烷酰氧基-低级烷酰基，其中芳基有6至10个碳 原子，如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-，或1-或2-萘甲酰氧基 -低级烷酰基，

低级烷氧羰氧基-低级烷酰基，例如甲氧基-，乙氧基，正丙 氧基-，异丙氧基-，正丁氧基-，异丁氧基-仲丁氧基-，叔丁 氧基-，正戊氧基-，异戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基-，正 己氧基-，异己氧基-，或正庚氧基-碳酰氧基-低级烷酰基，如 -乙酰基或-3-丙酰基，

单-或二-低级烷基氨基羰氧基-低级烷酰基，例如乙氨羰氧 基-低级烷酰基或二乙氨基羰氧基-低级烷酰基，如-乙酰基或- 3-丙酰基，

芳氧羰氧基-低级烷酰基，其中芳基有6至10个碳原子，例 如苯氧羰氧基-或1-或2-萘氧羰氧基-低级烷酰基，如-乙酰 基或-3-丙酰基，

芳基-低级烷氧羰氧基-低级烷酰基，其中芳基有6至10个 碳原子，例如苯基-低级烷氧羰氧基-低级烷酰基，如苄氧羰氧- 乙酰基或-3-丙酰基，以及1-或2-萘氧羰氧基-低级烷酰基 或9-基甲氧羰氧基-低级烷酰基，如-乙酰基或-3-丙酰 基，    

磺酰氧基-低级烷酰基，如-乙酰基或-3-丙酰基，

低级烷基磺酰氧基-低级烷酰基，例如甲基-，乙基-，丙 基-，异丙基-，正丁基-，异丁基-，仲丁基-，叔丁基-，正 戊基-，异戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，异己基-， 或正庚基磺酰氧基-低级烷酰基，如-乙酰基或-3-丙酰基，

苯磺酰氧基-，或2-或4-甲苯磺酰氧基-或1-或2-萘 磺酰氧基-低级烷酰基，

芳巯基-低级烷酰基，其中芳基有6至10个碳原子，最好是 苯基或萘基，例如苯巯基-低级烷酰基，如-乙酰基或-3-丙酰 基，

氨基-低级烷酰基，其中氨基不在α-或β-位，如5-氨基 戊酰基，

低级烷酰氨基-低级烷酰基，其中氨基不在低级烷酰基的α- 或β-位，如5-氨基戊酰基，

低级烷氧羰氨基-低级烷酰基，其中氨基不在低级烷酰基的α -或β-位，如5-(叔丁氧羰氨基)-戊酰基，

苯基-低级烷氧羰氨基-低级烷酰基，其中氨基不在低级烷酰 基的α-或β-位，如5-苄氧羰氨基戊酰基或6-苄氧羰氨基己 酰基，

氨基-低级烷酰基，氨基氮原子上有杂环基-低级烷酰基取 代，这些取代基的限定与上面对杂环萘-低级烷酰基R1，R2， R8或R9的限定相同，特别是N-吗啉代-或N-硫代吗啉代- 羰基，例如N-吗啉代-或N-硫代吗啉代羰氨基-低级烷酰基， 如N-吗啉代-或N-硫代吗啉代羰氨基乙酰基，

卤代-低级烷酰基，所含卤素原子可到3个，例如α-卤代乙 酰基，如α-氟-，α-氯-，α-溴-，α-碘-，α，α，α -三氟-，或α，α，α-三氯乙酰基，或卤代丙酰基，如β-氯 -，或β-溴-丙酰基，

羧基-低级烷酰基，例如羧基乙酰基或β-羧基丙酰基，

低级烷氧羰基-低级烷酰基，例如低级烷氧羰基乙酰基或低级 烷氧羰基丙酰基，如甲氧羰基乙酰基，3-甲氧羰基丙酰基，乙氧 羰基乙酰基，3-乙氧羰基丙酰基或3-叔丁氧羰基丙酰基，

低级烷基羰基-卤代低级烷酰基，如3-乙氧羰基-2-二 氟甲基丙酰基，

2-卤代低级烷氧羰基-低级烷酰基，如2-氯-，2-溴- 2-碘-，或2，2，2-三氯乙氧羰基乙酰基或-3-丙酰基，

苯基-或萘基-低级烷氧羰基-低级烷酰基，例如苄氧羰基- 低级烷酰基，如3-苄氧羰基-2，2-二甲基丙酰基，

杂环基-低级烷氧羰基-低级烷酰基，其中杂环基为吡咯基， 呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡 嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，和β-咔 啉基，以及这些环的苯并和环戊-，环己-，环庚-并的衍生物， 这些环也可以是完全或部分饱和的，如4-吡啶甲氧羰基-乙酰基 或-3-丙酰基或2-吗啉代羰氧基-4-甲基戊酰基，

磺酰基-低级烷酰基，如3-磺酰丙酰基，

低级烷基磺酰基-低级烷酰基，如2-乙基磺酰基-或2-叔 丁基磺酰基-乙酰基，

芳磺酰基-低级烷酰基，其中芳基有6至10个碳原子，例如 苯基或萘基，如苯磺酰基乙酰基，

氨甲酰基-低级烷酰基，如氨甲酰乙酰基或3-氨甲酰丙酰 基，

低级烷基氨甲酰-低级烷酰基，例如低级烷基氨甲酰乙酰基或 甲基氨甲酰-低级烷酰基，如甲基氨甲酰乙酰基，

二低级烷基氨甲酰基-低级烷酰基，例如二低级烷基氨甲酰乙 酰基或二甲氨甲酰基-低级烷酰基，如二甲氨甲酰乙酰基，

羟基-低级烷基氨甲酰基-或二(羟基-低级烷基)氨甲酰基 -低级烷酰基，如羟甲基氨甲酰基-或-二-(羟甲基)氨甲酰氨 -乙酰基或-丙酰基，

N-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基氨甲酰基-低级烷酰 基，如2-异丁基-3-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氨基羰基) -丙酰基，

羧基-低级烷基氨甲酰基-或二(羧基-低级烷基)氨甲酰基 -低级烷酰基，如羧甲基-或二(羧甲基)氨甲酰基-乙酰基或- 丙酰基，

氮原子上有取代基的氨甲酰基-低级烷酰基，取代基为1，2 -亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，及1，5-亚戊 基，其中碳原子可以被氮，氧，硫或被氧单取代或二-取代的硫所 替代，这些基团所形成的环也可以是全部或部分饱和的，如哌啶子 基，吡嗪基-1-，哌嗪基-1-，嘧啶基-1-，哒嗪基-1- 吗啉代-，硫代吗啉代-，或S，S-二氧代硫代吗啉代羰基-低 级烷酰基，如吗啉代羰基-乙酰基，3-(吗啉代羰基)-丙酰基 或3-(吗啉代羰基)-2-异丁基-丙酰基，

N-杂环基-低级烷基氨甲酰基-低级烷酰基或N-低级烷基 -N-杂环基-低级烷基氨甲酰基-低级烷酰基，其中杂环基为吡 咯基，呋喃基，唑吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶 基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β -咔啉基，以及这些基团的苯并，环戊-，环己-，环庚-并的衍 生物，这些也可以是完全或部分饱和的，吗啉基和硫代吗啉基，如 N-甲基-2-(N-2-吡啶甲基)-氨甲酰基乙酰基，2- (N-吗啉代-低级烷基氨甲酰基)-低级烷酰基，如2-(R， S)-(N-(2-吗啉代乙基)-氨甲酰基-3-甲基-丁酰基 或2-(N-(吡啶基-低级烷基)-氨甲酰基)-低级烷酰基， 如2-(R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨基甲酰基)-3 -甲基)-丁酰基，

氨磺酰基-低级烷酰基，如2-氨磺酰基乙酰基，

N-(苯基-或萘基-低级烷基)氨磺酰基-低级烷酰基，如 3-苄氨基磺酰基-2-异丙基-丙酰基，

氮原子上有取代基的氨磺酰-低级烷酰基，取代基为1，2- 亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基和1，5-亚戊基，其 中碳原子可以被低级烷基，如甲基，取代的氮，氮，氧，硫或被单 -或二-取代的硫所替代，所形成的这些基团也可以是全先或部分 不饱和的，例如哌啶子基，吡嗪基-1-，哌嗪基-1-，4-甲 基哌嗪基-1-，嘧啶基-1-，哒嗪基-1-，吗啉代-，硫代 吗啉代-，或S，S-二氧代硫代吗啉代-磺酰基-低级烷酰基， 如3-(4-甲基哌嗪磺酰基)-2-异丙基丙酰基或3-(吗啉 代磺酰基)-2-异丙基-丙酰基，

氧代-低级烷酰基，如乙酰乙酰基或丙酰乙酰基，

氰基-低级烷酰基，如氰乙酰基，2-或3-氰基丙酰基或2 -，3-或4-氰基丁酰基，

羟基-羧基-低级烷酰基，如2-羟基-2-羧基-乙酰基或 2-羟基-3-羧基丙酰基，

α-萘氧基-羧基-低级烷酰基，2-α-萘基-4-羧基- 丁酰基，

羟基-低级烷氧羰基-低级烷酰基，例如羟基-低级烷氧羰基 -乙酰基或-丙酰基或羟基-乙氧基-或羟基-甲氧基-羰基-低 级烷酰基，如2-羟基-2-乙氧基-或-甲氧基-羰基乙酰基， 或2-羟基-3-乙氧基-或-甲氧-羰基-丙酰基，

α-萘氧基-低级烷氧羰基-低级烷酰基，例如α-萘氧基- 低级烷氧羰基-乙酰基，-丙酰基或-丁酰基或α-萘氧基-乙氧 羰基-低级烷酰基，如2-萘氧基-乙氧羰基乙酰基，2-α-萘 氧基-3-乙氧羰基丙酰基或2-α-萘氧基-4-叔丁氧羰基丁 酰基，

α-萘氧基-苄氧羰基-低级烷酰基，如2-α-萘氧基-3 -苄氧羰基-丙酰基，

酯化羟基-低级烷氧羰基-低级烷酰基，其中羟基被低级烷醇 酰基酯化，例如乙酰基，丙酰基或新戊酰基；被环烷基-低级烷酰 基酯化，其中环烷基有3至7个碳原子，低级烷酰基最好如前面限 定的，如环己基羰基或2-环己基-或2-环戊基-乙酰基；被二 环烷基-低级烷酰基酯化，其中二环烷基有5至10，最好是6至 9个碳原子，如二环己基-，-庚基-，-辛基-，-壬基-，或 -癸基-乙酰基或-3-丙酰基，例如二环〔3.1.0〕己基- 1-，-2-或-3-，二环〔4.1.0〕庚基-1-或-7- 二环〔2.2.1〕庚基-2-，如内-或外-降冰片基-，二环 〔3.2.1〕辛基-2-，二环〔3.3.0〕辛基-3-，或 二环〔3.3.1〕壬基-9-，以及α-或β-十氢萘-乙酰基 或-3-丙酰基；被三环烷基-低级烷酰基酯化，其中三环烷基有 8至10个碳原子，例如三环〔5.2.1.02，6〕癸基-8 -或金刚烷基，如1-金刚烷基-乙酰基；被芳基-低级烷酰基酯 化，其中芳基有6至14个碳原子，例如苯基，茚基，二氢茚基， 萘基，蒽基，菲基，基或基，它们可以是未取代或单-至三- 取代的，取代基因为低级烷基，如异丙基，卤代-低级烷基，如三 氟甲基，羟基，低级烷氧基，氨甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷 基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨甲酰基-低级烷 氧基，氨基，单-或二低级烷氨基，卤素，如氟，氯或溴，羧基， 低级烷氧羰基，苯基-，萘基-或基-低级烷氧羰基，低级烷酰 基，低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷 酰基或二-低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，单-或二低级烷氨基氨甲 酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，硝基和/或氰 基；被低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基酯化；被前面所限定的2- 卤代-低级烷氧羰基酯化；或者被苯基-或基-低级烷氧羰基酯 化，例如苄氧羰基或9-基甲氧羰基，如α-乙酰氧基-α-甲 氧羰基-乙酰基，α-苯甲酰氧基-，α-(1-或2-萘甲酰氧 基)-，α-(苯基-2-乙酰氧基)-，α-(1-或2-萘基 -2-乙酰氧基)-，α-(4-甲苯基-2-乙酰氧基)-，α -( 4-甲氧基苯基-2-乙酰氧基)-或(2-(邻，邻-二氯 苯基)-2-乙酰氧基)-α-甲氧羰基-乙酰基，

二羟基-羧基-低级烷酰基，如2，3-二羟基-3-羧基- 丙酰基，

二羟基-低级烷氧羰基-低级烷酰基，如2，3-二羟基-3 -乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙酰基，

被低级烷酰基酯化的二羟基-低级烷氧羰基-低级烷酰基，如 乙酰基，丙酰基或丁酰基，低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，苯基 -或基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基或9-基甲氧羰基，低级 烷基磺酰基或甲苯磺酰基，例如二-低级烷酰氧基-低级烷基-丙 酰基，如2，3-二乙酰氧基-3-甲氧羰基-丙酰基，

α-萘氧基-二-低级烷氨基-低级烷酰基，如2-α-萘氧 基-5-二甲氨基-戊酰基，

α-萘氧基-氨甲酰基-低级烷酰基，如2-α-萘氧基-4 -氨甲酰基-丁酰基，

α-萘氧基-氧代-低级烷酰基如2-α-萘氧基-4-氧代 -戊酰基，

α-萘氧基-氰基-低级烷酰基，如α-萘氧基-氰基-乙酰 基或2-α-萘氧基-4-氰基-丁酰基，

低级链烯酰基，含3到7个碳原子，最好含3到4个碳原子， 低级链烯酰基为未取代的或者有与低级烷酰基相同的取代基，特别 像苯基，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，苯基-低级烷氧基，如苄 氧基，低级烷酰氧基，如乙酰氧基，低级烷酰氨基，如乙酰氨基， 低级烷氧羰氧基，如叔丁氧羰氧基，苯基-或萘基-低级烷氧羰氧 基，如苄氧羰氧基，羧基，低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，苯基- 或萘基-低级烷氧羰基，卤素，如氯或溴，氨甲酰基和/或单-或 二-低级烷基氨甲酰基，如丙烯酰基，乙烯乙酰基，巴豆酰基或3 -或4-戊烯酰基，3-苯基丙烯酰基，3-苯基乙烯乙酰基或5 -苯基-4-乙酰氨基-2-戊烯酰基，

环烷基-低级链烯酰基，其中环烷基有3至7个碳原子，例如 环己基丙烯酰基，    

低级炔酰基，含有3至7个碳原子，例如丙炔酰基或2-或3 -丁炔酰基，

碳酸半酯的优选酰基R1，R2，R8和R9是

低级烷氧羰基，例如甲氧基-，乙氧基-，异丙氧基-，异丁 氧基-，或低级叔烷氧-羰基，如叔丁氧羰基或异丁氧羰基，

2-卤代-低级烷氧羰基，如2-氯-，2-溴-，2-碘- 或2，2，2-三氯-乙氧羰基，

芳氧羰基，其中芳基有6至14个碳原子，例如苯基，联苯基 1-或2-萘基，芴基，单-或多-取代的苯基，取代基为低级烷 基，如甲基或叔丁基，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基，叔 丁氧基，卤素，如氯或溴，和/或硝基，如苯氧羰基，

芳基-低级烷氧羰基，例如芳甲氧基-羰基，其中芳基有6至 14个碳原子，如苯基，联苯基，1-或2-萘基，芴基或单-或 多-取代的苯基，取代基有低级烷基，例如甲基或叔丁基，羟基， 低级烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，卤素，例如氯或 溴，和/或硝基，例如苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，4-甲 氧基苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二苯基-低级烷氧羰基，如二 苯基甲氧羰基，二-(4-甲氧基苯基)-甲氧羰基，三苯基甲氧 羰基或芴基-低级烷氧羰基，如9-芴基甲氧羰基，特别是苄氧羰 基，

杂环基-低级烷氧羰基，其中杂环基有吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶 基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹哺啉基，β-咔啉基，以及这 些取代基的苯并-，芳戊-，芳己-，或芳庚-并的衍生物，这些 环也可以是完全或部分饱和的，吗啉基，硫代吗啉基，还可以是未 取代或取代的，特别是低级烷基如甲基取代的，如1-甲基-吡咯 烷基-2-甲氧羰基，2-呋喃甲氧羰基，2-四氢呋喃-低级烷 氧羰基，如2-四氢呋喃-甲氧羰基，1-甲基-2-哌啶基-甲 氧羰基，或2-吗啉代-乙氧羰基，或2-，3-或4-吡啶甲氧 羰基，2-低级三烷基硅烷基-低级烷氧羰基，如2-三甲基硅烷 氧羰基，或2-三芳基硅烷氧羰基，其中芳基为苯基或1-或2- 萘基，如三苯基硅烷乙氧羰基，

未取代或取代的氨基甲酰基R1，R2，R8和R9除了已 经提到的优选的酰基R1，R2，R8和R9外，还有    

氨甲酰基或

未取代或取代的N-烷基-或N，N-二烷基-氨甲酰基，其中烷 基的碳原子可以到12个，最好是未取代或取代的低级烷基-或二 -低级烷基-氨甲酰基，如甲基-，乙基-，丙基-，叔丁基-， 二甲基-，二乙基-或二正丙基-氨甲酰基，取代基是苯基，例如 苄基氨甲酰基，N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨甲酰基，如 N-苄基-N-甲基-氨甲酰基，或二苄基氨甲酰基，杂环基，如 在杂环基-低级烷酰基R1，R2，R8和R9中所说明的，最好 是噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基， 异噁唑基，噻唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基， 咔庚因基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，异喹啉 基，喹喔啉基，喹啉啉基，噌啉基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二 氮杂萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕吲哚 基，4，1-苯并噁嗪基，4，1-苯并噻嗪基，咔唑基，β-咔 啉基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，1-氮杂 二氢苊基，环己〔b〕吡咯基，环庚〔b〕吡咯基，环己〔d〕吡 咯基，环己〔b〕吡啶基，环己〔b〕吡嗪基，环己〔b〕嘧啶 基，环己〔b〕-1，4-噁嗪基，环己〔b〕-1，4-噻嗪 基，吡咯烷基，咪唑烷基，2-咪唑啉基，2，3-二氢吡啶基， 哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氢吡嗪基，吗啉基，硫代吗 啉基，S，S-二氧代硫代吗啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基， 4，5，6，7-四氢吲哚基，1，2，3，4-四氢喹啉基， 1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并二氢吡喃基，苯并二氢噻喃 基，1，2，3，4-四氢-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氢 -3H-4，1-苯并噁嗪基，3，4-二氢-3H-4，1-苯 并噻嗪基，2，3，4，5-四氢-1H-5，1-苯并吖庚因 基，和5，6-二氢菲啶基，所说的这些基因为未取代或取代的， 取代基有低级烷基，如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低级 烷基，例如苄基，羟基-低级烷基，例如羟甲基，或2-羟乙基， 低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧甲基或甲氧乙基，苯氧基-或萘 氧基-低级烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基 -低级烷氧基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基，例如苄氧基-低 级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基，例如乙酰氧甲基，苯基-或萘 基-低级烷酰氧基-低级烷基，例如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基- 或1-或2-萘甲酰氧基-甲基，-2-乙基或-2-(2，2- 二甲基-乙基)，低级烷氧羰氧基，例如叔丁氧羰氧基-低级烷基， 苯基-萘基或芴基-低级烷氧羰氧基-低级烷基，例如2-苄氧羰 氧乙基，或9-芴基甲氧羰氧乙基，氨基-低级烷基，例如氨甲 基，2-氨乙基或2-氨丙基，羧基-低级烷基，例如羧甲基或2 -羧乙基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘 基-低级烷氧基，例如苄氧基或1-或2-萘甲氧基，氨基，低级 烷氨基，例如甲基-，乙基-，或叔丁基-氨基，二-低级烷基氨 基，例如二甲-或二乙-氨基，羧基，低级烷氧羰基，例如甲氧- 异丙氧-，仲丁氧-，或叔丁基-羰基，苯基-或萘基-低级烷氧 羰基，例如苄氧羰基，卤素，例如氟，氯，溴或碘，特别是氯或 溴，低级烷酰基，例如乙酰基或新戊酰基，低级烷基磺酰基，例如 甲基-或乙基磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或二烷氧磷 酰基，例如二甲氧基-或二乙氧基-磷酰基，氨甲酰基，单-或二 -低级烷基氨甲酰基，例如N-甲基氨甲酰基，N-正丁基氨甲酰 基或N，N-二甲基氨甲酰基，羟基-或羧基-低级烷基氨甲酰 基，例如羟基-或羧基-甲基氨甲酰基，或羟基-或羧基-乙基氨 甲酰基，氨磺酰基，硝基，氧代和/或氰基，特别是吡啶基，如 2-，3-或4-吡啶基，如在N-杂环基-低级烷基-N-低级 烷基氨甲酰基中，例如N-吡啶基-低级烷基-N-低级烷基氨甲 酰基，如N-(2-，3-或4-吡啶甲基)-N-甲基-氨甲酰 基，或在N-杂环基-低级烷基氨甲酰基中，例如2-或3-吡啶 基-低级烷基氨基羰基，如2-或3-吡啶甲氨羰基，羟基，例如 在羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟丙基，N-二羟基- 低级烷基，如2，3-二羟基正丙基或2-羟基-2，2-二甲基 乙基，低级烷氧基，特别是低级烷氧基-低级烷基，例甲氧基甲 基，或2-甲氧基乙基，低级烷酰氧基，特别是低级烷酰氧基-低 级烷基，例如低级烷酰氧基甲基或低级烷酰氧基乙基，如乙酰氧基 甲基，2-乙酰氧基乙基，3-丙酰氧基甲基，2-丙酰氧基乙 基，4-丁酰氧基甲基或2-丁酰氧基乙基，芳氧基或芳氧基和羟 基，其中芳基有6至14个碳原子，如苯基，萘基或芴基，特别是 芳氧基-低级烷基或芳氧基羟基-低级烷基，如苯氧甲基，2-苯 氧乙基，1-或2-萘氧甲基或1-或2-萘氧乙基，或2-苯基 -2-羟乙基，芳基为未取代或单-或二取代的，取代基有低级烷 基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，羟 基，低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧 基，仲丁氧基，或叔丁氧基，羧基，低级烷氧羰基，例如异丙氧羰 基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，或氨甲酰基，低级烷基-或二-低 级烷基-氨甲酰基和/或单-或二-(羟基-或羧基-低级烷基) 氨甲酰基，所提到的这些取代基可能是在环的不同位置上，例如4 -甲基苯氧基，2，4，5-三甲基苯氧基，4-羟基苯氧基，4 -甲氧基苯氧基，3，5-二甲氧基苯氧基，2-羧基苯氧基，2 -叔丁氧羰基苯氧基，2-或4-氨甲酰苯氧基，氨甲酰基，羧基 -低级烷基氨甲酰基或羟基-低级烷基氨甲酰基，如4-氨甲酰基 -正丁基，7-氨甲酰正庚基，2-羟乙基氨甲酰正丁基或4- (三〔羟甲基〕甲基)-氨甲酰正丁基，以及氨基，例如2-氨乙 基，或3-氨丙基，低级烷氨基，例如甲基-或乙基-氨甲基，二 -低级烷氨基，例如二甲氨甲基，卤素，特别是氟，氯或溴，例如 2，2，2-三氯乙基，磺基，例如磺甲基或4-磺丁氨基，和氨 磺酰基，例如2-氨磺酰乙基，

未取代或取代的N-取代的草酰胺的优选酰基R1，R2， R8和R9为草氨酰基或低级烷基草氨酰基，如甲基-或乙基-草 氨酰基，

未取代或取代氨基酸的优选酰基R1，R2，R8和R9由α -或β-氨基酸的残基形成，尤其是L-构型的天然α-氨基酸， 如在蛋白中正常存在的，或其差向异构体，即非天然存在的D-构 型，或者是其D，L-异构体的混合物，这种氨基酸的同系物，其 中如氨基酸侧链延长或缩短一或二个亚甲基，氨基在β-位和/或 甲基被氢替代，取代的芳族氨基酸，其中芳基有6至14个碳原 子，例如取代的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，其中苯基可以是单-或多 -取代的，取代基为低级烷基，例如甲基，羟基，低级烷氧基，例 如甲氧基，低级烷酰氧基，例如乙酰氧基，低级烷氨基，例如甲氨 基，二-低级烷氨基，例如二甲氨基，低级烷酰氨基，例如乙酰氨 基或新戊酰氨基，低级烷氧羰氨基，例如叔丁氧羰氨基，芳甲氧羰 氨基，其中芳基有6至14个碳原子，例如苄氧羰氨基或9-芴基 甲氧羰氨基，卤素，如氟，氯，溴或碘，羧基和/或硝基如苯并苯 丙氨酸或苯基甘氨酸，如α-萘基丙氨酸，或氢化的苯丙氨酸或苯 基甘氨酸，如环己基丙氨酸或环己基甘氨酸，

氨基酸在游离的氨基或羟基上可以被取代，最好在氨基上，可 以被一个前面提到的酰基R1取代，如下面一些酸的酰基，羧酸， 碳酸半酯，未取代或N-取代的氨基甲酸或未取代或N-取代的草 酰胺，或者被下面提到的未取代或取代的烷基取代；芳基-低级烷 基；杂环基；杂环基-低级烷基；磺基；被下列基团取代的磺酰基 如烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，烷氧基，芳 氧基，芳基-低级烷氧基或杂环基-低级烷氧基；被下面的一个或 两个相同或不同的基团所取代的磷酰基R1，R2，R8或R9， 烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，羟 基，烷氧基，环烷氧基，环烷基-低级烷氧基，芳氧基和芳基-低 级烷氧基；氮原子上未取代或取代的氨磺酰基R1，R2，R8或 R9；或被在操作方法一节中所提到的作为保护基的基团所取代，

下列氨基酸的通过羧基连接的残基是优先选择的，甘氨酸(H -Gly-OH)，丙氨酸(H-Ala-OH)，缬氨酸(H- Val-OH)，正缬氨酸(α-氨基戊酸)，亮氨酸(H-Leu -OH)，异亮氨酸(H-Ile-OH)，正亮氨酸(α-氨基 己酸，H-Nle-OH)，丝氨酸(H-Ser-OH)，高丝 氨酸(α-氨基-γ-羟基丁酸)，苏氨酸(H-Thr-OH) 蛋氨酸(H-Met-OH)，半胱氨酸(H-Cys-OH)， 脯氨酸(H-Pro-OH)，反-3-和反-4-羟基脯氨酸， 苯丙氨酸(H-Phe-OH)，酪氨酸(H-Tyr-OH)， 4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯 基丝氨酸(β-羟基苯丙氨酸)，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸 (H-Nal-OH)，环己基丙氨酸(H-Cha-OH)，环 己基甘氨酸，色氨酸(H-Trp-OH)，二氢吲哚-2-羧 酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，天冬氨酸(H- Asp-OH)，天冬酰胺(H-Asn-OH)，氨基丙二酸， 氨基丙二酸单酰胺，谷氨酸(H-Glu-OH)，谷氨酰胺(H -Gln-OH)，组氨酸(H-His-OH)，精氨酸(H- Arg-OH)，赖氨酸(H-Lys-OH)，δ-羟基赖氨酸 鸟氨酸(α，δ-二氨基戊酸，α，γ-二氨基丁酸和α，β-二 氨基丙酸，下列脂肪族氨基酸的残基更是优先选择的，缬氨酸，丙 氨酸，亮氨酸，异亮氨酸或甘氨酸，谷氨酸和天冬酰胺，上述各氨 基酸(除甘氨酸外)可能是D-，L-或(DL)-型，优先选择 的是L-型(除缬氨酸外，它可以是D-或DL-型)，其中

α-氨基可以是未取代的或单-或N-二烷基取代的，例如低 级烷基，如甲基或正丙基，氨基-低级烷基，如3-氨基丙基，苯 基-或萘基-氨基-低级烷基，如3-苯基氨丙基或哌嗪基-羰基 -低级烷基，在氮原子上有低级烷基，如甲基，例如4-甲基哌嗪 基羰甲基，或N酰基化，如低级烷酰基，例如乙酰基；芳基-低级 烷酰基，其中芳基为苯基，茚基，二氢茚基，萘基，蒽基，菲基， 苊基和芴基，可以是未取代的或单-到三-取代的，取代基为低级 烷基，如甲基，乙基或丙基，卤代低级烷基，例如三氟甲基，苯基 1-或2-萘基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧基，氨甲酰基-低 级烷氧基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低 级烷基氨甲酰基-低级烷氧基，氨基，单-或二-低级烷氨基，低 级烷酰氨基，例如新戊酰氨基，卤素，如氟，氯或溴，羧基，低级 烷氧羰基，如叔丁氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰 基，如苄氧羰基，低级烷酰基，磺基，低级烷基磺酰基，例如甲磺 酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或二-低级烷氧磷酰基，氨 甲酰基，单-或二-低级烷基氨甲酰基，氨磺酰基，单-或二-低 级烷氨磺酰基，硝基和/或氰基，其中苯基可出现到三次，例如二 苯基-，二苄基-或三苯基-低级烷酰基，如二苯基-，二苄基- 或三苯基-乙酰基，其中低级烷酰基可以是未取代或取代的，例如 低级烷基，如甲基，杂环基，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑 基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚 基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和这些基团的苯并 -，环戊-，-环己-，或环庚-并衍生物，这些也可以是完全或部 分饱和的，羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，例如乙酰氧基，丙 酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基或新戊酰氧基，乙酰乙酰氧基，氨 基-或苄氧羰氨基-低级烷酰氧基，例如2-氨基-或2-苄氧羰 氨基-2-甲基丙酰氧基，芳基-低级烷酰氧基，其中芳基有6至 10个碳原子，例苯甲酰氧基，苯乙酰氧基，1-或2-萘甲酰氧 基，低级烷氧羰氧基，例如甲氧基-，乙氧基-，正丙氧基-，异 丙氧基-，正丁氧基-，异丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁氧基-， 正戊氧基-，异戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基-，正己氧基- 异己氧基-，或正庚氧基-羰氧基，单-或二-低级烷氨羰基，例 如乙氨羰氧基或二乙氨羰氧基，芳氧羰氧基，其中芳基有6至10 个碳原子，例如苯氧羰氧基或1-或2-萘氧羰氧基，芳基-低级 烷氧羰氧基，其中芳基有6至14个碳原子，特别是苯基-低级烷 氧羰氧基，例如苄氧羰氧基，以及1-或2-萘甲氧羰氧基或9-   基甲氧羰氧基，磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基，例如甲基-，乙 基-，丙基-，异丙基-，正丁基-，异丁基-，仲丁基-，叔丁 基-，正戊基-，异戊基-，新戊基-，叔戊基-，正己基-，异 己基-，或正庚基-磺酰氧基，或苯基磺酰氧基，2-或4-甲苯 磺酰氧基或1-或2-萘磺酰氧基，羧基，酯化的羧基，如低级烷 氧羰基，例如甲氧基-，乙氧基-，正丙氧基-，异丙氧基-，正 丁氧基-，异丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁氧基-，正戊氧基-， 异戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基，正己氧基-，异己氧基-， 或正庚氧基-羰基，芳氧羰基，其中芳基有6至10个碳原子，例 如苯氧羰基，或1-或2-萘氧羰基，芳基-低级烷氧羰基，其中 芳基有6至12个碳原子，例如苄氧羰基，1-或2-萘甲氧羰基 或9-基甲氧羰基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基，例如甲基- 或叔丁基-磺酰基，羟基-低级烷氧磷酰基和二-低级烷氧磷酰 基，氨甲酰基，-或二个基团取代的氨甲酰基，取代基有低级烷 基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔 丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正己基，异己基或正庚 基，例如N-甲氨甲酰基，N-正丁氨甲酰基，或N，N-二甲基 氨甲酰基，羧基-低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基，例如羧甲 基氨甲酰基(羧甲氨基羰基)或叔丁氧羰基甲基氨甲酰基，二-低 级烷氨基-低级烷基，例如2-甲氨乙基，氨羧基-低级烷基，例 如5-氨基-5-羧戊基，羟基-低级烷基，例如羟甲基或羟乙 基，以及二-低级烷氧基-低级烷基，例如2-(2，2-二甲氧 乙基)，或被下述基团取代的氨甲酰基，1，2-亚乙基，1，3 -亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，其中碳原子可以被 氮，氧，硫或被氧单-或二-取代的硫所代替，且可以是不饱和 的，如哌啶子基-，吡嗪基-1-，哌嗪基-1-，嘧啶基-1- 哒嗪基-1-，吗啉代-，硫代吗啉代-，或S，S-二氧代硫代 吗啉代羰基；氨磺酰基，膦酰基，苯并呋喃基，氧代和/或氰基， 可以无枝链或有枝链，特别是芳基-低级烷酰基，其中芳基有6至 14个碳原子，未取代或取代的，例如低级烷酰基，如2-苄基- 3-新戊酰丙酰基，或低级烷基磺酰基，如2-苄基-3-叔丁基 磺酰丙酰基，苯基-低级烷酰基，例如苯乙酰基；杂环基-低级烷 酰基，如噻吩基-，呋喃基-，吡喃基-，吡咯基-，咪唑基-， 吡唑基-，噁唑基-，异噁唑基-，噻唑基-，呋咱基-，四唑基 -，吡唑基-，吡嗪基-，嘧啶基-，哒嗪基-，吖庚因基-，吲 哚基-，苯并咪唑基-，1H-吲唑基-，喹啉基-，异喹啉基- 喹喔啉基-，喹唑啉基-，啉基-，嘌呤基-，蝶啶基-，1， 5-二氮杂萘基-，4H-喹嗪基-，3，1-苯并呋喃基-，苯 并〔e〕吲哚基-，4，1-苯并噁嗪基-，4，1-苯并噻嗪基 -，咔唑基-，β-咔啉基-，吩嗪基-，菲啶基-，吖啶基-， 吩噁嗪基-，1-氮杂二氢基-，环己并b〕吡咯基-，环庚并 〔b〕吡咯基-，环己并〔d〕吡唑基-，环己并〔b〕吡啶基- 环己并〔b〕吡嗪基-，环己并〔b〕嘧啶基-，环己并〔b〕- 1，4-噁嗪基-，环己并〔b〕-1，4-噻嗪基-，吡咯烷基 -，吡咯啉基-，咪唑烷基-，2-咪唑啉基-，2，3-二氢吡 啶基-，哌啶基-，哌嗪基-，2，3，5，6-四氢吡嗪基-， 吗啉基-，硫代吗啉基-，S，S-二氧代硫代吗啉基-，二氢吲 哚基-，异二氢吲哚基-，4，5，6，7-四氢吲哚基-，1， 2，3，4-四氢喹啉基-，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯 并二氢吡喃基-苯并二氢噻喃基-，1，2，3，4-四氢-3， 1-苯并二嗪基-，3，4-二氢-3H-4，1 ，苯并噁嗪基- 3，4-二氢-3H-4，1-苯并噻嗪基-，2，3，4，5- 四氢-1H-5，1-苯并吖庚因基-，和5，6-二氢菲啶基- 低级烷酰基，上述杂环基为未取代或取代的，取代基为低级烷基， 例如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低级烷基，例如苄基， 羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟乙基，低级烷氧基-低级烷 基，例如甲氧甲基或2-甲氧乙基，苯氧基-或萘氧基-低级烷 基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低级烷氧基 -或萘基-低级烷氧基-低级烷基，例如苄氧基-低级烷基，低级 烷酰氧基-低级烷基，例如乙酰氧甲基，苯基或萘基-低级烷酰氧 基-低级烷基，例如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-或1-或2-萘 甲酰氧甲基，-2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低级 烷氧羰基-低级烷基，例如叔丁氧羰氧基-低级烷基，苯基-，萘 基-或基-低级烷氧羰氧基-低级烷基，例如2-苄氧羰氧乙基 或9-基甲氧羰氧乙基，氨基-低级烷基，例如氨甲基，2-氨 乙基或2-氨丙基，羧基-低级烷基，例如羧甲基或2-羧乙基， 羟基，低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低级烷 氧基，例如苄氧基或1-或2-萘甲氧基，氨基，低级烷氨基，例 如甲基-，乙基-，或叔丁基-氨基，二-低级烷氨基，例如二甲 基-或二乙基-氨基，羧基，低级烷氧羰基，例如甲氧基-，异丙 氧基-，仲丁氧基-或叔丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低级烷氧 羰基，例如苄氧羰基，卤素，如氟，氯，溴或碘，特别是氯或溴， 低级烷酰基，例如乙酰基或新戊酰基，低级烷基磺酰基，例如甲基 -，或乙基-磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或二烷氧磷 酰基，例如二甲氧基-或二乙氧基-磷酰基，氨甲酰基，单-或二 -低级烷基氨甲酰基，例如N-甲基氨甲酰基，N-正丁基氨甲酰 基或N，N-二甲基氨甲酰基，羟基-或羧基-低级烷基氨甲酰 基，例如羟基-或羧基-甲基氨甲酰基或羟基-或羧基-乙基氨甲 酰基，氨磺酰基，硝基，氧代和/或氰基，例如吡啶羰基，如2- 3-或4-吡啶羰基，3，4-二羟基吡咯烷基羰基，N-苄氧羰 基-哌啶-4-羰基，1-甲基哌嗪基-4-羰基，吗啉代羰基， 硫代吗啉代羰基，S，S-二氧代硫代吗啉代羰基，吲哚基-2- 羰基，喹啉基-2-羰基，吡啶乙酰基，如2-或3-吡啶乙酰 基，咪唑乙酰基，如咪唑基-1-乙酰基，吗啉基乙酰基，如吗啉 代乙酰基，吡啶丙酰基，如3-(2-或3-吡啶基)丙酰基，吡 咯烷基丙酰基，如3-(4-吡咯烷基)丙酰基，吗啉基丙酰基， 如3-吗啉代丙酰基，或四唑基丙酰基，如3-(四唑基-1)- 丙酰基；杂环基-低级链烯酰基，其中杂环基为吡咯基，呋喃基， 噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧 啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及 这些基的苯并，环戊-，环己-或环庚-并的衍生物，也可以是完 全或部分饱和的，例如N-吡咯烷基-低级链烯酰基，如吡咯烷基 -丙烯酰基，卤代-低级烷酰基，可含有到3个卤原子，例如α- 卤乙酰基，α-氟-，α-氯-，α-溴-，α-碘-，α，α， α-三氟-或α，α，α-三氯-乙酰基，或卤丙酰基，如β-氯 -或β-溴-丙酰基；低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基；芳基-低级 烷氧羰基，其中芳基有6至14个碳原子，如苯基，萘基和基， 例如苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，或9-基甲氧羰基；杂 环基-低级烷氧羰基，其中杂环基为吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪 唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚 基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和这些基团的苯 并，环戊-，环己-，或环庚-并的衍生物，可以是完全或部分饱 和的，可以是未取代或取代的，取代基有低级烷基，如甲基，例如 1-甲基吡咯烷基-2-甲氧羰基，2-呋喃甲氧羰基，四氢呋喃 基-低级烷氧羰基，如2-四氢呋喃甲氧羰基，1-甲基-2-哌 啶基-甲氧羰基或2-吗啉代乙氧羰基；羧基-低级烷酰基，如3 -羧基丙酰基，5-羧基戊酰基或6-羧基己酰基；低级烷氧羰基 -低级烷酰基，如5-甲氧羰基戊酰基或6-甲氧羰基己酰基；羟 基-低级烷氧基-低级烷酰基，如3-羟基-正丙氧羰基；氨基- 低级烷酰基，其中氨基不在低级烷酰基的α-或β-位，如5-氨 基戊酰基；苯基-低级烷氧羰氨基-低级烷酰基，其中氨基不在低 级烷酰基的α-或β-位，如5-苄氧羰氨基戊酰基或6-苄氧羰 氨基己酰基；

氨基氮原子有杂环基-低级烷酰基取代的氨基-低级烷酰基， 这些杂环基-低级烷酰基与前面限定的杂环基-低级烷酰基R1， R2，R8或R9相同，特别是N-吗啉代-或N-硫代吗啉代- 羰基，例如N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰氨基-低级烷酰 基，如N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰氨基-乙酰基；

氨甲酰基；苯基-低级烷氨羰基，如苄氨羰基；N-二低级烷 氨基-低级烷基-N-低级烷氨羰基，如N-(2-二甲氨)乙基 -N-甲氨羰基；N-二羟基-低级烷基-N-低级烷氨羰基，如 N-(2，3-二羟基-正丙基)-N-甲氨羰基；N-杂环基- 低级烷基-N-低级烷基氨甲酰基，其中杂环基为噻吩基，呋喃 基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，呋咱 基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吖庚因基，吲哚基，苯并 咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉 基，啉基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮杂萘基，4H-喹嗪 基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕吲哚基，4，1-苯并噁嗪 基，4，1-苯并噻嗪基，咔唑基，β-咔啉基，吩嗪基，菲啶 基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，1-氮杂二氢基，环己并 〔b〕吡咯基，环庚并〔b〕吡咯基，环己并〔d〕吡唑基，环己 并〔b〕吡啶基，环己并〔b〕吡嗪基，环己并〔b〕嘧啶基，环 己并〔b〕-1，4-噁嗪基，环己并〔b〕-1，4-噻嗪基， 吡咯烷基，吡咯啉基，2-咪唑啉基，2，3-二氢吡啶基，哌啶 基，哌嗪基，2，3，5，6-四氢吡嗪基，吗啉基，硫代吗啉 基，S，S-二氧代硫代吗啉基，二氢吲哚基，二氢异吲哚基， 4，5，6，7-四氢吲哚基，1，2，3，4-四氢喹啉基， 1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并二氢吡喃基，苯并二氢噻喃 基，1，2，3，4-四氢-3，1-苯并二嗪基，3，4-二氢 -3H-4，1-苯并噁嗪基，3，4-二氢-3H-4，1-苯 并噻嗪基，2，3，4，5-四氢-1H-5，1-苯并吖庚因基 及5，6-二氢菲啶基，所说的这些基团为未取代或被下列基团所 取代，低级烷基，如甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低级烷 基，如苄基，羟基-低级烷基，如羟甲基或2-羟乙基，低级烷氧 基-低级烷基，例如甲氧甲基或2-甲氧乙基，苯氧-或萘氧-低 级烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低级烷 氧基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基，例如苄氧基-低级烷基， 低级烷酰氧基-低级烷基，例如乙酰氧甲基，苯基-或萘基-低级 烷酰氧基-低级烷基，如苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-或1-或2 -萘甲酰氧基-甲基，或-2-(2，2-二甲基乙基)，低级烷 氧羰氧基-低级烷基，例如叔丁氧羰氧基-低级烷基，苯基-，萘 基-或芴基-低级烷氧羰氧基-低级烷基，例如2-苄氧羰氧乙基 或9-芴基甲氧羰氧乙基，氨基-低级烷基，例如氨甲基，2-氨 乙基，或2-氨丙基，羧基-低级烷基，例如羧甲基或2-羧乙 基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低 级烷氧基，例如苄氧基或1-或2-萘甲氧基，氨基，低级烷氨 基，例如甲基-，乙基-或叔丁基氨基，二低级烷氨基，例如二甲 基-或二乙基-氨基，羧基，低级烷氧羰基，例如甲氧基-，异丙 氧基-，仲丁氧基-，或叔丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低级烷 氧羰基，例如苄氧羰基，卤素，如氟，氯，溴或碘，特别是氯或 溴，低级烷酰基，例如乙酰基或新戊酰基，低级烷基磺酰基，例如 甲基-或乙基-磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或二烷氧 基-磷酰基，例如二甲氧基-或二乙氧基-磷酰基，氨甲酰基，单 -或二-低级烷基氨甲酰基，例如N-甲基氨甲酰基，N-正丁基 氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲酰基，羟基-或羧基-低级烷基氨 甲酰基，例如羟基-或羧基-甲基氨甲酰基或羟基-或羧基-乙基 氨甲酰基，氨磺酰基，硝基，氧代和/或氰基，特别是吡啶基，如 2-，3-或4-吡啶基，例如2-或3-吡啶基-低级烷氨羰基 如2-或3-吡啶甲氨羰基；N-2-，N-3-，或N-4-吡 啶基-低级烷基-N-低级烷氨羰基，如N-2-，N-3-或N -4-吡啶甲基-N-甲基氨羰基；

杂环基-低级烷氨甲酰基-低级烷酰基，如上面所说的杂环基 -低级烷氨甲酰基-低级烷酰基R1，R2，R8或R9，例如2 -(N-吗啉代-低级烷基氨甲酰基)-低级烷酰基，如2(R， S)-(N-(2-吗啉代-乙基)-3-甲基-丁酰基，或2- (N-(吡啶基-低级烷基)-氨甲酰基)-低级烷酰基，如(2 (R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基)-3-甲基) -丁酰基；

磺酰基；低级烷基磺酰基，如甲基-或乙基-磺酰；芳磺酰 基，其中芳基有6至10个碳原子，如苯基和萘基，未取代或为下 列基团所取代，如低级烷基，如甲基，或低级烷氧基，如甲氧基， 如对甲苯磺酰基；杂环基磺酰基，其中杂环基为吡咯基，呋喃基， 唑吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹 啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及这些基团的苯并和 环戊并-，环己并-或庚并的衍生物，也可以是完全或部分饱和的 如吗啉基，硫代吗啉基，也可以是未取代或被下列基团取代的，如 低级烷基，例如甲基，如吗啉代磺酰基，硫代吗啉代磺酰基，哌啶 子基磺酰基，4-甲基哌嗪磺酰基或1-哌嗪磺酰基(杂环基磺酰 基不是宁择取代基)；氨磺酰基或取代的氨磺酰基，取代基为杂环 基-低级烷基，其中杂环基与上面说过的相同，和/或低级烷基， 如N-2-吡啶甲基-N-甲氨磺酰基，

侧链羧基以酯化或酰氨化的形式存在，例如以低级烷基酯基， 如甲氧羰基或叔丁氧羰基，芳基酯基或芳基-低级烷基酯基，芳基 为苯基，4-硝基苯基，萘基或联苯基，例如4-硝基苯氧羰基， 苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基，或氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基， 如甲基氨甲酰基，二-低级烷氨基氨甲酰基，如二甲基氨甲酰基， 单-或二-(羟基-低级烷基)氨甲酰基，如羟甲基氨甲酰基或二 -(羟甲基)氨甲酰基，或单-或二-(羧基-低级烷基)-氨甲 酰基，如羧甲基氨甲酰基或二-(羧甲基)氨甲酰基，

侧链氨基以烷基化的形式存在，例如以单-或二-低级烷氨基 如正丁氨基或二甲氨基，或以酰化的形式，例如低级烷酰氨基，如 乙酰氨基或新戊酰氨基，氨基-低级烷酰氨基，如3-氨基-3， 3-二甲基丙酰氨基，芳基-低级烷酰氨基，其中芳基有6至14 个碳原子，例如苯基，萘基或基，是未取代或取代的，取代基为 低级烷基，羟基，低级烷氧基，羧基，氨甲酰基或氨磺酰基，如4 -羟基苯基丁酰基，低级烷氧羰氨基，如叔丁氧羰氨基，芳甲氧羰 氨基，其中芳基有6至14个碳原子，如苄氧羰氨基或9基甲氧 羰氨基，哌啶-1-羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基或S，S -二氧代硫代吗啉代羰基和/或

侧链羟基以醚化或酯化形式存在，例如以低级烷氧基，如甲氧 基或叔丁氧基，芳基-低级烷氧基，如苄氧基，低级烷酰氧基，如 乙酰氧基或低级烷氧羰氧基，例如叔丁氧羰氧基。

特别优选的是未取代或取代的氨基酸的酰基R1，R2，R8和R9，如苯丙氨酸，N-(苄氧羰基)-苯丙氨酸，N-(2- (R，S)-苄基-3-新戊酰基)-苯丙氨酸，N-(9-基 甲氧羰基)-苯丙氨酸，酪氨酸，N-丙基酪氨酸，酪氨酸-O- 甲醚，N-(3-氨基-3，3-二甲基丙酰基)-酪氨酸-O- 甲醚，N-(2(S)-苄基-3-叔丁基磺酰丙酰基)-酪氨酸 -O-叔丁醚，N-(9-基甲氧羰基)-酪氨酸-O-甲醚， N-(9-基甲氧羰基)-酪氨酸-O-叔丁醚，N-吗啉代羰 基-甘氨酸，N-(N-(2-，3-或4-吡啶)甲基-N-甲 氨羰基)-甘氨酸，缬氨酸，N-(3-苯氨丙基)-缬氨酸，N -(4-甲基哌嗪羰甲基)-缬氨酸，N-(三氟乙酰基)-缬氨 酸，N-苯乙酰-缬氨酸，N-乙酰-缬氨酸，N-(3-苯基丙 酰基)-缬氨酸，N-(2(R，S)-或-(2S)-苄基-3 -新戊酰-丙酰基)-缬氨酸，N-(2-氨甲酰基-3-苯基丙 酰基)-缬氨酸，N-(2(S)-苄基-3-叔丁基磺酰丙酰 基)-缬氨酸，N-(2(R，S)-氨甲酰基-3-苯丙酰基) -缬氨酸，N-(2-，3-或4-吡啶羰基)-缬氨酸，N- (1-咪唑乙酰基)-缬氨酸，N-(2-或3-吡啶乙酰基)- 缬氨酸，N-(吗啉代乙酰基)-缬氨酸，N-(3-(2-或3 -吡啶)-丙酰基)-缬氨酸，N-(3-(4-吡咯烷基)-缬 氨酸，N-(3-吗啉代)-丙酰基)-缬氨酸，N-(N-苄氧 羰基哌啶基-4-羰基)-缬氨酸，N-四氢呋喃甲氧羰基-缬氨 酸，N-3-(四唑基-1)-丙酰基-缬氨酸，N-(吲哚基- 2-羰基)-缬氨酸，N-(喹啉-2-羰基)-缬氨酸，N- (1-甲基哌嗪基-4-羰基)-缬氨酸，N-(3，4-二羟基 吡咯烷基羰基)-缬氨酸，N-甲氧羰基-缬氨酸，N-异丁氧羰 基-缬氨酸，N-叔丁氧羰基-缬氨酸，N-苄氧羰基-缬氨酸， N-(2-呋喃甲氧羰基)-缬氨酸，N-(1-甲基吡咯烷基- 2-甲氧羰基)-缬氨酸，N-(1-甲基-2-哌啶甲氧羰基) -缬氨酸，N-(1-甲基-3-哌啶甲氧羰基)-缬氨酸，N- (2-(吗啉代)乙氧羰基)-缬氨酸，N-(3-羧基丙酰基) -缬氨酸，N-(5-羧基戊酰基)-缬氨酸，N-(6-羧基己 酰基)缬氨酸，N-(5-甲氧羰基戊酰基)-缬氨酸，N-(6 -甲氧羰基己酰基)-缬氨酸，N-(3-氨基丙酰基)-缬氨酸 N-(4-氨基丁酰基)-缬氨酸，N-(5-苄氧羰氨基戊酰 基)-缬氨酸，N-( 6-苄氧羰氨基己酰基)-缬氨酸，N- (吗啉代羰基)-缬氨酸，N-(硫代吗啉代羰基)-缬氨酸， N-(S，S-二氧代硫代吗啉代羰基)-缬氨酸，N-(N-苄 氨羰基)-缬氨酸，N-(N-2-吡啶甲基-N-甲氨羰基)- 缬氨酸，N-(N-3-吡啶甲氨羰基)-缬氨酸，N-(N-2 -吡啶甲氨羰基)-缬氨酸，N-吗啉代羰氨基-乙酰-缬氨酸， N-(2-吡咯烷基丙烯酰基)-缬氨酸，N-甲磺酰基-缬氨酸 N-吗啉代磺酰基-缬氨酸，N-(对甲苯磺酰基)-缬氨酸， N-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-缬氨酸，N-(N-(2-吡啶 甲基)-N-甲基氨磺酰基-缬氨酸，N-(N-2-吡啶甲基- N-甲氨羰基)-缬氨酸，N-(3-氨丙基)-亮氨酸，N-乙 酰亮氨酸，N-(3-氨基丙酰基)-亮氨酸，N-(2-(R， S)-或N-(2(S)-苄基-3-新戊酰基-丙酰基)-亮氨 酸，N-(2(S)-苄基-3-叔丁基磺酰基丙酰基)-亮氨 酸，N-(2-，3-或4-吡啶羰基)-亮氨酸，N-(4-硫 代吗啉代羰基)-亮氨酸，N-(4-(S，S-二氧代硫代吗啉 代羰基)-亮氨酸，N-(4-氨基丁酰基)-亮氨酸，N-(3 -羟基-正丙氧羰基)-亮氨酸，N-(苄氧羰基)-亮氨酸，N -(N-(2-(二甲氨)乙基)-N-甲基氨羰基)-亮氨酸， N-(N-(2，3-二羟基正丙基)-N-甲基氨羰基)-亮氨 酸，N-乙酰基-异亮氨酸，N-丙酰基-异亮氨酸，N-(苄氧 羰基)-异亮氨酸，N-(2(R，S)-苄基-3-新戊酰基- 丙酰基)-正亮氨酸，N-(2(S)-苄基-3-叔丁磺酰基丙 酰基)-正亮氨酸，N-(叔丁氧羰基)-正亮氨酸，N-(叔丁 氧羰基)-丝氨酸，N-(苄氧羰基)丝氨酸，N-乙酰丝氨酸O -甲醚，N-(苄氧羰基)-丝氨酸O-甲醚，N-(2(R， S)-苄基-3-新戊酰基-丙酰基)-丝氨酸，N-苄氧羰基- 谷氨酸，天冬酰胺，N-苄氧羰基-天冬酰胺，喹啉-2-羰基- 天冬酰胺和N-(吗啉代羰基)-天冬酰胺，氨基残基最好是 (L)-或(DL)-型，在缬氨酸中也可以是(D)-型。

未取代或取代的烷基R1，R2，R8或R9所含烷基的碳原 子为1到20，最好是到10，带有侧链或不带侧链，烷基中的亚 甲基可以被杂原子硫，氮或硒替代，烷基为甲基，乙基，正丙基， 异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新 庚基，叔戊基，正己基，异己基，正庚基，正辛基，正壬基或正癸 基，宁择的是低级烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁 基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊 基，正己基，异己基或正庚基，可以是未取代或是取代的。

在取代烷基中，特别是取代的低级烷基，适合于作取代基的是 在低级烷酰基R1，R2，R8和R9提到的那些基团。

取代的低级烷基是

环烷基-低级烷基，其中环烷基有3至7个碳原子，低级烷基 与上面说的相同，例如环烷基-甲基或-乙基，最好碳原子总数为 4至13，例如环丙基-，环丁基-，环戊基-，或环己基-低级 烷基，如-甲基或-乙基。

环烯基-低级烷基，例如环烯基-甲基，其中环烯基有4至8 个碳原子，如1-环己烯甲基，1，4-环己二烯甲基或1-环己 烯乙基或1，4-环己二烯乙基，

二环烷基-低级烷基，其中二环烷基有5至10个碳原子，例 如二环烷基-甲基或-乙基，最好共有8至11个碳原子，如十氢 萘基-2-甲基，内-或外-降冰片基-2-甲基，二环〔2.2  2〕辛烷基-2-甲基或二环〔3.3.1〕壬烷基-9-甲基， 以及二环己基-，-庚基-，-辛基-，-壬基-，或-癸基-乙 基或-3-丙基，例如二环〔3.1.0〕己烷基-1-，-2- 或-3-，二环〔4.1.0〕庚烷基-1-或-7-，二环 〔2.2.1〕庚烷基-2-，如内-或外-降冰片基-，二环 〔3.2.1〕辛烷基-3-或二环〔3.3.1〕壬烷基-9- 以及α-或β-十氢萘-乙基或-3-丙基，

三环烷基-低级烷基，其中三环烷基有8至10个碳原子，例 如三环烷基-甲基或-乙基，最好共有8至11个碳原子，如1- 或2-金刚烷甲基以及三环〔5.2.1.02，6〕壬烷基-8 -或金刚烷基-，如1-金刚烷基-乙基，

芳基-低级烷基，其中特别是

-芳基有6至14个碳原子，如苯基、茚基，二氢茚基，萘基， 蒽基，菲基，苊基或芴基，可以是未取代的或者是单-至三-取代 的，取代基是低级烷基，例如甲基，乙基或异丙基，卤代-低级烷 基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羟基，低级烷氧基，例 如甲氧基，氨甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨甲酰基-低级 烷氧基或N，N-二-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基，氨基，单 -或二-低级烷氨基，低级烷酰氨基，例如新戊酰氨基，卤素，例 如氟或氯，羧基，低级烷氧羰基，苄基-，萘基-或芴基-低级烷 氧羰基，低级烷酰基，磺基，低级烷基磺酰基，膦酰基，羟基-低 级烷氧基-磷酰基或二-低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，单-或二- 低级烷基氨甲酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，硝 基和/或氰基，其中苯基可以到三个，如二苯基-，二苄基-，或 三苯基-低级烷基，例如二苯基-，二苄基-或三苯基-2-乙 基，和

-其中低级烷基为未取代或取代的，取代基可以是低级烷基， 如甲基，杂环基，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基， 噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异 喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及这些基团的苯并-，环戊- 环己-或环庚-并的衍生物，也可以是完全或部分饱和的，羟基， 低级烷氧基，低级烷酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基， 异丁酰氧基或新戊酰氧基，乙酰乙酰氧基，氨基或苄氧羰氨基-低 级烷酰氧基，如2-氨基或2-苄氧羰氨基-2-甲基丙酰基，芳 基-低级烷酰氧基，其中芳基有6至10个碳原子，如苯甲酰氧 基，苯乙酰氧基，1-或2-萘甲酰氧基，低级烷氧羰氧基，例如 甲氧基-，乙氧基-，正丙氧基-，异丙氧基-，正丁氧基-，异 丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁氧基-，正戊氧基-，异戊氧基-，新 戊氧基-，叔戊氧基-，正己氧基-，异己氧基-，或正庚氧基- 羰基，单-或二-低级烷氨羰氧基，如乙氨羰氧基或二乙氨羰氧 基，芳氧羰氧基-，其中芳基有6至10个碳原子，例如苯氧羰氧基 或1-或2-萘氧羰氧基，芳基-低级烷氧羰氧基，其中芳基有6 至12个碳原子，例如苯基-低级烷氧羰氧基，如苄氧羰氧基，以 及1-或2-萘甲氧羰氧基或9-芴基甲氧羰氧基，磺酰氧基，低 级烷基磺酰氧基，例如甲基-，乙基-，丙基-，异丙基-，正丁 基-，异丁基-，仲丁基-，叔丁基-，正戊基-，异戊基-，新 戊基-，叔戊基-，正己基-，异己基-，或正庚基-磺酰氧基， 苯磺酰氧基，2-或4-甲苯磺酰氧基，1-或2-萘磺酰氧基， 氨基，单-或二-低级烷氨基，N-低级烷氧基-N-低级烷氨 基，如N-甲氧基-N-甲氨基，单-或二-(苯基-或萘基-低 级烷基)氨基，如苄氨基，低级烷酰氨基，如新戊酰氨基，羧基， 酯化羧基，如低级烷氧羰基，例如甲氧基-，乙氧基-，正丙氧 基-，异丙氧基-，正丁氧基-，异丁氧基-，仲丁氧基-，叔丁 氧基-，正戊氧基-，异戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧-，正己 氧基-，异己氧基-，或正庚氧基-羰基，芳氧羰基，其中芳基有 6至10个碳原子，例如苯氧羰基或1-或2-萘氧羰基，芳基- 低级烷氧羰基，其中芳基有6至12个碳原子，例如苄氧羰基，1 -或2-萘甲氧羰基或9-芴基甲氧羰基，低级烷酰基，如新戊酰 基或乙酰基，低级烷基磺酰基，如叔丁基磺酰，羟基-低级烷氧磷 酰基和二-低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，单-或二-取代的氨甲酰 基，取代基有低级烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁 基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊 基，正己基，异己基或正庚基，如N-甲基氨甲酰基，N-正丁基 氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲酰基，羧基-低级烷基或低级烷氧 羰基-低级烷基，例如羧甲基氨甲酰基(羧甲氨基羰基)或叔丁氧 羰甲基氨甲酰基，二低级烷氨基-低级烷基，例如2-二甲氨乙 基，氨羧基-低级烷基，如5-氨基-5-羧基戊基，羟基-低级 烷基，例如羟甲基或羟乙基，以及二-低级烷氧基-低级烷基，例 如2-(2，2-二甲氧乙基)，或取代的氨甲酰基，取代基为 1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，和1，5- 亚戊基，其中碳原子可以被氮，氧，硫或被氧单-或二-取代的硫 所替代，也可以是不饱和的，例如哌啶子基-，吡嗪基-，哌嗪基 -1-，嘧啶基-1-，哒嗪基-1-，吗啉代-，硫代吗啉代- 或S，S-二氧代硫代吗啉代-羰基；氨磺酰基，膦酰基，苯并呋 喃基，氧代(这种情况在同与R1，R2，R8或R9相连的氨基 氮连接的碳原子上不存在)和/或氰基，无侧链或带侧链的，特别 是苯基-低级烷基，如苄基，它是未取代或单-或多-取代的，取 代基有低级烷基，如甲基，苯基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧 基，卤素，如氯，硝基和/或氰基，如4-甲氧基-，4-氰-， 4-氯-，4-硝基-或4-氰基-苄基，萘甲基，如α-或β- 萘甲基，茚甲基，例如1-，2-或3-茚甲基，二氢茚甲基，如 1-或2-二氢茚甲基和菲甲基，如9-菲甲基，2-苯乙基，2 -α-萘乙基，2-β-萘乙基，2-低级烷基-乙基，如2- (4-甲苯基)-乙基，2-低级烷氧苯乙基，如2-(4-甲氧 基苯基)乙基，2，2-二苯乙基，2，2-二(4-甲氧基苯 基)乙基，2，2，2-三苯基乙基和2，2-二苄基乙基，在2 -和对位被两个基团取代的苯基-低级烷基，取代基为苯基-低级 烷氧羰基，如苄氧羰基，低级烷酰氨基，如新戊酰氨基，如2-， 对-二苄氧羰氨基-苯乙基或2-新戊酰氨基-对苄氧羰氨苯乙 基，2，对-二氨基苯乙基，3-苯丙基，3-(对羟苯基)-丙 基，3-α-或3-β-萘丙基，2-苄基-3-(1-吡唑基) -丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-羟基-丙基，3-苯基 -或3-α-萘基-2-低级烷氧丙基，如3-苯基-或3-α- 萘基-2-新戊氧基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低 级烷酰氧基-丙基，如3-苯基-2-新戊酰氧基-或2-乙酰氧 基-丙基，2-苄基-或1-或2-萘基-3-(N-甲氧基-N -甲氨基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-二甲氨甲基 -丙基，3-α-萘基-2-新庚酰氧基-或-乙酰氧基-两基， 3-α-萘基-2-乙酰乙酰氧基-丙基，3-α-萘基-2-乙 氨羰氧基-丙基或3-α-萘基-2-((2-氨基-或2-苄氧 羰氨基)-2-甲基丙酰氧基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘 基-2-羧甲基丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-苄氧羰甲 基-丙基，2-(S)-苄基-3-叔丁基磺酰基-丙基，3-苯 基-2-膦酰基-或-膦酰甲基-丙基，3-苯基-2-二甲氧磷 酰基-或-二甲氧磷酰甲基-丙基，3-苯基-3-二乙氧磷酰基 -或-二乙氧磷酰甲基-丙基，3-苯基-2-乙氧基-或-甲氧 基羰基磷酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氨甲酰基 -丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-叔丁基氨甲酰基-丙基 3-苯基-或3-α-萘基-2-(2-二甲氨乙基)氨甲酰基- 丙基，3-α-萘基-2-(羧基-或叔丁氧羰基)甲基氨甲酰基 -丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羟基-2-丙 基)氨甲酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(2，2 -二甲氧乙基)-氨甲酰丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2- (5-氨基-5-羧戊基)-氨甲酰基-丙基，3-苯基-或3- α-萘基-2-氰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氰 甲基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-丙酮基-丙基，4 -羟苯基丁基，4-苯基-或4-α-萘基-3-羧基-丁基，4 -苯基-或4-α-萘基-3-苄氧羰丁基，2-苄基-4-(2 -苯并呋喃基)-4-氧代丁基，2-苄基-或2-α-萘甲基- 4-氰基-丁基，2-苄基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基- 戊基，2-苄基-或2-α-萘甲基-4-氧代-戊基，2-苄基 -或2-α-萘甲基-4，4-二甲基-3-氧代-戊基，2-苄 基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨基-4-氧代-戊基，或2- 苄基-或2-α-萘甲基-5，5-二甲基-4-氧代-己基，特 别是苯基-低级烷基，如苄基，2-苯乙基或3-苯丙基，4-羟 基苄基，1-或2-萘甲基或1-或2-萘基-2-乙基，如前所 述特别是苯基-低级烷基，

杂环基-低级烷基特别是这样的杂环基-低级烷基，它含 有在杂环基-低级烷酰基R1，R2，R8和R9的定义中所指出 的取代或未取代的杂环基，且含有按在杂环基低级烷酰基R1， R2，R8和R9(氧不存在于与带有基团R1，R2，R8或 R9的氮原子相连接的碳原子上)中的低级烷基酰基的定义中所述 方式取代或未取代的低级烷基，如连接在未取代或低级烷基或苯基 取代的下列基团上的甲基，2-乙基，或3-丙基：吡咯基，如 2-或3-吡咯基，4-或5-甲基吡咯基或4-或5-苯基吡咯 基，噻吩基，如2-噻吩基，呋喃基，如2-呋喃基，吡唑基，如 1-吡唑基，四唑基，如四唑-1-基，吡啶基，如2-，3-或 4-吡啶基，未取代或低级烷基如甲基，苯基-低级烷基，如苄 基，低级烷氧基，如甲氧基，苯基烷氧基，如苄氧基，以及卤素如 氯原子取代的吲哚基，例如2-，3-，或5-吲哚基，1-甲 基，2-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4， 5-二甲基-吲哚-2-基，1-苄基吲哚-2-基或-3-基， 4，5，6，7-四氢吲哚-2-基，芳庚并〔b〕吡咯-5-基 未取代或羟基取代的喹啉基，如2-，3-或4-喹啉基或4-羟 基喹啉-2-基，未取代或羟基取代的异喹啉基，如1-，3-， 或4-异喹啉基或1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基，2- 喹喔啉基，3，1-苯并呋喃-2-基，苯并〔e〕吲哚-2- 基，β-咔啉-3-基，3-苯并二氢吡喃基，3-二氢苯并噻喃 基，3-四氢吡咯基，羟基四氢吡咯基，如3-或4-羟基四氢吡 咯-2-基，氧代四氢吡咯基，如5-氧代四氢吡咯-2-基，哌 啶基，如2-，3-或4-哌啶基，吗啉基，如2-或3-吗啉 基，硫代吗啉基，如2-或3-硫代吗啉基，S，S-二氧硫代吗 啉基，如S，S-二氧硫代吗啉-2-或-3-基，二氢吲哚基，如 2-或3-二氢吲哚基，1，2，3，4-四氢喹啉基，如1，2 3，4-四氢喹啉-2-基，-3-或-4-基，1，2，3，4 -四氢异喹啉基，如1，2，3，4-四氢异喹啉-1-，-2- 或-3-基，或1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-3- 或-4-基，四氢吡咯基甲基，或1-咪唑基-甲基，

羟基-低级烷基，如3-羟基丙基或2-羟基-3-甲基戊基，

低级烷氧基-低级烷基，如低级烷氧基乙基或低级烷氧基丙 基，如2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，或3-甲氧基丙基，

低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，如2-甲氧基甲氧基- 3-甲基戊基，

苯氧基-低级烷基或硝基苯氧基低级烷基，如苯氧基甲基，苯 氧基乙基，或4-硝基苯氧基乙基，

萘氧基低级烷基，如α-或β-萘氧基乙基，

低级烷酰氧基-低级烷基，如低级烷酰氧基乙基，或低级烷酰 氧基丙基，如乙酰氧基乙基或3-乙酰氧基丙基，

乙酰乙酰氧基-低级烷基，

芳基巯基-低级烷基(芳基含有6-10个碳原子，如苯基或 萘基)，如苯巯基甲基，

氨基-低级烷基，如3-氨基丙基或5-氨基戊基，

单取代或双取代低级烷基氨基-低级烷基，如二甲氨基乙基或 2-二甲氨基-2-异丙基-乙基，

苯基或萘基氨基-低级烷基，如3-苯基氨基丙基，

低级烷酰基氨基-低级烷基，如4-乙酰基氨基戊基，

氮原子上被低级烷基(如甲基)取代的哌嗪羰基低级烷基，如 4-甲基哌嗪羰基甲基，

低级烷氧羰基氨基-低级烷基，如5-(叔丁氧羰基氨基)- 戊基或3-乙氧羰基氨基-2-异丁基-丙基，

苯基-低级烷氧羰基氨基低级烷基，如5-(苄氧羰基氨基) -戊基，

氨基羰基氨基-低级烷基，如氨基羰基氨基乙基，

N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基羰基氨基-低级烷 基，如2-异丁基-3-( N-苄基-N-甲基氨基羰基氨基)- 丙基，

卤素-低级烷基，如2-卤代乙基，如2-氟-，2-氯-， 2-溴-，2-碘-，2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯- 乙基，三氟-低级烷基，如三氟甲基，或卤代丙基，如3-氯-或 3-溴丙基，

羧基-低级烷基，如羧乙基或3-羧基丙基，

低级烷氧羰基-低级烷基，如低级烷氧羰基乙基或低级烷氧羰 基丙基，如甲氧基羰基乙基，3-甲氧羰基丙基，乙氧羰基乙基或 3-乙氧基羰基丙基，

2-卤代-低级烷氧羰基-低级烷基，如2-氯-，2-溴- 2-碘-或2，2，2-三氯-己氧羰基-2-乙基或-3-丙 基，

苯基-或萘基-低级烷氧羰基-低级烷基，如苄氧羰基-低级 烷基，如3-苄氧羰基-2，2-二甲基丙基，

杂环-低级烷氧羰基-低级烷基，其中杂环基最好选择下列基 团，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑 基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔 啉基，β-咔啉基及上述残基的苯并，芳戊并、芳己并、芳庚并衍 生物，上述基团亦可为部分或全部饱和，如4-吡啶基-甲氧羰基 -2-乙基或-3-丙基或者2-吗啉代羰基氧基-4-甲基戊基，

低级烷磺酰基-低级烷基，如2-乙基磺酰基-或2-叔丁基 磺酰基-甲基，

芳基磺酰-低级烷基(其中芳基最好含有6至10个碳原子， 如苯基或萘基)，如苯基磺酰基甲基，

氨基甲酰基-低级烷基，如氨基甲酰基乙基或3-氨基甲酰基 丙基，

低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，如低级烷基氨基甲酰基乙基， 或甲基氨基甲酰-低级烷基，如2-甲基氨基甲酰乙基，

双-低级烷基氨基甲酰基低级烷基，如2-双低级烷基氨基甲 酰乙基或二甲基氨基甲酰-低级烷基，如2-二甲基氨基甲酰基乙 基，

羟基-低级烷基氨基甲酰基-或双(羟基-低级烷基)氨基甲 酰基-低级烷基，如2-羟基甲基氨基甲酰基-或双(羟基甲基) 氨基甲酰基-2-乙基或-3-丙基，

N-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基氨基甲酰基-低级烷 基，如2-异丁基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基氨基甲 酰基)-丙基，

羧基-低级烷基氨基甲酰基-或双(羧基-低级烷基)氨基甲酰 基-低级烷基，如羧甲基-或双(羧甲基)-氨基甲酰基-2-乙基 或-3-丙基，

氨基甲酰基低级烷基，其氮上被如下残基所取代：亚乙基， 1，3-亚丙基，1，4-亚丁基和1，5-亚戊基，其中一个碳 原子可被氮原子，氧原子，硫原子，单氧代或双氧代硫原子所代 替，这些残基也可全部或部分为不饱和，如为哌啶-1-基-，吡嗪 -1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，哒嗪-1-基-，吗啉代 基-，硫代吗啉代基-或S，S-二氧硫代吗啉代基-羰基低级烷 基，如2-(吗啉代基)-羰基乙基，3-(吗啉代羰基)-丙基 或3-(吗啉代基羰基)-2-异丁基-丙基，

N-低级烷基-N-杂环基-低级烷基氨基甲酰基低级烷基， 其中杂环基最好为吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁 唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及上述残基的苯并、芳戊并、芳己 并、芳庚并衍生物，包括全部或部分饱和的衍生物，如2-(N- 2-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲酰基-乙基，

氨基磺酰低级烷基，如2-氨基磺酰乙基，

氨基磺酰基低级烷基，其氮原子被下述残基所取代，包括亚乙 基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，其中- 个碳原子可被氮原子，低级烷基如甲基取代的氮原子，氧原子，硫 原子，单氧代或双氧代的硫原子所替代，这些残基可全部或部分为 不饱和，如哌啶子基-，哌嗪-1-基-，吡嗪-1-基-，4-甲基 哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，哒嗪-1-基-，吗啉代基-，硫代 吗啉代基-或S，S-二氧硫代吗啉代基-磺酰基低级烷基，如3 -(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-异丙基-丙基或3-(1-吗 啉基磺酰基)-2-异丙基-丙基，

氧代低级烷基(其中氧不在和带有残基R1，R2，R8或 R9的氮原子相连的碳原子上)，如3-氧代正丁基或3-氧代正 戊基，

氰基-低级烷基，如氰甲基，2-氰乙基，2-或3-氰基正 丙基或2-，3-，或4-氰基正丁基，

羟基-羧基-低级烷基，如2-羟基-2-羧基乙基或2-羟 基-3-羧基丙基，

α-萘氧基-羧基-低级烷基，如2-α-萘氧基-4-羧基 -正丁基，    

羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，如2-羟基-2-低级烷氧 羰基-乙基或-丙基或羟基-乙氧基-或羟基-甲氧基-羰基低级烷 基，如2-羟基-2-乙氧基或甲氧基-羰基乙基或2-羟基-3 -乙氧基-或-甲氧基-羰基丙基，

α-萘氧基-低级烷氧羰基-低级烷基，如α-萘氧基-低级 烷氧羰基-2-乙基，-2-丙基或-2-丁基或α-萘氧基-乙 氧基羰基-低级烷基，如α-萘氧基-乙氧羰基-2-乙基，2- α-萘氧基-3-乙氧羰基丙基或2-α-萘氧基-4-叔丁氧羰 基丁基，

α-萘氧基-苄氧羰基-低级烷基，如2-α-萘氧基-3- 苄氧羰基-丙基，

经酯化的羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，其中羟基被低级烷 酰基酯化，如乙酰基，丙酰基，新戊酰基，环烷基-低级烷酰基 (其环烷基含3至7个碳原子，低级烷酰基同前)，如环己基甲酰 基或2-环己基-或2-环戊基-乙酰基，双环烷基-低级烷酰基 (其中双环含有5-10，尤其是含有6～9个碳原子)，如双环 -己基-，-庚基-，-辛基-，-壬基-，-癸基-乙酰基或- 3-丙酰基，如双环〔3.1.0〕己烷-1-，-2-或-3- 基-，双环〔4.1.0〕庚烷-1-基-或-7-基-，双环 〔2.2.1〕庚烷-2-基-，如内型或外型降冰片基-，双环 〔3.2.1〕辛-2-基-，双环〔3.3.0〕辛-3-基-或双 环〔3.3.1〕壬-9-基-，以及α或β-十氢萘基-乙酰基或 -3-丙酰基，三环烷基-低级烷酰基(其三环烷基包含，例如8 至10个碳原子，如三环〔5.2.1.02，6〕癸-8-基- 或金刚烷基-，如1-金刚烷基-乙酰基，芳基-低级烷酰基，其中 芳基含6至14个碳原子，如苯基，茚基，2，3-二氢茚基，萘 基，蒽基，菲基，苊基或芴基，这些基团可不含取代基或含有1- 3个下述取代基：低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基甲酰-低级 烷氧基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-双低级烷 基氨甲酰基低级烷氧基，氨基，单-或双-低级烷基氨基，卤素， 如氟、氯、溴、羧基，低级烷氧羰基，苯基，萘基-或芴基-低级 烷氧羰基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦酰基， 羟基-低级烷氧磷酰基或双-低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，氨基磺 酰基，硝基和/或氰基，低级烷氧羰基，如-叔丁氧羰基，如前面 指出的2-卤代低级烷氧羰基，或苯基-或芴基-低级烷氧羰基， 如苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基，例如2-乙酰氧基-2-甲氧羰 基-乙基，2-苯甲酰氧基-，2-(1-或2-萘甲酰氧基)-， 2-(苯基-2-乙酰氧基)-，2-(1-或2-萘基-2-乙 酰氧基)-，2-(4-甲基苯基-2-乙酰氧基)-，2-(4 -甲氧基苯基-2-乙酰氧基)-或2-(2-(2，6-二氯苯 基)-2-乙酰氧基)-2-甲氧基羰基-乙基或-3-丙基，

二羟基-羧基-低级烷基，例如2，3-二羟基-3-羧基- 丙基，

二羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，例如2，3-二羟基-3 -乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙基，

二羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，其羟基被下述基团酯化， 如低级烷酰基，如乙酰基，丙酰基或丁酰基，低级烷氧羰基，如叔 丁氧羰基，苯基-或芴基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，

或9-芴基-甲氧羰基，低级烷基磺酰基或对甲苯磺酰基，如双 -低级烷酰氧基-低级烷氧羰基-丙基，例如2，3-二乙酰氧基 -3-甲氧基羰基丙基，

α-萘氧基-双-低级烷基氨基-低级烷基，例如2-α-萘 氧基-5-二甲基氨基戊基，

α-萘氧基-氨甲酰基-低级烷基，例如2-α-萘氧基-4 -氨甲酰基-丁基，

α-萘氧基氧代低级烷基(其中氧不在和带有R1，R2， R8和R9残基的氮原子相连的碳原子上)，例如2-α-萘氧基 -4-氧戊基，或

α-萘氧基-氰基低级烷基，例如2-α-萘氧基-4-氰基 丁基。

低级烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁 基，或叔丁基尤为优选。

链烯基R1，R2，R8，R9可包含2至10个碳原子，以 含2至7个碳原子特别是2至4个碳原子的低级链烯基为佳，例如 乙烯基，烯丙基，或2-或3-丁烯基。低级链烯基R1，R2， R8，R9可被与低级烷基的取代基相同的取代基所取代，如环烷 基(如环烷基低级烷酰基R1，R2，R8，或R9中所定义)， 此环烷基可含有1至3个低级烷基取代基，如异丙基，卤代低级烷 基，如三氟甲基，羟基，低级烷氧基，氨甲酰基低级烷氧基，N- 低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-双低级烷基氨基甲酰基 -低级烷氧基，氨基，单-或双-低级烷基氨基，卤素，如氟、氯 溴，羧基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，苯基，萘基，芴基-低级 烷氧羰基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦酰基，羟基低级烷氧 磷酰基或双-低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，单-或双-低级烷基氨 甲酰基，氨基磺酰基，单-或双-低级烷基氨基磺酰基，硝基和/ 或氰基，上述取代基连接于低级链烯基特别是在其末端碳原子上， 如环丁基-，环戊基-，环己基-或环庚基-甲基-2-乙烯基， -2-或-3-烯丙基或-2-，-3-或-4-丁-2-烯基； 芳基，如芳基-低级烷酰基R1，R2，R8，R9中所定义，它 是取代或未取代的且连接于特别是在其末端原子上连接于低级链烯 基，如苯乙烯基，3-苯基烯丙基(肉桂基)，2-(α-萘基) -乙烯基或2-(β-萘基)-乙烯基；取代或未取代的杂环基， 如杂环基低级烷酰基R1，R2，R8，R9中所定义，最好选自 吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡 啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基， β-咔啉基和上述残基的苯并-，芳戊并-，芳己并-，芳庚并-衍 生物，它们可全部或部分饱和，且可按前述取代或不取代，并 通过一个氮原子或碳原子连接于低级链烯基上，最好是低级链烯基 的末端碳原子上，例如乙烯基，烯丙基，2-或3-丁烯基上，它 们如嘧啶-1-基-，哌啶子基-1-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1- 基-，哒嗪-1-基-，吗啉代基-，硫代吗啉代基-，S，S-二氧 代硫代吗啉代基-低级链烯基，例如2-吗啉代-乙烯基，3-吗 啉代烯丙基或4-吗啉代-2-或-3-丁烯基，未取代或低级烷 基或苯基取代的吡咯基-低级链烯基，例如2-或3-吡咯基-乙 烯基或-烯丙基，4-或5-甲基吡咯基-乙烯基或-烯丙基或 4-或5-苯基吡咯基-乙烯基或-烯丙基，噻吩基-低级链烯 基，例如2-噻吩基-己烯基或-烯丙基，呋喃基低级链烯基，如 2-呋喃基-乙烯基或-烯丙基，吡啶基低级链烯基，例如2-， 3-或4-吡啶基-乙烯基或-烯丙基，未取代或低级烷基如甲基 苯基-低级烷基如苄基、低级烷氧基如甲氧基，苯基低级烷氧基如 苄氧基，或卤素如氯取代的吲哚基-低级链烯基，例如2-，3- 或5-吲哚基-乙烯基或-烯丙基，1-甲基-，2-甲基-，5 -甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基- 2-，1-苄基吲哚基-2-或-3-乙烯基或-烯丙基4，5， 6，7-四氢吲哚基-2-甲基，-乙基或-正丙基，芳庚并〔b〕 吡咯-5-基-乙烯基或-烯丙基，未取代或羟基取代的喹啉基- 低级链烯基，例如2-，3-，或4-喹啉基-或4-羟基喹啉- 2-基-乙烯基或-烯丙基，未取代或羟基取代的异喹啉基-低级 链烯基，例如1-，3-或4-异喹啉基-或1-氧代-1，2- 二氢异喹啉-3-基-乙烯基或-烯丙基，2-喹喔啉基-乙烯基 或-烯丙基，3，1-苯并呋喃-2-基-乙烯基或-烯丙基，苯 并〔e〕吲哚-2-基-乙烯基或-烯丙基，β-咔啉-3-基- 乙烯基或-烯丙基，3-苯并二氢吡喃基-乙烯基或-烯丙基，3 -硫代苯并二氢吡喃基-乙烯基或-烯丙基，3-四氢吡咯基-乙 烯基或-烯丙基，羟基四氢吡咯基-低级链烯基，例如3-或4- 羟基四氢吡咯-2-基-乙烯基或-烯丙基，氧代-四氢吡咯基低 级链烯基，例如5-氧代四氢吡咯-2-基-乙烯基-或-烯丙 基，哌啶基-低级链烯基，例如2-，3-或4-哌啶基-乙烯基 或-烯丙基，吗啉基低级链烯基，例如2-或3-吗啉基-乙烯基 或-烯丙基，硫代吗啉基-低级链烯基，例如2-或3-硫代吗啉 基-乙烯基或-烯丙基，S，S-双氧代硫代吗啉基低级链烯基， 例如S，S-二氧硫代吗啉-2-或-3-基-乙烯基或-烯丙 基，二氢吲哚基低级链烯基，例如2-或3-二氢吲哚基-乙烯基 或-烯丙基，1，2，3，4-四氢喹啉基低级链烯基，例如1， 2，3，4-四氢喹啉-2-，-3-或-4-基-乙烯基或-烯 丙基，1，2，3，4-四氢异喹啉基低级链烯基，例如1，2， 3，4-四氢异喹啉-1-，-2-，或-3-基-乙烯基或-烯丙 基，或1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基-乙烯基 或-烯丙基；以及羟基；醚化羟基，选自低级烷氧基，如甲氧基或 乙氧基，苯氧基或萘氧基，苯基-或萘基-低级烷氧基例如苄氧 基，和杂环基低级烷氧基，其杂环基最好为吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶 基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及上述 基团的苯并-，芳戊并-，芳己并-或芳庚并衍生物，这些基团 也可全部或部分饱和，例如4-四氢吡咯基-甲氧基，1-咪唑基 甲氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，喹啉基-2-甲 氧基，或吲哚基-2-甲氧基；酯化了的羟基，选自低级烷酰氧基 如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，或新戊酰氧基， 乙酰乙酰氧基，氨基-或苄氧羰基氨基-低级烷酰氧基，例如2- 氨基-或2-苄氧羰基氨基-2-甲基丙酰氧基，芳基-低级烷酰 氧基(其中芳基含有6至10个碳原子)，例如苯甲酰氧基，1- 或2-萘甲酰氧基，低级烷氧基羰酰氧基，例如甲氧基-，乙氧基 -，正-丙氧基-，异丙氧基-，正丁氧基-，异丁氧基-，仲丁 氧基-，正-戊氧基-，异戊氧基-，新戊氧基-，叔戊氧基-， 正己氧基-，异己氧基-或正庚氧基-碳酰氧基，单-或双-低级 烷基氨基碳酰氧基，例如乙基氨基碳酰氧基或二乙基氨基碳酰氧 基，其芳基含6至10个碳原子的芳氧基碳酰氧基，例如苯氧基碳 酰氧基或1-或2-萘氧基碳酰氧基，其芳基含6至12个碳原子 的芳基低级烷氧碳酰氧基，例如苯基低级烷氧碳酰氧基，如苄氧基 碳酰氧基，以及1-或2-萘甲氧基碳酰氧基或9-芴基甲氧碳酰 氧基，磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基，例如甲基-、乙基-、丙基 -、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-，叔丁基-，正- 戊基-，异戊基-，新戊基-，叔戊基-，正-己基-，异己基- 或正庚基-磺酰氧基，苯基磺酰氧基，2-或4-甲基苯磺酰氧基 和1-或2-萘基磺酰氧基；卤素，例如氯或溴；羧基；酯化羧基， 选自低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰 基，2-卤代低级烷氧羰基例如2-氯-，2-溴-，2-碘-或 2，2，2-三氯-乙氧羰基，苯基-或萘基-低级烷氧羰基例如苄 氧羰基，以及杂环基低级烷氧羰基，其杂环基最好选择吡咯基，呋 喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪 基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基 以及上述基团的苯并-，芳戊并-，芳己并-，芳庚并衍生物，上 述残基可全部或部分饱和，例如4-吡啶基甲氧羰基；或酰胺化 的羧基，可选择自氨甲酰基，低级烷基氨甲酰基，例如甲基氨甲酰 基，双低级烷基氨甲酰基例如二甲基氨甲酰基，羟基-低级烷基氨 基甲酰基或双(羟基-低级烷基)氨甲酰基，例如羟甲基氨基甲酰 基或双(羟甲基)氨基甲酰基，N-低级烷氧基-低级烷氧基-低 级烷基氨甲酰基，例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基甲酰 基，羧基-低级烷基氨甲酰基或双(羧基-低级烷基)氨甲酰基， 例如羧甲基-或双(羧甲基)-氨甲酰基，以及其氮原子上被以下基 团取代的氨基甲酰基：亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁 基和1，5-亚戊基，其中的一个碳原子可被氮、氧、硫，或单- 或双-氧代硫所替代，上述形成的基团可全部或部分为不饱和，例 如为哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基 -，哒嗪-1-基-，吗啉代基-，硫代吗啉代基-或S，S-双氧 硫代吗啉代基-羰基，N-低级烷基-N-杂环基-低级烷基氨甲酰 基，其杂环基最好选择吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑 基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉 基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及上述残基的苯并、芳 戊并，芳己并，或芳庚并衍生物，也可部分或全部饱和，例如N- -2-吡啶基甲基-N-甲基氨甲酰基。

链炔基R1，R2，R8，R9，特别是含有2至10个碳原 子的基团作为低级链炔基，含有2至7个碳原子特别是含有2至 4个碳原子的作为低级链炔基更好，例如乙炔基，1-丙炔基或2- 丙炔基，这些残基可被在低级链烯基R1，R2，R8或R9定义 中提到的残基取代，也可不被取代。

杂环基R1，R2，R8和R9通过一个碳原子连接，尤其是 含有一个在杂环基-低级烷酰基R1，R2，R8和R9中提及的 取代的或未取代的杂环基，最好为未被取代或被低级烷基或苯基取 代的吡咯基，例如2-或3-吡咯基，4-或5-甲基吡咯基或4 -或5-苯基吡咯基，噻吩基，如2-噻吩基，呋喃基，如2-呋 喃基，吡啶基，如2-，3-，或4-吡啶基，未取代或被低级烷 基，如甲基，苯基-低级烷基如苄基，低级烷氧基如甲氧基，苯基 -低级烷氧基如苄氧基，或卤素如氯取代的吲哚基，例如2-，3 -，或5-吲哚基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5 -苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基，1-苄基吲哚- 2-或-3-基，4，5，6，7-四氢吲哚-2-基，未取代或 羟基取代的喹啉基，例如2-，3-，或4-喹啉基或4-羟基喹 啉-2-基，未取代或羟基取代的异喹啉基，例如1-，3-，或 4-异喹啉基或1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基，2-喹 喔啉基，3，1-苯并呋喃-2-基，苯并〔e〕吲哚-2-基， β-咔啉-3-基，芳庚并〔b〕吡咯-5-基，3-二氢苯并吡 喃基，3-硫代二氢苯并吡喃基，3-四氢吡咯基，羟基四氢吡咯 基，例如3-或4-羟基四氢吡咯-2-基，氧代四氢吡咯基，例 如5-氧代四氢吡咯-2-基，哌啶基，例如2-，3-或4-哌 啶基，吗啉基，例如2-或3-吗啉基，硫代吗啉基，例如2-或 3-硫代吗啉基，S，S-二氧硫代吗啉基，例如S，S-二氧硫 代吗啉-2-或-3-基，二氢吲哚基，例如2-或3-二氢吲哚 基，1，2，3，4-四氢喹啉基，例如1，2，3，4-四氢喹 啉-2-，-3-，或-4-基，1，2，3，4-四氢异喹啉 基，例如1，2，3，4-四氢异喹啉-1-，-2-或-3- 基，或1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基。

烷基取代的磺酰基R1，R2，R8和R9最好含有在烷基 R1，R2，R8和R9中所指出的取代或未取代的烷基和一个特 别是低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基 或叔丁基磺酰基，

芳基-低级烷基取代的磺酰基含有，如，一个在芳基-低级烷 基R1，R2，R8和R9中指出的未取代或取代的残基，且特别 选自苄基-，4-氯-，4-甲氧基-或4-硝基-苄基-萘基甲 基-例如α-或β-萘甲基-，2-苯基乙基-，2-α-萘基乙 基-，2-β-萘基乙基-2-( 4-甲基苯基)-乙基-，2- (4-甲氧基苯基)-乙基-，3-苯基丙基-，3-(对-羟基苯 基)-丙基-，2，2-二苯基乙基-和2，2-双(4-甲氧基 苯基)-乙基-磺酰基，或    

杂环基-低级烷基-取代的磺酰基，它含有一个在杂环基-低 级烷基R1，R2，R8和R9中指出的未取代或取代的残基， 且特别选自2-或3-吡咯基-，2-噻吩基-，2-呋喃基-， 1-吡唑基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-，3-或5-吲 哚基-，(1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基 -，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚-2-基-)-，(1-苄基 吲哚-2-或-3-基)-，4，5，6，7-四氢吲哚-2- 基-，(2-，3-或4-喹啉基或4-羟基喹啉-2-)基-，(1 -，3-或4-异喹啉基或1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3- 基)-，3-四氢吡咯基-，(3-或4-羟基-四氢吡咯-2- 基)-，5-氧代四氢吡咯-2-基-，(2-或3-吗啉基)-， (2-或3-硫代吗啉基)-，(S，S-二氧硫代吗啉-2或3 -)基-，(2-或3-二氢吲哚基)-，(1，2，3，4-四 氢喹啉-2-，-3-或-4-基)-和(1，2，3，4-四氢 异喹啉-1-，-2-或-3-)-基-甲基磺酰基。

芳基-取代的磺酰基R1，R2，R8和R9最好含有一个未 取代或取代的芳基，如在芳基-低级烷酰基R1，R2，R8和 R9中所指出的且特别是未取代或单-或双-低级烷基取代的苯基 -或1-或2-萘-磺酰基例如苯磺酰基，2-或4-甲苯磺酰基 或1-或2-萘磺酰基。

杂环基-取代的磺酰基R1，R2，R8和R9最好含有以下 杂环基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻 唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹 喔啉基，β-咔啉基和上述残基的苯并-，芳戊并-，芳己并-， 芳庚并衍生物，可全部或部分饱和，以及吗啉基和硫代吗啉基，且 这些基团可是未取代或取代的，特别是被低级烷基如甲基取代，例 如吗啉代基磺酰基，硫代吗啉代基磺酰基，哌啶子基磺酰基，4- 甲基哌嗪基磺酰基或1-哌嗪基磺酰基。在本发明的最优形式中， 可能没有杂环基磺酰基作为取代基。

烷氧基-取代的磺酰基R1，R2，R8和R9最好含有烷基 R1，R2，R8和R9中所指出的取代或未取代的烷基，特别选 自低级烷氧基，例如甲氧基-，乙氧基-或叔丁氧基-磺酰基，

杂环基-低级烷氧磺酰基，含有在杂环基-低级烷基R1， R2，R8和R9中所指出的未取代或取代杂环基低级烷基，特别 选自2-或3-吡咯基-，2-噻吩基-，2-呋喃基-，1-吡 唑基-，2-，3-或4-吡啶基-，2-，3-或5-吲哚基-， (1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5- 氯-，或4，5-二甲基-吲哚-2-基)-，(1-苄基吲哚- 2-或3-基)-，4，5，6，7-四氢嘧哚-2-基)-， (2-，3-或4-唑啉基或4-羟基喹啉-2-基)-，(1-， 3-或4-异喹啉基或1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基) -，3-四氢吡咯基-，(3-或4-羟基四氢吡咯-2-基)-， 5-氧代四氢吡咯-2-基)-，(2-或3-吗啉基)-，(2 -或3-硫代吗啉基)-，(S，S-二氧硫代吗啉-2-或-3 -基)-，(2-或3-二氢吲哚基)-，(1，2，3，4-四 氢喹啉-2-，-3-或-4-基)-和(1，2，3，4-四氢异喹啉 -1-，-2-或-3-基)-甲氧基磺酰基或-乙氧基磺酰基，

芳基-低级烷氧磺酰基，如含有在芳基低级烷基R1，R2， R8和R9中所指出的取代或未取代的芳基-低级烷基残基，例如 苄氧磺酰基，

羟基-低级烷氧基-，例如3-羟基丙氧基-或2-羟基-3- 甲基戊氧基-磺酰基，

低级烷氧基-低级烷氧基-，例如低级烷氧基乙氧基-或低级 烷氧基丙氧基-，例如甲氧基乙氧基-或3-甲氧基丙氧基-磺酰基，

低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-，例如2-甲氧基- 甲氧基-3-甲基戊氧基-磺酰基，

苯氧基-低级烷氧基-或硝基苯氧基-低级烷氧基-，例如苯 氧基甲氧基-，苯氧基乙氧基-，或4-硝基苯氧基-甲氧基-磺 酰基，

萘氧基-低级烷氧基-，例如α-或β-萘氧基乙氧基-磺酰 基，

低级烷酰氧基-低级烷氧基-，例如低级烷酰氧基乙氧基-或 低级烷酰氧基丙氧基-，例如乙酰氧基乙氧基-或3-乙酰氧基丙 氧基-磺酰基，

氨基-低级烷氧基-，例如5-氨基戊氧基-磺酰基，

单-或双-低级烷基氨基-低级烷氧基-，例如二甲氨基乙氧 基-或2-二甲基氨基-2-异丙基乙氧基-磺酰基，

低级烷酰氨基-低级烷氧基-，例如4-乙酰氨基戊氧基-磺 酰基，

低级烷氧碳酰氨基-低级烷氧基-，例如5-(叔丁氧碳酰氨 基)-戊氧基-或3-乙氧碳酰氨基-2-异丁基-丙氧基-磺酰 基，

苯基-低级烷氧碳酰氨基-低级烷氧基-，例如5-(苄氧碳 酰氨基)-戊氧基-磺酰基，

乙酰乙酰氧基-磺酰基，

氨基碳酰基氨基-低级烷氧基-，例如氨基碳酰基氨基-乙氧基 -磺酰基，

N-苯基低级烷基-N-低级烷基-氨基碳酰基氨基低级烷氧 基-，例如2-异丁基-3-(N-苄基-N-甲氨基碳酰基氨基) 丙氧基-磺酰基，

卤代低级烷氧基-，例如2-卤代乙氧基-，如(2-氯-，2 -溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧基)-，或卤代丙氧 基-，例如(3-氯-或3-溴-丙氧基)-磺酰基，

羧基-低级烷氧基-，例如羧基-乙氧基-或3-羧基丙氧基 -磺酰基，

低级烷氧羰基-低级烷氧基-，例如低级烷氧羰基乙氧基-或 低级烷氧羰基丙氧基-，例如甲氧羰基乙氧基-，3-甲氧羰基丙 氧基-，乙氧羰基乙氧基-或3-乙氧羰基丙氧基-磺酰基，

2-卤代-低级烷氧羰基-低级烷氧基-，例如(2-氧代- 2-溴代-，2-碘代-或2，2，2-三氯-乙氧羰基-2-乙 氧基或3-丙氧基-)-磺酰基，

低级烷基磺酰基-低级烷氧基-，例如(2-乙基磺酰基-或 2-叔丁基磺酰基-甲氧基)-磺酰基，

氨甲酰基-低级烷氧基-，例如氨甲酰基乙氧基-或3-氨甲 酰基丙氧基-磺酰基，

氨甲酰基-低级烷氧磺酰基，其氮原子上被如下残基之一取 代；亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，和1，5-亚戊 基，其中一个碳原子已被氮原子，氧原子，硫原子，单氧代或双氧 代的硫原子所替代，该残基也可全部或部分为不饱和，例如为(哌 啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，哒嗪- 1-基-，吗啉代基-，硫代吗啉代基-或S，S-双代硫代吗啉代基 -羰基低级烷氧基)-，例如2-吗啉代基羰基-乙氧基-，3-( (吗啉代基-羰基)-丙氧基-或3-(吗啉代基羰基)-2-异 丁基-丙氧基-磺酰基，

芳氧基取代的磺酰基R1，R2，R8和R9最好含有一个未 取代或取代的芳基，如在芳基-低级烷酰基R1，R2，R8和 R9中所指出的，特别是苄氧基磺酰基和1-或2-萘氧基磺酰 基，

氨基磺酰基R1，R2，R8和R8，其氮原子可被与氨甲酰 基-低级烷酰基R1，R2，R8和R9中氨甲酰基上相同的基团 取代，它特别选自单-或双-低级烷基氨基磺酰基，例如N，N- 二甲基氨基磺酰基，N-(苯基-或萘基-低级烷基)氨基磺酰 基，如3-苄基-氨基磺酰基，还有氮原子上被下列残基取代的氨 基磺酰基：亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基或1，5- 亚戊基，其中一个碳原子已被氮原子，低级烷基如甲基取代的氮原 子，氧原子，硫原子或单氧代或双氧代硫原子所替代，这样形成的 基团也可部分或全部饱和，例如为哌啶子基-，吡嗪-1-基-， 哌嗪-1-基-，甲基哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，哒嗪- 1-基-，吗啉代基-或硫代吗啉代基-及S，S-二氧代硫代吗 啉代基-磺酰基，例如4-甲基哌嗪基磺酰基-或吗啉代基磺酰基- 2-异丙基-丙基。

磷酰基R1，R2，R8和R9，该磷酰基被一个或两个相同 或不相同的烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，芳基，芳基-低级 烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基-低级烷氧基，芳氧基， 及芳基低级烷氧基所取代，它最好包含作为未取代或取代烷基的、 一个或两个最好在低级烷基R1，R2，R8，R9的定义中所指 出的取代或未取代的烷基，例如，-低级烷基，如甲基，乙基，正 丙基，异丙基，正丁基和叔丁基；-环烷基-低级烷基，为一个特 别是在末端被一个环烷基取代的低级烷基残基，如在环烷基-低级 烷酰基R1，R2，R8和R9中所指出的低级烷基，例如环丙基 甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，2-环戊基乙基，3-环戊基丙 基，环己基甲基，2-环己基甲基或3-环己基丙基；-芳基-低 级烷基，如在芳基-低级烷基R1，R2，R8和R9中所定义， 特别是苄基，未取代、单取代或多取代尤其是被低级烷基如甲基， 苯基，羟基，低级烷氧基如甲氧基，卤素如氯，和/或硝基所取 代的，例如4-甲氧基-，4-氯-，或4-硝基-苄基，萘甲 基，如α-或β-萘甲基，2-苯基乙基，2-α-萘乙基，2- β-萘乙基，2-低级烷基苯基乙基，例如2-(4-甲基苯基) 乙基，2-低级烷氧基苯基乙基，如2-(4-甲氧基苯基)乙 基，2，2-二苯基乙基，2，2-双(4-甲氧基苯基)-乙   基，2，2，2-三苯基乙基，2，2-二苄基乙基，2，对-二 氨基苯基-乙基，或在2-位和对-位被二个选自苯基-低级烷氧 羰基如苄氧羰基和低级烷酰基氨基如新戊酰基氨基的基团取代的苯 基-低级烷基，例如2，对-二苄氧羰基氨基-苯基乙基或2-新 戊酰氨基-对-苄氧羰基氨基-苯基乙基，3-苯基丙基，3- (对-羟基苯基)-丙基，3-α-或3-β-萘基丙基，2-苄 基-3-(1-吡唑基)-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2 -羟基丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低级烷氧基-丙 基，例如3-苯基-或3-α-萘基-2-新戊氧基-丙基，3- 苯基-或3-α-萘基-2-低级烷酰氧基-丙基，例如3-苯基 -或3-α-萘基-2-新戊酰氧基或-2-乙酰氧基-丙基，2 -苄基-或1-或2-萘基-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基) -丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-二甲基氨基甲基-丙基， 3-α-萘基-2-乙酰乙酰氧基-丙基，3-α-萘基-2-乙 基氨基碳酰氧基-丙基或3-α-萘基-2-(2-氨基-或2- 苄氧羰基氨基-2-甲基丙酰氧基)-丙基，3-苯基-或3-α -萘基-2-羧甲基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-低 级烷氧羰基-丙基，例如3-α-萘基-2-乙氧羰基丙基，3- 苯基-或3-α-萘基-2-苄氧羰基甲基-丙基，2-(S)- 苄基-3-叔丁基磺酰基丙基，3-苯基-2-膦酰基-或-膦酰 基甲基-丙基，3-苯基-2-二甲氧基磷酰基-或-二甲氧基磷 酰基甲基-丙基，3-苯基-2-二乙酰氧基磷酰基-或-二乙氧 基磷酰基甲基-丙基，3-苯基-2-乙氧基-或-甲氧基-羟基 磷酰基丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-氨基甲酰基丙基， 3-苯基-或3-α-萘基-2-叔丁氨基甲酰基-丙基，3-苯 基-或3-α-萘基-2-(2-二甲氨基乙基)氨甲酰基-丙 基，3-α-萘基-2-(羧基-或叔-丁氧羰基)-甲基氨甲酰 基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羟基-2-丙 基)-氨甲酰基丙基，3-苯基-，或3-α-萘基-2-(2， 2-二甲氧基乙基)-氨甲酰基-丙基，3-苯基-或3-α-萘 基-2-(5-氨基-5-羧基戊基)-氨甲酰基丙基-丙基，3 -苯基-或3-α-萘基-2-氰基-丙基，3-苯基-或3-α -萘基-2-氰基甲基-丙基，3-苯基-或3-α-萘基-2- 丙酮基-丙基，4-羟基苯基丁基，4-苯基-或4-α-萘基- 3-羧基丁基，4-苯基-或4-α-萘基-3-苄氧羰基-丁 基，2-苄基-或2-α-萘基甲基-4-氰基-丁基，2-苄基 -4-(2-苯并呋喃基)-4-氧代丁基，2-苄基-或2-α -萘基甲基-5-二甲基氨基-戊基，2-苄基-或2-α-萘甲 基-4-氧代-戊基，2-苄基-或2-α-萘甲基-4，4-二甲 基-3-氧代-戊基，2-苄基-或2-α-萘甲基-5-二甲氨 基-4-氧代戊基，或2-苄基-或2-α-萘甲基-5，5-二 甲基-4-氧代己基，

环烷基，为在环烷基-低级烷酰基R1，R2，R8和R9中 所指出的残基之一，特别是环丙基，环丁基，环戊基或环己基，

芳基，为在芳基-低级烷酰氧基R1，R2，R8和R9中所 指出的残基之一，为未取代或取代的，最好为苯基，可为未取代， 单取代或多取代的，取代基为低级烷基，例如甲基，卤代低级烷 基，例如二氯甲基，苯基，羟基，低级烷氧基如甲氧基，卤素如氟 或氯和/或硝基，其例子有例如4-甲基-，3-羟基-，4-甲 氧基-，4-氯-或4-硝基-苯基，萘基，例如α-或β-萘 基，或苯胺基苯基，其苯基上被一个或二个下述残基所取代，低级 烷基，如甲基或乙基，羟基，低级烷氧基如甲氧基，氨基，单-或 双-低级烷基氨基如乙氨基或二甲基氨基，卤素如氟或氯，羧基， 磺酸基，氨甲酰基，氨基磺酰基和氰基，以及/或在其氨基上被一 个或二个低级烷基或苄基所取代的，例如，2-(2，4-二氯苯 胺基)-苯基或2-(2，4-二氯-N-苄基苯胺基)-苯基，

烷氧基，为未取代或取代的残基之一，如在烷氧基取代的磺酰 基R1，R2，R8和R9中所指出烷氧基，特别是低级烷氧基如 甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，环烷基-低级烷氧基为通过氧原子连 接的、被环烷基低级烷基取代的磷酰基R1，R2，R8和R9定 义中所指出的残基之一，例如环丙基甲氧基，环丁基甲氧基，环戊 基甲氧基，2-环戊基乙氧基，3-环戊基丙氧基，环己基甲氧 基，2-环己基乙氧基或3-环己基丙氧基，芳基低级烷氧基，为 通过氧原子连接的、被芳基低级烷氧基取代的磺酰基R1，R2， R8和R9定义中指出的残基之一，特别是苄氧基，羟基低级烷氧 基，例如3-羟基丙氧基或2-羟基-3-甲基戊氧基，低级烷氧 基-低级烷氧基，如低级烷氧基乙氧基或低级烷氧基丙氧基，例如 甲氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低 级烷氧基，例如2-甲氧基甲氧基-3-甲基戊氧基，苯氧基-低 级烷氧基或硝基苯氧基-低级烷氧基，例如苯氧基甲氧基，苯氧基 乙氧基或4-硝基苯氧基甲氧基，萘氧基-低级烷氧基，例如α- 或β-萘氧基乙氧基，低级烷酰氧基-低级烷氧基，例如低级烷酰 氧基乙氧基或低级烷酰氧基丙氧基，如乙酰氧基乙氧基或3-乙酰 氧基丙氧基，氨基-低级烷氧基，例如5-氨基戊氧基，单-或双 -低级烷基氨基低级烷氧基，例如二甲基氨基乙氧基或2-二甲基 氨基-2-异丙基乙氧基，低级烷酰氨基-低级烷氧基，例如-4 -乙酰氨基戊氧基，低级烷氧基碳酰氨基-低级烷氧基，例如5- (叔丁氧碳酰氨基)-戊氧基或3-乙氧基碳酰氨基-2-异丁基 -丙氧基，苯基-低级烷氧碳酰氨基-低级烷氧基，例如5-(苄 氧碳酰氨基)-戊氧基，氨基碳酰氨基-低级烷氧基，例如氨基碳 酰氨基-乙氧基，N-苯基-低级烷基-N-低级烷基-氨基碳 酰氨基-低级烷氧基，例如2-异丁基-3-(N-苄基-N-甲 基氨基碳酰氨基)丙氧基，卤代-低级烷氧基，如2-卤代乙氧 基，例如2-氯-，2-溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧 基，或卤代丙氧基，例如3-氯-或3-溴-丙氧基，羧基低级烷氧 基，例如羧基乙氧基或3-羧基丙氧基，低级烷氧羰基-低级烷氧 基，如低级烷氧羰基乙氧基或低级烷氧羰基丙氧基，例如甲氧羰基 乙氧基，3-甲氧羰基丙氧基，乙氧羰基乙氧基或3-乙氧羰基丙 氧基，2-卤代-低级烷氧羰基-低级烷氧基，例如2-氯-，2 -溴-，2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧羰基-2-乙氧基或 -3-丙氧基，低级烷基磺酰基-低级烷氧基，例如2-乙基磺酰 基-或2-叔丁基磺酰基-甲氧基，氨甲酰基-低级烷氧基，例如 氨甲酰基乙氧基或3-氨甲酰基丙氧基，或氮原子上被下述基团取 代的氨甲酰基-低级烷氧基：亚乙基，1，3-亚丙基，1，4- 亚丁基，1，5-亚戊基，其中一个碳原子已被氮原子、氧原子， 硫原子及单氧代或双氧代的硫原子所替代，所形成的环可部分或全 部不饱和，如为(哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，嘧 啶-1-基-，哒嗪-1-基-，吗啉代基-，硫代吗啉代基-或S，S -二氧代硫代吗啉代基-羰基)-低级烷氧基，例如2-吗啉代基 羰基-乙氧基，3-(吗啉代基羰基)-丙氧基或3-(吗啉代基 羰基)-2-异丁基-丙氧基，

环烷氧基，有通过氧原子连接的、在环烷基-低级烷酰基R1R2，R8和R9定义中指出的环烷基之一，例如，环丁氧基，环 戊氧基或环己氧基，或

芳氧基，者在芳氧基取代的磺酰基R1，R2，R8和R9定 义中指出的残基之一，特别是苄氧基或1-或2-萘氧基，

且特别优选的为低级烷基磷酰基，例如叔丁基磷酰基，羟基- 低级烷氧磷酰基，例如羟基-甲氧基-磷酰基或羟基-乙氧基-磷 酰基，或双-低级烷氧磷酰基，例如双-甲氧基-磷酰基或双-乙 氧基-磷酰基。

膦酰基及为取代的磷酰基提出的R1，R2，R8和R9的各 个定义也可各自独立地从式I的化合物中的残基R1，R2，R8和R9的定义中删除。

在R1和R2及R8和R9中，最好不多于一个选自酰基，磺 基，取代磺基，膦酰基或取代膦酰基，而另一个基团选自上述其余 的取代基。

由彼此独立的取代基对R1和R2以及R8和R9与它们所连 接的氮原子一起构成一个杂环，它包含该键合氮原子及一个亚 乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基或1，5-亚戊基残基， 其中一个碳原子可被氮原子，氧原子硫原子或被单-或双-氧代的 硫原子所替代，该残基也可不饱和，它或包含所说氮原子和一个下 述基团，该基团中在相邻于键合碳原子的两个碳原子上各有一个氧 代取代基，且具有或不具有一个稠合的苯或萘环，它最好为哌啶 基，吡嗪-1-基，哌嗪-1-基，嘧啶-1-基，哒嗪-1- 基，吗啉代基，硫代吗啉代基，S，S-二氧硫代吗啉代基，琥珀 酰亚胺基，苹果酰亚胺基，草酰亚胺基，马来酰亚胺基，邻苯二甲 酰亚胺基，或萘-1，8-二碳酰亚胺基，最好只有一对取代基R R1和R2或R8和R9形成一个上述杂环。

未取代或取代烷基R3，R4或R7最好是一个在烷基R1， R2，R8和R9中所指出的取代或未取代的残基，特别选自

低级烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基或  叔丁基，

环烷基-低级烷基，它含有例如在环烷基-低级烷酰基R1， R2，R8和R9中指出的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基， 环己基或环庚基，含有0至3个下述取代基的环烷基：低级烷基， 如异丙基，卤代-低级烷基，如三氟甲基，羟基，低级烷氧基，氨 甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基-氨甲酰基-低级烷氧基或 N，N-双低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基，氨基，单-或双-低 级烷基氨基，卤素，例如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧羰基，苯 基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级烷酰基，低级烷基磺酰 基，如甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或双-低级烷氧 磷酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基氨基甲酰基，氨基磺酰 基，单或双-低级烷基氨基磺酰基，硝基和/或氰基，并且最好在 其末端上被连接于低级烷基上，特别是连于甲基，乙基，丙基，异 丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，例如环丁基-，环戊基-环己基 -或环庚基低级烷基，例如-甲基或-乙基，特别是环己基-低级 烷基，例如环己基甲基，

双环烷基-低级烷基，其中双环基包含如5至10、特别是6 至9个碳原子，例如双环烷基-甲基或-乙基，它最好含有8至 11个碳原子，例如十氢萘基-2-甲基，内型-或外型-降冰片 基-2-甲基，双环〔2.2.2〕辛烷-2-基甲基或双环 〔3.3.1〕壬烷-9-基甲基，以及双环-己基-，庚基-， -辛基-，-壬基-或-癸基-乙基或-3-丙基，如双环〔3. 1.0〕己烷-2-或-3-基-，双环〔4.1.0〕庚烷-1 -或-7-基-，双环〔2.2.1〕庚烷-2-基-，内型-或 外型-降冰片基-，双环〔3.2.1〕辛烷-2-基-，双环 〔3.3.0〕辛烷-3-基-或双环〔3.3.1〕壬烷-9- 基-，α-或β-十氢萘基-乙基或-3-丙基，

三环烷基-低级烷基，其中三环基包含如8至10个碳原子， 如三环烷基-甲基或-乙基，它最好含有8至11个碳原子，例如 1-或2-金刚烷基甲基，以及三环〔5.2.1.02，6〕癸 -8-基-或金刚烷基-例如1-金刚烷基-乙基，

芳基-低级烷基，如为芳基-低级烷基R1，R2，R8或 R9中所定义的取代或未取代的该残基，如苯基-低级烷基，例如 苄基，2-苯基-乙基，3-苯基-丙基，4-氟-，4-氰基-， 4-甲氧基-或4-羟基-苄基，或1-或2-萘基-甲基或-2- 乙基，特别是如上定义的苯基-低级烷基，

杂环基-低级烷基，如为杂环基-低级烷基R1，R2，R8或R9中所定义的取代或未取代的残基，特别是嘧啶-1-基-，哌 啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，哒嗪-1-基-， 吗啉代基-，硫代吗啉代基-或S，S-双氧代硫代吗啉代基-低 级烷基，例如2-吗啉代基-乙基，3-吗啉代基-丙基，或3 -吗啉代基-2-异丁基-丙基，未取代或低级烷基-或苯基-取 代的吡咯基-低级烷基，例如2-或3-吡咯基-甲基，-乙基或 -正丙基，4-或5-甲基吡咯基-甲基，-乙基或-正丙基或4 -或5-苯基吡咯基-甲基，-乙基或-正丙基，噻吩基-低级烷 基，例如2-噻吩基-甲基，-乙基或-正丙基，1-咪唑基-甲 基，呋喃基-低级烷基，例如2-呋喃基-甲基，-乙基，-正丙 基，吡啶基-低级烷基，例如2-，3-或4-吡啶基-甲基，- 乙基或-正丙基，吲哚基-低级烷基，为未取代或被低级烷基如甲 基，苯基-低级烷基如苄基，低级烷氧基如甲氧基，苯基-低级烷 氧基如苄氧基，卤素，如氯所取代的残基，它例如2-，3-或5 -吲哚基-甲基，-乙基或-正丙基，1-甲基-，2-甲基-， 5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚- 2-基-，1-苄基吲哚-2-或-3-基-甲基，-乙基或-正 丙基，4，5，6，7-四氢吲哚-2-基-甲基，-乙基或-正 丙基，芳庚并〔b〕吡咯基-5-甲基，-乙基或-正丙基，未取 代或羟基取代的喹啉基-低级烷基，如2-，3-，4-喹啉基- 或4-羟基喹啉-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，未取代或羟 基取代的异喹啉基-低级烷基，例如1-，3-或4-异喹啉基- 或1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基-甲基，-乙基或-正 丙基，2-喹喔啉基-甲基，-乙基或-正丙基，3，1-苯并呋 喃基-2-甲基，-乙基或-正丙基，苯并〔e〕吲哚-2-基- 甲基，-乙基或-正丙基，β-咔啉-3-基-甲基，-乙基或- 正丙基，3-二氢苯并吡喃基-甲基，-乙基或-正丙基，3-硫 代二氢苯并吡喃基-甲基，-乙基或-正丙基，3-或4-四氢吡 咯基-甲基，-乙基或-正丙基，羟基四氢吡咯基-低级烷基，例 如3-或4-羟基四氢吡咯-2-基-甲基，-乙基或-正丙基， 氧代四氢吡咯基-低级烷基，例如5-氧代四氢吡咯-2-基-甲 基，-乙基或-正丙基，哌啶基-低级烷基，例如2-，3-或4 -哌啶基-甲基，-乙基或-正丙基，吗啉基-低级烷基，例如2 -或3-吗啉基-甲基，-乙基或-正丙基，硫代吗啉基-低级烷 基，例如2-或3-硫代吗啉基-甲基，-乙基或-正丙基，S， S-双氧代-硫代吗啉基-低级烷基，例如S，S-双氧代硫代吗 啉-2-或-3-基-甲基，-乙基或-正丙基，二氢吲哚基-低 级烷基，例如2-或3-二氢吲哚基-甲基，-乙基或-正丙基， 1，2，3，4-四氢喹啉基-低级烷基，例如1，2，3，4- 四氢喹啉-2-，-3-或-4-基-甲基，-乙基或-正丙基， 1，2，3，4-四氢异喹啉基-低级烷基，例如1，2，3，4 -四氢异喹啉-1-，-2-或-3-基-甲基，-乙基或-正丙 基，和1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基-甲基， -乙基或-正丙基，

羟基-低级烷基，例如3-羟基丙基或2-羟基-3-甲基戊 基，

低级烷氧基-低级烷基，例如低级烷氧乙基或低级烷氧丙基， 如2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基或3-甲氧基丙基，

苯氧基-低级烷基或硝基苯氧基-低级烷基，例如苯氧基甲 基，苯氧基乙基或4-硝基苯氧基甲基，

萘氧基-低级烷基，例如α-或β-萘氧基乙基，

低级烷酰氧基-低级烷基，如低级烷酰氧基或低级烷酰氧基丙 基，例如乙酰氧基乙基或3-乙酰氧基丙基，

乙酰甲酰氧基-低级烷酰基，

芳基巯基低级烷基，其中芳基含有6至10个碳原子，如苯基 或萘基，例如苯巯甲基，

氨基-低级烷基，如5-氨基戊基，

单-或双-低级烷基氨基-低级烷基，例如2-二甲基氨基- 2-异丙基-乙基，

苯基-或萘基-氨基-低级烷基，例如3-苯基氨基丙基，

低级烷酰氨基-低级烷基，例如4-乙酰氨基戊基，

哌嗪基甲酰基-低级烷基，其氮原子被低级烷基如甲基取代， 例如4-甲基哌嗪甲酰基甲基，

低级烷氧碳酰氨基-低级烷基，例如5-(叔丁氧碳酰氨基) -戊基或3-乙氧羰基氨基-2-异丁基丙基，    

苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷基，例如5-(苄氧碳酰氨 基)-戊基，

氨基-碳酰氨基-低级烷基，例如2-氨基碳酰氨基-乙基，

N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基碳酰氨基-低级烷 基，例如2-异丁基-3-(N-苄基-N-甲基氨基碳酰氨基) 丙基，

卤代低级烷基，其卤素为氟、氯、溴和碘，例如2-卤代乙 基，如2-氟-，2-氯-，2-溴-，2-碘-，2，2，2- 三氟-或2，2，2-三氯-乙基，三氟低级烷基，如三氟甲基，或 卤代丙基，例如3-氟-，3-氯-，3-溴-丙基，

羧基-低级烷基，例如羧乙基或3-羧丙基，

低级烷氧羰基-低级烷基，如低级烷氧羰基-乙基或低级烷氧 羰基丙基，例如甲氧羰基乙基，3-甲氧羰基丙基，乙氧羰基-乙 基或3-乙氧羰基丙基，

2-卤代-低级烷氧羰基-低级烷基，如2-氯-，2-溴， 2-碘-或2，2，2-三氯-乙氧羰基-2-乙基或-3-丙 基，    

苯基-或萘基-低级烷氧羰基-低级烷基，如苄氧羰基-低级 烷基，例如3-苄氧羰基-2，2-二甲基丙基，

杂环基-低级烷氧羰基-低级烷基，其中杂环基最好选择吡咯 基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶 基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β -咔啉基以及上述残基的苯并，芳戊并，芳己并或芳庚并衍生物， 该残基亦可全部或部分被饱和，例如4-吡啶基甲氧羰基-2-乙 基或-3-丙基或2-吗啉代基碳酰氧基-4-甲基-戊基，

低级烷基磺酰基-低级烷基，如2-乙基磺酰基-或2-叔丁 基磺酰基-甲基，

芳磺酰基-低级烷基，其芳基最好含有6至10个碳原子，如 苯基或萘基，例如苯磺酰基-甲基，

氨基甲酰基-低级烷基，例如氨基甲酰乙基或3-氨甲酰基- 丙基，

低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，如低级烷基氨甲酰基乙基或 甲基氨甲酰基-低级烷基，例如2-甲基-氨甲酰基乙基，

双-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，如2-双低级烷基氨基 甲酰基-乙基或双-甲基氨甲酰基-低级烷基，例如2-双甲基氨 基甲酰基-乙基，

羟基-低级烷基氨甲酰基-低级烷基，或双(羟基-低级烷 基)氨甲酰基-低级烷基，例如2-羟甲基氨甲酰基-或双(羟甲 基)氨甲酰基-2-乙基或-3-丙基，

N-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基氨甲酰基-低级烷 基，例如2-异丁基-3-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基氨 甲酰基)-丙基，

羧基-低级烷基氨甲酰基-或双(羧基-低级烷基)氨甲酰基 -低级烷基，例如羧甲基-或双(羧甲基)-氨甲酰基-2-乙基 或-3-丙基，

氨甲酰基-低级烷基，其氮原子被亚乙基，1，3-亚丙基， 1，4-亚丁基，或1，5-亚戊基之一所取代，该取代基中一个 碳原子可以被氮原子，氧原子、硫原子或单氧代或双氧代硫原子替 代，该残基也可全部或部分不饱和，它如哌啶子基-，吡嗪-1-基 -，哌嗪-1-基-，嘧啶-1-基-，哒嗪-1-基-，吗啉代 基-，硫代吗啉代基-，或S，S-双氧硫代吗啉代基-羰基-低 级烷基，例如，2-吗啉代基羰基-乙基，3-(吗啉代基羰基) -丙基或3-(吗啉代基羰基)-2-异丁基-丙基，

N-低级烷基-N-杂环基-低级烷基氨基甲酰基-低级烷 基，其杂环基最好为吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基， 噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异 喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，以及上述残基的苯并-，芳戊并 -，芳己并-，芳庚并-衍生物，并可全部或部分被饱和，例如2 -(N-2-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲酰基-乙基，

氨基磺酰基-低级烷基，例如2-氨基磺酰基-乙基，

N-(苯基-或萘基-低级烷基)氨基磺酰基-低级烷基，例 如3-苄基氨基磺酰基-2-异丙基丙基，或

氨基磺酰基低级烷基，其氮原子被亚乙基， 1，3-亚丙基， 1，4-亚丁基和1，5-亚戊基之一取代，该残基中的一个碳原 子可已被氮原子，低级烷基如甲基取代的氮原子，氧原子，硫原子 或单-或双-氧代的硫原子所替代，该残基也可部分或全部不饱和 如哌啶子基-，吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，4-甲基哌嗪- 1-基-，嘧啶-1-基-，哒嗪-1-基-，吗啉代基-，硫代 吗啉代-或S，S-二氧代硫代吗啉代基-磺酰基低级烷基，例如 3-(4-甲基-哌嗪基-磺酰基)-2-异丙基-丙基或3- (吗啉代基-磺酰基)-2-异丙基-丙基，

氧代-低级烷基(其中氧不存在于和带有残基R7的氮原子相 连的碳原子上)，例如3-氧代-正丁基或3-氧代-正戊基，

氰基-低级烷基，例如氰甲基，2-氰乙基，2-或3-氰基 -正丙基或2-或3-氰基-正丁基，

羟基-羧基-低级烷基，例如2-羟基-2-羧乙基或2-羟 基-3-羧丙基，

α-萘氧基-羧基-低级烷基，例如2-α-萘氧基-4-羧 基-正丁基，

羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，如2-羟基-2-低级烷氧 基-羰基-乙基或-丙基或羟基-乙氧基-或羟基-甲氧基-羰基 -低级烷基，例如2-羟基-2-乙氧基-或-甲氧基-羰基乙基 或2-羟基-3-乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙基，      

α-萘氧基-低级烷氧羰基-低级烷基，如α-萘氧基-低级 烷氧羰基-2-乙基，-2-丙基或-2-丁基或α-萘氧基乙氧 羰基-低级烷基，例如α-萘氧基乙氧基羰基-2-乙基，2-α -萘氧基-3-乙氧基羰基丙基或2-α-萘氧基-4-叔丁氧羰 基丁基，

低级烷基羰基卤代-低级烷基，例如3-乙氧羰基-2-二氟 甲基，

α-萘氧基-苄氧羰基-低级烷基，例如2-α-萘氧基-3 -苄氧羰基-丙基，

酯化的羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，其中羟基被下述基团 酯化：低级烷酰基如乙酰基，丙酰基或新戊酰基，环烷基-低级烷 酰基(其中环烷基含3至7个碳原子，低级烷酰基同前)如环己基 羰基或2-环已基-或2-环戊基-乙酰基，双环烷基-低级烷酰 基(其中双环烷基含有，如5至10个碳原子，特别是6至9个碳 原子)例如双环己基-，-庚基-，辛基-，-壬基-或-癸基- 乙酰基或-3-丙酰基，如双环〔3.1.0〕己烷-1-，-2 -或-3-基-，双环〔4.1.0〕庚烷-1-或-7-基-， 双环〔2.2.1〕庚烷-2-基-，如内型-或外型-降冰片 基-，双环〔3.2.1〕辛烷-2-基-，双环〔3.3.0〕 辛烷-3-基-或双环〔3.3.1〕壬烷-9-基-，以及α- 或β-十氢萘基-乙酰基-3-丙酰基，三环烷基-低级烷酰基   (其中三环烷基含有如8至10个碳原子)，如三环〔5.2.1 02，6〕癸-8-基-或金刚烷基-，例如1-金刚烷基-乙酰 基，芳基-低级烷酰基(其中芳基包括6至14个碳原子，如苯 基，茚基，2，3-二氢茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基， 并可未取代或被1至3个下述基团取代：低级烷基，羟基，低级烷 氧基，氨基甲酰-低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷 氧基或N，N-双低级烷基氨基甲酰基-纸级烷氧基，氨基，单-或 双-低级烷基氨基，卤素，如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧羰基， 苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级烷酰基，低级烷基磺 酰基，如甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧基磷酰基，双-低级 烷氧磷酰基，氨甲酰基，氨基磺酰基，硝基和/或氰基，低级烷氧 羰基如叔丁氧羰基，如前面定义的2-卤代-低级烷氧羰基，或苯 基-或芴基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基所取 代)，例如2-乙酰氧基-2-甲氧基-羰基-乙基，2-苯甲酰 氧基-，2-(1-或2-萘甲酰氧基)-，2-(苯基-2-乙 酰氧基)-，2-(1-或2-萘基-2-乙酰氧基)-，2-(4 -甲基苯基-2-乙酰氧基)-，2-(4-甲氧基-苯基-2- 乙酰氧基)-或2-(2-(2，6-二氯苯基)-2-乙酰氧 基)-2-甲氧羰基-乙基或-3-丙基，

双羟基-羧基-低级烷基，例如2，3-二羟基-3-羧基- 丙基，

双羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，例如2，3-二羟基-3 -乙氧基-或-甲氧基-羰基-丙基，

双羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，其羟基被以下基团酯化， 如低级烷酰基如乙酰基，丙酰基或丁酰基，低级烷氧羰基如叔丁氧 羰基，苯基-或芴基-低级烷氧羰基如苄氧羰基或9-芴基甲氧基 羰基，低级烷基磺酰基或甲苯磺酰基，如双-低级烷酰氧基-低级 烷氧基-丙基，例如2，3-二乙酰氧基-3-甲氧羰基-丙基，

α-萘氧基-二低级烷基氨基-低级烷基如2-α-萘氧基- 5-二甲基氨基-戊基，

α-萘氧基-氨甲酰基-低级烷基，例如2-α-萘氧基-4 -氨甲酰基-丁基，

α-萘氧基-氧代-低级烷基(其中氧不存在于和带有残基 R7的氮原子相连的碳原子上)，例如2-α-萘氧基-4-氧代 -戊基，或

α-萘氧基-氰基-低级烷基，例如2-α-萘氧基-氰基- 乙基或2-α-萘氧基-4-氰基-丁基。

未取代或被羟基，低级烷氧基，氨基，单-或双-取代低级烷 基氨基，氟，氯或氰基单取代或多取代的低级烷基较好，特别是低 级烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁 基为最佳。

环烷基R3，R4或R7最好是按环烷基-低级烷酰基R1， R2，R8或R9中所定义的，例如环丙基，环丁基，环戊基，环 己基或环庚基，环烷基未取代或被1至3取代，取代基团为低级 烷基例如异丙基，卤代低级烷基例如三氟甲基，羟基，低级烷氧 基，氨甲酰基低级烷氧基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或 N，N-双低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基，氨基，单-或双-低 级烷基氨基，卤素例如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧羰基，苯基- 萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基，如 甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或双低级烷氧磷酰基， 氨甲酰基，单-或双-低级烷基氨甲酰基，氨基磺酰基，单-或双 -低级烷基氨基磺酰基，硝基和/或氰基，例如环丁基，环戊基， 环己基或环庚基，特别是环己基。

芳基R3，R4或R7最好是在芳基-低级烷酰基R1，R2R8或R9的定义中所指出的取代或未取代的残基之一，特别是被 0至3个取代基取代的苯基、萘或芴基，取代基为低级烷基如异丙 基，卤代低级烷基如三氟甲基，羟基，低级烷氧基，氨甲酰基低级 烷氧基，N-低级烷基-或N，N-双低级烷基-氨甲酰基-低级 烷氧基，氨基，单-或双-低级烷基氨基，卤素，如氟，氯或溴， 羧基，低级烷氧羰基，苯基，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级 烷酰基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧 磷酰基或双-低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，单-或双-低级烷基氨 甲酰基，氨基磺酰基，单-或双-低级烷基氨基磺酰基，硝基和/ 或氰基，它例如是苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-硝基 苯基，4-氰基苯基或1-或2-萘基。

杂环基R3，R4或R7最好与取代或未取代的杂环基R1， R2，R8或R9同样定义，特别是选择2-或3-吡咯基，4- 或5-甲基吡咯基或4-或5-苯基吡咯基，2-噻吩基，2-呋 喃基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或5-吲哚基，1- 甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或 4，5-二甲基-吲哚-2-基-，1-苄基吲哚-2-或-3-基 -，4，5，6，7-四氢吲哚-2-基-，芳庚并〔b〕吡咯- 5-基-，2-，3-或4-喹啉基或4-羟基喹啉-2-基-， 1-，3-或4-异喹啉基-，1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3 -基-，2-喹喔啉基，3，1-苯并呋喃-2-基-，苯并〔e〕 吲哚-2-基-，β-咔啉-3-基-，3-二氢吡喃基-，3-硫 代二氢吡喃基，3-四氢吡咯基-，3-或4-羟基四氢吡咯-2- 基-，例如5-氧代四氢吡咯-2-基-，2-，3-或4-哌啶 基-，2-或3-吗啉基-，2-或3-硫代吗啉基-，S，S-二氧代 硫代吗啉-2-或-3-基-，2-或3-二氢吲哚基-，1，2， 3，4-四氢喹啉(-2-，-3-或-4-)基-，1，2，3 4-四氢异喹啉-1-，-2-或-3-基-，或1-氧代-1， 2，3，4-四氢异喹啉-3-基-。

未取代或取代的链烯基R3，R4或R7可按链烯基R1， R2，R8或R9同样定义，特别是其中的取代或未取代的低级链 烯基，如

低级链烯基，例如乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，

环烷基-低级链烯基，其中环烷基与环烷基-低级烷酰基R1R2，R8或R9中的环烷基相同，并可被未取代或单至3个低级 烷基如异丙基，卤代低级烷基如三氟甲基，羟基，低级烷氧基，氨 甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N， N-双低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基，氨基，单-或双-低级烷 基氨基，卤素如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧羰基，苯基-，萘基 -，或芴基-低级烷氧羰基，低级烷氧酰基，低级烷基磺酰基如甲 磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或双-低级烷氧磷酰基， 氨甲酰基，单-或双-低级烷基氨甲酰基，氨基磺酰基，单-或双 -低级烷基氨基磺酰基，硝基和/或氰基所取代，该环烷基连接于 低级链烯基特别是连接于其末端的碳原子上，例如环丁基-，环戊 基-，环己基-或环庚基-甲基-2-乙烯基，-2-或-3-烯 丙基或-2-，-3-或-4-丁-2-烯基，

具有如芳基R3或R4所规定的一个未取代或取代芳基残基的 芳基-低级链烯基，该基最好连结于低级链烯基的末端碳原子上， 其低级链烯基与低级链烯基R1，R2，R8和R9的定义相同， 例如苯乙烯基，3-苯基-烯丙基(肉桂基)，2-(α-萘基) -乙烯基或2-(β-萘基)-乙烯基，或

未取代或取代的杂环基-低级链烯基，它包括，例如，一个和 链烯基R1，R2，R8或R9相同的取代或未取代的低级链烯基 残基如乙烯基，烯丙基或2-或3-丁烯基，该链烯基残基，特别 是在其末端碳原子上被一个和杂环基R1，R2，R8或R9相同 的取代或未取代的杂环基所取代，如嘧啶-1-基-，哌啶子基- 吡嗪-1-基-，哌嗪-1-基-，哒嗪-1-基-，吗啉代基- 硫代吗啉代基-或S，S-双氧代硫代吗啉代基-低级链烯基，例 如2-吗啉代基-乙烯基，3-吗啉代基-烯丙基或4-吗啉代基 -2-或-3-丁烯基，未取代或低级烷基或苯基取代的吡咯基- 低级链烯基，例如2-或3-吡咯基-乙烯基或-烯丙基，4-或 5-甲基吡咯基-乙烯基或-烯丙基或4-或5-苯基吡咯基-乙 烯基或-烯丙基，噻吩基-低级链烯基，例如2-噻吩基-2烯基 或-烯丙基，呋喃基-低级链烯基，例如2-呋喃基-乙烯基或- 烯丙基，吡啶基低级链烯基，例如2-，3-或4-吡啶基-乙烯 基或-烯丙基，吲哚基-低级链烯基，可被低级烷基如甲基，苯基 低级烷基，如苄基，低级烷氧基，如甲氧基，苯基低级烷氧基，如 苄氧基或卤素，如氯所取代，例如2-，3-或5-吲哚基-乙烯 基或-烯丙基，1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-苄 氧基-，5-氯-或4，5-二甲基吲哚-2-基-，1-苄基- 吲哚-2-或-3-基-乙烯基或-烯丙基，4，5，6，7-四 氢吲哚-2-基-甲基，-乙基或-正丙基，芳庚烷并〔b〕吡咯 基-5-乙烯基或-烯丙基，未取代或羟基取代的喹啉基-低级链 烯基，例如2-，3-或4-喹啉基或4-羟基喹啉-2-基-乙 烯基或-烯丙基，未取代或羟基取代的异喹啉基-低级链烯基，例 如1-，3-或4-异喹啉基-或1-氧代-1，2-二氢异喹啉 -3-基-乙烯基或-烯丙基，2-喹喔啉基-乙烯基或-烯丙 基，3，1-苯并呋喃-2-基-乙烯基或-烯丙基，苯并〔e〕 吲哚-2-基-乙烯基或-烯丙基，β-咔啉-3-基-乙烯基或 -烯丙基，3-二氢苯并呋喃基-乙烯基或-烯丙基，3-硫代二 氢苯并吡喃基-乙烯基或-烯丙基，3-四氢吡咯基-乙烯基或- 烯丙基，羟基四氢吡咯基-低级链烯基，例如3-或4-羟基-四 氢吡咯-2-基-乙烯基或-烯丙基，氧代-四氢吡咯基-低级链 烯基，例如5-氧代四氢吡咯-2-基-乙烯基或-烯丙基，哌啶 基-低级链烯基，例如2-，3-或4-哌啶基-乙烯基或-烯丙 基，吗啉基-低级链烯基，例如2-或3-吗啉基-乙烯基或-烯 丙基，硫代吗啉基-低级链烯基，例如2-或3-硫代吗啉基-乙 烯基或-烯丙基，S，S-双氧代磺代吗啉基-低级链烯基，例如 S，S-双氧代硫代吗啉-2-或-3-基-乙烯基或-烯丙基， 二氢吲哚基-低级链烯基，例如2-或3-二氢吲哚基-乙烯基或 -烯丙基，1，2，3，4-四氢喹啉基-低级链烷基，例如1， 2，3，4-四氢喹啉-2-，-3-或-4-基-，-乙烯基或 -烯丙基，1，2，3，4-四氢异喹啉基-低级链烯基，例如 1，2，3，4-四氢异喹啉-1-，-2-或-3-基-乙烯基 或-烯丙基，或者1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-3- 基-乙烯基或-烯丙基。

由R3和R4共同形成的取代或未取代的亚烷基，含有特别是 一个20个碳原子以内的亚烷基残基，(该残基也可含有一个或多 个双键)，可以是低级亚烷基，例如亚乙基，1，3-亚丙基， 1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基或1，7-亚 庚基，该残基可未取代或被取代，特别是未被取代或取代的芳基取代 (与芳基-低级烷酰基R1，R2，R8或R9中的芳基定义相 同)，最好为苯基，茚基，1 ，3-二氢茚基，萘基，蒽基，菲 基，苊基或芴基，包括未取代或被1至3个残基例如低级烷基，如 甲基，乙基或丙基，卤代低级烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2 -萘基，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，氨甲酰基-低级烷氧基， N-低级烷基氨甲酰基-低级烷氧基或N，N-双-低级烷基氨甲 酰基-低级烷氧基，氨基，单-或双-低级烷基氨基，低级烷酰基 氨基，如新戊酰氨基，卤素，如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧羰 基，苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级烷酰基，磺酰 基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧基磷 酰基或双-低级烷氧基磷酰基，氨甲酰基，单或双-低级烷基-氨 甲酰基，氨基磺酰基，单-或双-低级烷基氨基磺酰基，硝基和/ 或氰基所取代的芳基，和/或按芳基-低级烷酰基R1，R2， R8或R9中的低级烷酰基同样的方式取代，特别是被低级烷基如 甲基，羟基，低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基，低级烷酰氧基，例 如乙酰氧基或丙酰氧基，苯甲酰氧基，苯基乙酰氧基或1-或2- 萘甲酰氧基，低级烷氧基碳酰氧基，如异丙氧基碳酰氧基或叔丁氧 基碳酰氧基，苯基-低级烷氧碳酰氧基，如苄氧基碳酰氧基，9- 芴基甲氧基碳酰氧基，磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基，如甲基-或 乙基-磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-或4-甲苯磺酰氧基，氨基， 单-或双-低级烷基氨基，如单-或双-甲基氨基或-乙基氨基， 低级烷酰氨基，如乙酰氨基或新戊酰氨基，羧基，低级烷氧羰基， 如异丙氧基-叔丁氧基-羰基，苄氧羰基，9-芴基甲氧基羰基， 低级烷酰基，如乙酰基或丙酰基，低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基 或叔-丁基磺酰基，膦酰基，氨甲酰基，单-或双-低级烷基氨甲 酰基，如N-甲基氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲酰基，哌啶基， 吡嗪-1-基，嘧啶-1-基，哒嗪-1-基，吗啉代基，硫代吗 啉代基，或S，S-二氧代硫代吗啉代基，氨基磺酰基，氧基和/ 或氰基所取代，例如亚乙基，乙基-亚乙基，1，3-亚丙基， 1，2-亚丙基或1，4-亚丁基。

由R3和R4共同形成的取代或未取代的1，1-亚烷基包含 多至20个碳原子，且没有或含有一个或多个双键(除连接双链 外)，特别是低级1，1-亚烷基，如亚甲基，1，1-亚乙基， 1，1-亚丙基，1，1-亚丁基，1，1-亚戊基，该残基可未 被取代或被取代，特别是被环烷基如在环烷基-低级烷酰基R1， R2，R8或R9中提到的，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己 基，环烯基如在环烯基-低级烷酰基R1，R2，R8或R9中提 到的，例如环已烯基-1或1，4-环己二烯基，取代或未取代的 芳基如按在芳基-低级烷酰基R1，R2，R3或R9中所定义， 如苯基，茚基，2，3-二氢茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴 基，并可被残基如低级烷基，例如甲基，乙基或丙基，卤代低级烷 基，例如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羟基，低级烷氧基， 例如甲氧基，氨甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨甲酰基-低 级烷氧基或N，N-双低级烷基-氨甲酰基-低级烷氧基，氨基， 单-或双-低级烷基-氨基，低级烷酰氨基，如新戊酰氨基，卤素 如氟，氯，溴，羧基，低级烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低 级烷氧羰基，低级烷酰基，磺酸基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰 基，膦酰基，羟基-低级烷氧基磷酰基或双-低级烷氧基磷酰基， 氨甲酰基，单-或双-低级烷基氨甲酰基，氨基磺酰基，单-或双 -低级烷基氨基磺酰基，硝基，和/或氰基所取代，和/或按芳基 -低级烷酰基R1，R2，R8或R9中的低级烷酰基相同的方式 取代，特别是被低级烷基如甲基，羟基，低级烷氧基如甲氧基或乙 氧基，低级烷酰氧基如乙酰氧基或丙酰氧基，苯甲酰氧基，苯基乙 酰氧基或1-或2-萘甲酰氧基，低级烷氧基碳酰氧基如异丙氧基 碳酰氧基或叔丁氧基碳酰氧基，苯基-低级烷氧基碳酰氧基如苄氧 基碳酰氧基，9-芴基甲氧基碳酰氧基，磺酰氧基，低级烷基磺酰 氧基如甲基-或乙基-磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-或4-甲基磺 酰氧基，氨基，单-或双-低级烷基氨基如单-或双-甲基氨基或 -乙基氨基，低级烷酰氨基如乙酰氨基或新戊酰氨基，羧基，低级 烷氧羰基如异丙氧基-或叔丁氧基-羰基，苄氧羰基，9-芴基甲 氧羰基，低级烷酰基如乙酰基或丙酰基，低级烷基磺酰基如甲磺酰 基或叔丁基磺酰基，膦酰基，氨甲酰基，单-或双-低级烷基氨甲 酰基如N-甲基氨甲酰基或N，N-二甲基氨甲酰基，哌啶子基， 吡嗪-1-基，嘧啶-1-基，哒嗪-1-基，吗啉代基，硫代吗 啉代基或S，S-双氧代硫代吗啉代基，氨基磺酰基，氧基和/或 氰基所取代，例如1，1-亚乙基，1，1-亚丙基，1，1-亚 丁基，亚苄基或亚肉桂基。

由R3和R4共同形成的取代或未取代的苯并-稠合的亚烷 基，包含不超过20个碳原子，可以是低级亚烷基，如亚乙基，1， 3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基 或1，7-亚庚基，苯环与上述亚烷基闭合成稠环，并可不被取代 或被取代，特别是被未取代或取代的芳基(按芳基-低级烷酰基 R1，R2，R8或R9同样定义的芳基)最好是苯基，茚基， 2，3-二氢茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基，并可未被取 代或单-至3个残基如低级烷基，例如甲基，乙基或丙基，卤代低 级烷基如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羟基，低级烷氧基， 如甲氧基，氨甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨甲酰基-低级 烷氧基或N，N-双低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，氨基，单 -或双-低级烷基氨基，低级烷酰氨基，如新戊酰氨基，卤素如氟 氯，溴，羧基，低级烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧 羰基，低级烷酰基，磺酸基，低级烷基磺酰基如甲磺酰基，膦酰基， 羟基-低级烷氧基磷酰基或双-低级烷氧基磷酰基，氨甲酰基，单 -或双-低级烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，单-或双-低级烷基 氨基磺酰基，硝基和/或氰基所取代，也可被低级烷基如甲基，羟 基，低级烷氧基如甲氧基或乙氧基，低级烷酰氧基如乙酰氧基或丙 酰氧基，苯甲酰氧基，苯基乙酰氧基或1-或2-萘甲酰氧基，低 级烷氧基碳酰氧基如异丙氧基碳酰氧基或叔丁氧基碳酰氧基，苯基 -低级烷氧基碳酰氧基如苄氧基碳酰氧基，9-芴基甲氧基碳酰氧 基，磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基如甲基-或乙基-磺酰氧基，苯 磺酰氧基，2-或4-甲苯基磺酰氧基，氨基，单-或双-低级烷 基氨基如单-或双-甲基氨基或-乙基氨基，低级烷酰氨基，如乙 酰氨基或新戊酰氨基，羧基，低级烷氧羰基，如异丙氧基-或叔丁 氧-羰基，苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基，低级烷酰基如乙酰基或 丙酰基，低级烷基磺酰基如甲磺酰基或叔丁基磺酰基，膦酰基，氨 基甲酰基，单-或双-低级烷基氨基甲酰基如N-甲基-氨基甲酰 基或N，N-双甲基氨基甲酰基，哌啶子基，吡嗪-1-基，嘧啶 -1-基，哒嗪-1-基，吗啉代基，硫代吗啉代基或S，S-双 氧代硫代吗啉代基，氨基磺酰基，氧基和/或氰基所取代，例如邻 位-亚苯基，

在所说基团取代的式I的化合物中，当有游离氢的氮原子和/ 或羟基邻近于双键或三键(如在未或取代的链烯或炔基R1，R2R8或R9的情况)时，也总包括相应的互变异构亚氨基和氧代化 合物。

式I化合物的盐为特别是酸加合盐，与碱形成的盐或者当有多 个成盐基团存在也可以是混合盐或内盐。

盐特别是式I的化合物的无毒的药用盐。

例如可由式I的有酸基的化合物形成这种盐，如羧基，磺基或 被一或两个羟基取代的磷酰基，例如与适宜的碱形成盐，如由周期 表中Ia，Ib，IIa和IIb族的金属衍生的无毒的盐，特别是碱 金属盐，例如锂，钠或钾盐，或碱土金属盐，例如镁或钙盐，也可 为锌盐或铵盐，以及与有机胺形成的盐，如未或羟基单-，二-或 三取代的烷基胺，特别是单-，二-或三-低烷胺，或与季铵化合 物成盐，例如与N-甲基-N-乙胺，二乙胺，三乙胺，单-，双 -或三羟基低烷胺，如单-，双-或三-(2-羟乙)胺，2-羟 基-叔丁胺或三(羟甲基)甲胺，N，N-二低烷-N-(羟基低 烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙)胺，或三- (2-羟乙基)胺，N-甲基-D-葡糖胺，或季胺盐，如四丁基 铵盐。有碱基(如氨基)的式I的化合物，例如可与无机酸形成酸 加合盐，卤代氮如盐酸，硫酸或磷酸，或者与有机羧酸，磺酸，磺 基或膦酸或N-取代的胺磺酸成盐，例如醋酸，丙酸，羟基乙酸， 琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒 石酸，葡糖酸，萄糖二酸，葡糖羧酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸， 扁桃酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧苯甲酸，2-乙酰氧 基苯甲酸，4，4′-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸)，烟 酸或异烟酸以及与氨基酸形成盐，例如前面说的α-氨基酸，特别 是谷氨酸和天冬氨酸，与磺酸成盐，如甲磺酸，乙磺酸，2-羟基 乙磺酸，乙二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘-2-磺酸， 2-或3-磷酸甘油酸，葡糖-6-磷酸，N-环己氨磺酸(形成 环己烷氨基磺酸)或与其他酸性有机化合物如抗坏血酸成盐。有酸 性和碱性基团的式I的化合物也可形成内盐。

为分离或纯化，也可形成非药用盐。

本发明的化合物对病毒天冬氨酸酯蛋白酶有抑制作用，特别是 有抑制gag蛋白酶(gag-Protease)的作用。在下面叙 述的试验中，浓度为10-6-10-9mol/l时，特别抑 制HIV-1和HIV-2的gag-蛋白酶的作用，因而适用于 治疗由这些病毒引起的疾病或由有关的逆转录病毒(retrovir- ases)引起的例如艾滋病(AIDS)。

式I的化合物抑制解蛋白活度(例如HIV-1蛋白酶)的能 力可按J.Hansen(The EMBO J.7，1785- 1791(1988))等叙述的方法测定。在此方法中，对 gag蛋白酶抑制作用的测定乃是将窒息前体蛋白和MS-2(表 达于大肠杆菌——expressed in E. coli)作蛋白融 合为底物来进行。底物和其分裂产物可由聚丙烯酰胺胶电泳加以分 离，用单克隆抗体的免疫吸附于MS-2而使之可以观察。

试验甚至可更简单地进行并且给出精确量的结果，用于gag 蛋白酶底物的合成肽相当于gag前体蛋白分裂的部位，该底物及 其分裂产物可由高压液相层析(HPLC)来分析。

例如，用于HIV-1蛋白酶重组体(制备：参照Billich S.等，J.Biol.Chem.263(34)，17905- 17908(1990))的底物是一个合成的发色肽(例如 HKARVL〔NO2〕-FEANIes(Bachem，瑞士)) 或二十肽如RRSNQVSQNYP-IVQNIQGRR(用已知的方法合 成制备)这相当于gag前体蛋白的分裂部位。这个底物及其分裂 产物可由HPLC分析。

为此，将受试的式I的抑制物溶于二甲基亚砜，酶测定是由在 20mM β-吗啉乙磺酸(MES)缓冲液(pH6.0)中的 抑制物的适当稀释液如到67.2μM上述发色肽在0.3M醋酸 钠溶液，0.1M NaCl(pH7.4)的测定混合物中，或 加到122μm上述二十肽在20mM ME)缓冲液中(pH 6.0)进行的。100ml的量，在第一种情况加2μl HIV -1蛋白酶)，在第二种情况加10μl HIV-1蛋自酶使反 应开始，在第一种情况15分钟后加入100μl 0.3M HClO4，在第二种情况，在37℃温育1小时，加10μl 0.3M HClO4使反应停止。在10000×g，100μl (用于发色体)或20μl(二十肽一批)离心5分钟产生的上清 液用于125×4.6mm Nucleosil C18-5μ HPLC柱(Macherey & Nagel，Duren)进行洗脱，反 应产物测定量是参比在280nm(发色肽批)或在215nm (二十肽一批)的峰高进行的，梯度100％洗脱液1→50％洗 脱液1/50％洗脱液2(洗脱液1：75％乙腈，90％H2O0.1％三氟乙酸(TFA)；洗脱液2：75％乙腈，25％ H2O，0.08％TFA)。为期15分钟；流速1mL/分。

在该试验中，较好地得到了式I化合物的IC50值(IC50＝HIV-1蛋白酶活性减少50％的浓度，与没有抑制物的对照 相比)大约是10-6-10-9M，特别是10-7- 10-8M。

进一步的试验证明，本发明的化合物保护正常细胞受HIV感 染，或者至少减少这种感染。在该试验中，人T-细胞白血病细胞 系MT-2(Science 229，563(1985))(对 HIV的致病作用特别敏感)与HIV单独或与HIV及本发明的 化合物—超温育，几天后对这种处理细胞的成活性进行测定。

为此，MT-2细胞在37℃5％CO2湿空气，在RPMI 1640培养基中(Gibco，瑞士；RPMI1640包括氨基 酸的混合物——没有谷氨酰氨)以10％热灭菌的胎牛血清，L- 谷氨酰胺，hepes(2-〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪子基〕 -乙磺酸)和标准的抗菌素补充。将50μl在培养基中的受试物 和100μl在培养基中的HIV-1(800TCID50/ mL)(TCID50＝组织培养感染剂50＝MT-2细胞感染 50％的剂量)加到4×103成指数生长的，在96池微量效价 培养皿的每一个池中50μl培养基的MT-2细胞中。平行的一 批试验是在微量效价培养皿加细胞和受试物及100μl培养基不 加病毒。温育4天后，用10μl细胞上清液测定逆转录酶(RI) 的活性。在50mM三(α，α，α-三(羟甲基)甲基胺(超 纯)(Mersk，德意志联邦共和国)(pH7.8)；75mM KCl，2mM二硫苏糖醇，5mM MgCl2；0.05％ Nonidet P-40(洗涤剂，Sigma，瑞士)；50μg/ mL多腺苷酸(药典，瑞典)；1.6μg/mL dT(12 -18)(Sigma，瑞士)测定了(RT)的活性。混合物经 0.45μAcrodic滤器过滤(Gellman Science Inc，Ann Arbor)并储于-20℃。为达到10μCi/ mL的最终放射活性，将0.1％(V/V)〔alPha-32P〕 dTTP加到溶液部分。将10μl培养上清液转移到新的96- 池微量效价皿内，再加30μl上述RT混合剂。混合以后，在 37℃将培养皿温育1.5-3小时。将5μl反应混合物转移 到Whalman DE81纸上(Whatman)。干燥滤器用300 mM NaCl/25mM柠檬酸三钠混合物在5分钟内洗三次， 再用95％乙醇洗一次，再一次空气干燥。用Matrix Packdrd96-池计数器(Packard)评价作用。计算ED 90值，规定为受试化合物降低RT活性90％的最低浓度与没有 用受试化合处理的一批细胞试验之比。RT活性是HIV-1繁殖 的测量标准。

在该试验中，本发明的化合物显示的ED90大约为10-5-10-8M，5×10-7-5×10-8M为佳。

在下面述说的一组式I的化合物中，例如为特定的定义代替相 当一般的定义，用不同于上述一般定义的残基的定义或插入或者省 略其他组的定义可能是有利的。

根据权利要求1，式I的化合物被优选，其中R1和R9彼此 单独是氢；低级烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或新 戊酰基；芳基-低烷酰基，其中芳基优选如上面规定在芳基-低级 烷酰基项下的定义并且如所规定是未被取代的或取代，即芳基有6 -14个碳原子，如苯基，2，3-二氢化茚基，萘基，菲基，苊 基或芴基，这些又可是未被取代或者被取代特别是被以下基团单至 三取代的，取代基为低级烷基例如甲基，乙基或丙基，卤代-低级 烷基，例如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羟基，低级烷氧 基，例如甲氧基，氨甲酰-低级烷氧基，N-低级烷基-氨甲酰- 低级烷氧基或N，N-二低级烷基-氨甲酰-低级烷氧基，氨基， 单-或二低级烷基-氨基，低级烷酰氨基，例如新戊酰氨基，卤 素，例如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧碳酰基，如叔丁氧碳酰基， 苯-，萘-或芴-低级烷氧碳酰基，如苄氧碳酰基，低级烷酰基， 磺基，低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧 磷酰基或二低级烷氧磷酰基，氨甲酰基，单-或二低级烷基氨甲酰 基；氨磺酰基，单或二低级烷氨基-磺酰基，硝基和/或氰基，其 中苯基可存在多至3个，例如二苯-，二苄-或三苯-低级烷酰 基，如二苯-，二苄-或三苯-乙酰基，其中低级烷酰基是未取代 或被氨甲酰基或者是在氮原子上被-或两个下述基团取代的氨甲酰 基所取代，这些基团选自低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧碳 酰-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基，氨基羧基-低级烷 基，羟基-低级烷基如二低级烷氧基-低级烷基，最好如在上面- 般定义中芳基低级烷酰基项下所定义的，例如4-氯-，4-甲氧 基-或4-硝基-苯甲酰基，萘碳酰基，如α-或β-萘磺酰基， 或1，8-萘-二碳酰基(二个羰基均与氨基相连接)，茚碳酰 基，如1-，2-或3-茚碳酰基，2，3-二氢化茚碳酰基，如 1-或2-(2，3-二氢化茚)碳酰基，菲碳酰基，如9-菲碳 酰基，苯基低级烷酰基，如苯基乙酰基或3-苯基丙酰基，α-萘 乙酰基，β-萘乙酰基，低级烷苯乙酰基，如4-甲基苯乙酰基， 低级烷氧-苯乙酰基，如4-甲氧基苯乙酰基，3-苯丙酰基，3 -(P-羟基苯基)-丙酰基，二苯基乙酰基，二(4-甲氧苯 基)乙酰基，三苯基乙酰基，2，2-二苄基乙酰基，3α-或 3β-萘丙酰基，苯基低级烷酰基，其中低级烷酰基是被氨甲酰基 取代的，如2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰基，3-苯-或3 -α-萘-2-氨甲酰基丙酰基，3-苯-或3-α-萘基-2- 叔丁基氨甲酰丙酰基，3-苯-或3-α-萘-2-(3-羟基- 2-丙基)氨甲酰基丙酰基，3-苯-或3-α-萘-2-(2， 2-二甲氧基乙基)-氨甲酰丙酰基，3-苯基或3-α-萘-2 -(5-氨基-5-羧基戊烷基)-氨甲酰丙酰基，特别是苯低级 烷酰基，如苯乙酰基或苯-低级烷酰基，其中低级烷酰基是被氨甲 酰基取代的，如2(R，S)-氨甲酰基-3-苯基丙酰基；杂环 基-低级烷酰基，最好如上述杂环芳基-低级烷酰基R1，R2， R8及R9所定义的，特别是杂环基-低级链烷酰基，其中链烯酰 基是未取代的，且杂环基最好是具有3至10个原子的单环或双环 系统，杂环基通过一个碳原子，特别是通过一个氮原子连接，杂环 含有最多三个另外的、选自氧、氮、硫、硒及与1或2个氧原子相 连的硫杂原子，且可能是不饱和的或部分饱和或完全饱和的，例如 噻吩基-，呋喃基-，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基-，噁唑 基-，异噁唑基-，噻唑基，呋咱基-，四唑基-，吡啶基，吡嗪 基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂卓基-，吲哚基-，苯并咪唑基-， 1H-吲唑基-，喹啉基-，异喹啉基-，喹喔啉基-，喹唑啉基 -，邻二氮杂萘基-，嘌呤基-，蝶呤基-，1，5-二氮杂萘基 -，4H-喹嗪基-，3，1-苯并呋喃基，4，1-苯并噁嗪基 -，4，1-苯并噻嗪基-，芳己并〔b〕吡咯基-，芳庚并〔b〕 吡咯基-，芳己并〔d〕吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基-，芳己并 〔b〕吡嗪基-，芳己并〔b〕嘧啶基-，芳己并〔b〕-1，4 -噁嗪基-，芳己并〔b〕-1，4-噻嗪基，吡咯烷基-，吡咯 啉基-，咪唑烷基-，2-咪唑啉基-，2，3-二氢吡啶基-， 哌啶基-，哌嗪基-，2，3，5，6-四氢吡嗪基，吗啉基-， 硫代吗啉基-，S，S-二氧-硫代吗啉基-，二氢吲哚基-，异 二氢吲哚基-，4，5，6，7-四氢吲哚基-，1，2，3，4 -四氢喹啉基-，1，2，3，4-四氢异喹啉基-，苯并二氢吡 喃基-，硫代苯并二氢吡喃基-，1，2，3，4-四氢-3，1 -苯并二嗪基-，3，4-二氢-3H-4，1-苯并噁嗪基-或 3，4-二氢-3H-4，1-苯并三唑基-低级链烷酰基-，上 述杂环残基是未取代的或被下述基团取代的；低级烷基例如甲基， 苯基，1-或2-萘基，苯基低级烷基例如苄基，羟基-低级烷基 例如，羟基甲基或2-羟基乙基，低级烷氧基-低级烷基例如，甲 氧基甲基或2-甲氧基乙基，苯氧基-或萘氧基-低级烷基例如2 -苯氧乙基，1-或2-萘氧甲基，苯基-低级烷氧基-或萘基- 低级烷氧基-低级烷基，例如，苄氧基-低级烷基，低级链烷酰基 -氧基-低级烷基，例如，乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低级链 烷酰基氧基-低级烷基，例如，苯甲酰基氧基，苯基乙酰基氧基- 或1-或2-萘甲酰基氧基-甲基，-2-乙基或-2-(2，2 -二甲基乙基)，低级烷氧基羰基氧基-低级烷基，例如，叔-丁 氧基羰基氧基-低级烷基，苯基，萘基或芴基-低级烷氧基-羰基 氧基-低级烷基，例如，2-苄氧基羰基氧乙基或9-芴基-甲氧 基羰基氧乙基，氨基-低级烷基，例如，氨甲基，2-氨乙基或2 -氨丙基，羧基-低级烷基，例如，羧甲基或2-羧乙基，羟基， 低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基-或萘基-低级烷氧基， 例如，苄氧基或1-或2-萘氧基，胺基，低级烷胺基，例如，甲 基-，乙基-或叔-丁基胺基，二-低级烷胺基，例如，二甲胺基 或二乙胺基，羧基，低级烷氧羰基，例如，甲氧基-，异丙氧基- 仲-丁氧基-或叔-丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低级烷氧羰 基，例如，苄氧羰基，卤素，例如，氟，氯，溴，碘，特别是氯和 溴，低级链烷酰基，例如，乙酰基或三甲基乙酰基，低级烷基磺酰 基，例如，甲基-或乙基-磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧基磷 酰基或二-烷氧基磷酰基，例如，二甲氧基-或二乙氧基-磷酰 基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基-氨基甲酰基，例如，N- 甲基氨基甲酰基，N-正丁基氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲 酰基，羟基-或羧基-低级烷基-氨基甲酰基，例如，羟基-或羧 基-甲基-氨基甲酰基或羟基-或羧基-乙基氨基甲酰基，磺酰胺 基，硝基，氧代及/或腈基，其杂环基-低级链烷酰基特别选自吡 咯基羰基，该基团未被取代或被低级烷基或苯基取代，例如，2- 或3-吡咯基羰基，4-或5-甲基吡咯基羰基或4-或5-苯基 吡咯基-2-羰基，噻吩基羰基，如2-噻吩基羰基，呋喃基羰 基，如2-呋喃基羰基，吡啶基羰基，如2-，3-或4-吡啶基 羰基，嘧啶-1-基-羰基，吲哚基羰基，该基团未被取代或被以 下基团取代：低级烷基如甲基，苯基-低级烷基，如苄基，低级烷 氧基，如甲氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，或被卤素如氯， 它例如为2-，3-或5-吲哚基羰基，1-甲基-，5-甲基- 5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚 基-2-羰基，1-苄基-吲哚基-2-或-3-羰基，4，5， 6，7-四氢吲哚基-2-羰基，未取代的或羟基取代的喹啉基- 低级链烷酰基，例如，喹啉基羰基，如2-，3-，或4-喹啉基 羰基或4-羟基喹啉基-2-羰基，未取代的或羟基取代的异喹啉 基羰基，如1-，3-或4-异喹啉羰基或1-氧代-1，2-二 氢异喹啉基-3-羰基，2-喹喔啉基羰基，2-(3，1-苯并 呋喃基)羰基，芳庚并〔b〕吡咯基-5-羰基，3-苯并二氢吡 喃基羰基，3-硫代苯并二氢吡喃基羰基，吡咯烷基-3-羰基， 羟基吡咯烷基羰基，如，3-或4-羟基吡咯烷基-2-羰基，氧 代-吡咯烷基羰基，如5-氧代吡咯烷基2-羰基，哌啶基羰基， 如哌啶子基羰基或2-，3-，4-哌啶基羰基，吡嗪基羰基，如 吡嗪-1-基羰基，哌嗪基羰基，如哌嗪-1-基羰基，吗啉基- 低级链烷酰基，例如，吗啉基羰基，如吗啉代羰基，硫代吗啉基- 低级链烷酰基，例如，硫代吗啉基羰基，如硫代吗啉代羰基，S， S-二氧代硫代吗啉基羰基，如S，S-二氧代硫代吗啉代羰基， 二氢吲哚基羰基，如2-或3-二氢吲哚基羰基，1，2，3，4 -四氢喹啉基羰基，如1，2，3，4-四氢喹啉基-2，3-， 或4-羰基，1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基，如1，2，3  4-四氢异喹啉基-1-，3-或4-羰基或1-氧代-1，2， 3，4-四氢异喹啉基-3-羰基，四唑基-低级链烷酰基，如3 -(四唑-1-基)-丙酰基，及吡啶基-低级链烷酰基，例如吡 啶乙酰基，如2-，3-或4-吡啶乙酰基，杂环-低级链烷酰 基特别选自吗啉代-低级链烷酰基，如吗啉代羰基，硫代吗啉代低 级链烷酰基，如硫代吗啉代羰基，吡啶基-低级链烷酰基，如2- 3-，或4-吡啶基乙酰基，喹啉基-低级链烷酰基，如喹啉基- 2-羰基，及四唑基-低级链烷酰基，如3-四唑基-1-基丙酰 基，在胺基氮原子上被杂环基-低级链烷酰基取代的胺基-低级链 烷酰基，其中杂环基-低级链烷酰基如上面对杂环-低级链烷酰基 R1，R2，R8或R9所规定，最好如对杂环-低级链烷酰基 R1及R9所规定的，特别是在氨基氮原子上被N-吗啉代-或N -硫代吗啉代-羰基所取代的氨基-低级链烷酰基，更特别好的是 N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰基-胺基-低级链烷酰基，如 N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰基胺基-乙酰基；含有直到3 个卤原子的卤代-低级链烷酰基，特别是α-卤代乙酰基，如α- 氟代-，α-氯代-，α-溴代-，α-碘代-，α，α，α-三 氟代-，α，α，α-三氯代-乙酰基或卤代丙酰基，如β-氯代 -或β-溴代-丙酰基，特别是三氟乙酰基；(N-杂环基-低级 烷基氨基甲酰基)-低级链烷酰基，其中杂环基最好选自吡咯基， 呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡 嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉 基及这些基的一个苯并稠合的，芳戊并-芳己并-或芳庚并稠合的 衍生物，它们可以完全或部分饱和的，选自吗啉基及选自硫代吗啉 基，特别是2-(N-吗啉代-低级烷基氨甲酰基)-低级链烷酰 基，如2-(R，S)-(N-(2-吗啉代乙基)-氨基甲酰 基)-3-甲基-丁酰基或2-(N-吡啶基-低级烷基)-氨基 甲酰基)-低级链烷酰基，如2-(R，S)-(N-(2-吡啶 基甲基)-氨基甲酰基)-3-甲基丁酰基，低级烷氧羰基，特别 是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，异丁氧基-或叔-低级烷氧-羰 基，例如，甲氧羰基，叔-丁-氧羰基或异丁氧羰基；芳基-低级 烷氧-羰基，其中芳基最好具有6到14个碳原子，例如苯基，联 苯基，1-或2-萘基，芴基或被以下基团单-或多-取代的苯 基：低级烷基例如甲基或叔-丁基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧 基，乙氧基，叔-丁氧基，卤素，例如氯或溴，及/或硝基，例如 苯基-低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基，4-甲氧基苄基氧羰 基，4-硝基苄氧基羰基或芴基-低级烷氧基羰基，如9-芴基甲 氧基羰基，特别是苯基-低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基；杂环基 -低级烷氧基羰基，其中杂环基最好选自吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶 基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及这些基 的一个苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并稠合的衍生物， 这些衍生物可以是完全或部分饱和的，及选自吗啉基及硫代吗啉基 该两基是未被取代的或被取代的，特别是被低级烷基，如甲基取代 的，例如1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基羰基，2-呋喃基甲氧基 羰基，2-四氢呋喃基-低级烷氧基羰基，如2-四氢呋喃基甲氧 基羰基，1-甲基-2-哌啶基-甲氧基羰基或2-吗啉代乙氧基 羰基，或2-，3-或4-吡啶基甲氧基羰基，特别是四氢呋喃基 -低级烷氧羰基，如2(R，S)-四氢呋喃基甲氧基羰基；低级 烷基磺酰基，例如甲基-或乙基磺酰基，如甲磺酰基，杂环基磺酰 基，其中杂环基最好选自吡咯基，呋喃基，唑吩基，咪唑基，吡唑 基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉 基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及这些基的一个苯并稠合， 芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的衍生物，它可以是完全或 部分饱和的，杂环基也可选自吗啉基及硫代吗啉基，且可以是未被 取代的或被取代的，特别是被低级烷基如甲基所取代，如吗啉代磺 酰基，硫代吗啉代磺酰基，哌啶子基磺酰基，4-甲基哌嗪基磺酰 基或哌啶子基磺酰基；N-杂环基-低级烷基-N-低级烷基氨基 甲酰基，它如上面规定，它可在未被取代的N-烷基-或N，N-双烷基-氨 基甲酰基R1，R2，R8或R9项下所规定的，其中杂环最好选 自噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基， 异噁唑基，噻唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基， 氮杂卓基，吲哚基，苯并咪唑基，1-H吲哚基，喹啉基，异喹啉 基，喹喔啉基，喹唑啉基，邻二氮杂萘基，嘌呤基，蝶啶基，1， 5-二氮杂萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕 吲哚基，4，1-苯并噁唑基，4，1-苯并噻唑基，氮芴基，β -咔啉基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，1- 吖苊基，芳己并〔b〕啶咯基，芳庚并〔b〕吡咯基，芳己并〔d〕 吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基，芳己并〔b〕吡嗪基，芳己并〔b〕 嘧啶基，芳己并〔b〕-1，4-噁唑基，芳己并〔b〕-1，4 -噻嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑啉基，2-咪唑啉基，2， 3-二氢吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氢吡唑 基，吗啉基，硫代吗啉基，S，S-二氧硫代吗啉基，二氢吲哚 基，异二氢吲哚基，4，5，6，7-四氢吲哚基，1，2，3， 4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并二氢吡喃 基，硫代苯并二氢吡喃基，1，2，3，4-四氢-3，1-苯并 二嗪基，3，4-二氢-3H-4，1-苯并噁唑基，3，4-二 氢-3H-4，1-苯并噻唑基，3，3，4，5-四氢-1H- 5，1-苯并氮杂卓基及5，6-二氢菲基，上述基团未被取代或 被以下基团所取代：低级烷基，例如甲基，苯基，1-或2-萘 基，苯基-低级烷基，例如苄基，羟基-低级烷基，例如羟甲基或 2-羟基乙基，低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲 氧基甲基，苯氧基-或萘氧基-低级烷基，例如2-苯氧乙基，1 -或2-萘氧甲基，苯基-低级烷氧基-或萘基-低级烷氧基-低 级烷基，例如苄氧基低级烷基，低级链烷酰基-氧基-低级烷基， 例如乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低级链烷酰基氧基-低级烷 基，例如，苯甲酰氧基-，苯乙酰氧基-，或1-或2-萘甲酰基 氧基-甲基，-2-乙基或2-(2，2-二甲基乙基)，低级烷 氧羰基氧基-低级烷基，例如叔-丁氧基羰基-低级烷基，苯基- 萘基-，或芴基-低级烷氧羰基氧基-低级烷基，例如2-苄氧基 羰基氧基乙基或9-芴基甲氧基羰基氧基乙基，氨基-低级烷基， 例如，氨甲基，2-氨乙基，2-氨丙基，羧基-低级烷基，例如 羧甲基或2-羧乙基，羟基，低级烷氧基，例如，甲氧基或乙氧 基，苯基-或萘基-低级烷氧基，例如，苄氧基或1-或2-萘基 甲氧基，氨基，低级烷胺基，例如，甲基-，乙基-或叔-丁胺 基，双-低级烷胺基，例如，二甲基-或二乙基-胺基，羧基，低 级烷氧羰基，例如，甲氧基-，异丙氧基-，仲-丁氧基-，或叔 -丁氧基-羰基，苯基-或萘基-低级烷氧羰基，例如，苄氧基羰 基，卤素，例如，氟，氯，溴或碘，特别是氯或溴，低级链烷酰 基，例如，乙酰基或三甲基乙酰基，低级烷基磺酰基，例如，甲基 -或乙基-磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧基磷酰基或二烷氧基 磷酰基，例如二甲氧基-或二乙氧基磷酰基，氨基甲酰基，单-或 双-低级烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基，N-正丁基 氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲酰基，羟基-或羧基-低级烷 基-氨基甲酰基，例如羟基-或羧基-甲基氨基甲酰基或羟基-或 羧基-乙基氨基甲酰基，磺酰胺基，硝基，氧代和/或氰基，且它 特别是吡啶基，如2-，3-，或4-吡啶基，更特别的是N-吡啶 基-低级烷基-N-低级烷基氨基甲酰基，如N-(2-，3-， 或4-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲酰基；或者一个氨基酸的酰 基氨基酸的氨基功能基是游离的或被一个迄今对R1和R9所述的 其他基团之一所酰化，各氨基酸基相互之间是独立的，最好是在酰 基R1，R2，R8，R9的定义中所确定的未取代的或取代的氨 基酸，特别是具有L-构型的天然α-氨基酸基，如正常情况在蛋 白质中产生的，或是这种氨基酸的表异构体，即具有非天然的D- 构型，或其D，L异构体的混合物，这种氨基酸的一个同系物，例 如，其中氨基酸侧链加长或缩短一至二个亚甲基，其中氨基在β- 位及/或其中甲基被氢所替代，一个取代的芳香氨基酸，其中芳基 有6至14个碳原子，例如一个取代的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，其 中苯基可以是单-或多-取代的，取代基是低级烷基，例如甲基， 羟基，低级烷氧基，例如甲氧基，低级链烷酰基氧基，例如乙酰氧 基，氨基，低级烷胺基，例如甲胺基，二-低级胺基，例如二甲胺 基，低级链烷酰基胺基，例如，乙酰胺基或三甲基乙酰胺基，低级 烷氧羰基胺基，例如，叔-丁氧基羰基胺基，芳基甲氧基碳酰胺 基，其中芳基最好具有6到14个碳原子，例如苄氧基羰基胺基或 9-芴基甲氧基羰基胺基，卤素，例如，氟，氯，溴或碘，羧基和 /或硝基，一个苯并稠合的苯基丙氨酸或苯基甘氨酸，如α-萘基 丙氨酸，或一个氢化的苯基丙氨酸或苯基甘氨酸，如环己基丙氨酸 或环己基甘氨酸，特别是通过氨基酸羧基连接的氨基酸基选自甘氨 酸(H-Gly-OH)，丙氨酸(H-Ala-OH)，缬氨酸 (H-Val-OH)，正缬氨酸(α-氨基戊酸)，亮氨酸(H -Leu-OH)，异亮氨酸(H-Ile-OH)，正亮氨酸 (α-氨基己酸，H-Nle-OH)，丝氢酸(H-Se- OH)，高丝氨酸(α-氨基-γ-羟基丁酸)，苏氨酸(H- Thr-OH)，蛋氨酸(H-Met-OH)，胱氨酸(H- Cys-OH)，脯氨酸(H-Pro-OH)，反式-3-及反 式-4-羟基脯氨酸，苯丙氨酸(H-Phe-OH)，酪氨酸 (H-Tyr-OH)，4-氨基苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨 酸，4-羧基苯基丙氨酸，β-苯基丝氨酸(β-羟基苯基丙氨 酸)，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸(H-Nal-OH)，环己 基丙氨酸(H-Cha-OH)，环己基甘氨酸，色氨酸(H- Jrp-OH)，二氢吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氢异 喹啉-3-羧酸，天冬氨酸(H-Asp-OH)，天冬酰胺(H -Asn-OH)，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，谷氨酸(H -Glu-OH)，谷氨酰胺(H-Gln-OH)，组氨酸(H -His-OH)，精氨酸(H-Arg-OH)，赖氨酸(H- Lys-OH)，δ-羟基赖氨酸，鸟氨酸(α，δ-二氨基戊 酸)，3-氨基丙酸，α，γ-二氨基丁酸及α，β-二氨基丙酸， 更好的是下列氨基酸的残基，它选自缬氨酸，丙氨酸，亮氨酸，异 亮氨酸，甘氨酸，谷氨酸及天冬酰胺，其中每一个所述氨基酸(除 甘氨酸外)可能是D-，L-或(D，L)-形式，最好是(缬氨 酸除外，它可能是(D)-或(D，L)-型)L型，α-氨基未 被取代或被上述对R1和R9说的基团之一进行N-酰化，特别是 被低级链烷酰基，苯基-低级链烷酰基如苯乙酰基，下述的苯基- 低级链烷酰基，其中低级链烷酰基残基是被氨基甲酰基取代的，如 2(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基，吗啉代-低级链烷 酰基，如吗啉代羰基，硫代吗啉代-低级链烷酰基，如硫代吗啉代 羰基，吡啶基-低级链烷酰基，如2-，3-，或4-吡啶乙酰 基，喹啉基-低级链烷酰基，如喹啉-2-羰基，四唑基-低级链 烷酰基，如3-四唑基-1-基丙酰基，在氨基的氮原子上被N- 吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰基取代的氨基-低级链烷酰基，例 如，N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰基-氨基-低级链烷酰 基，如N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰基氨基乙酰基，含有直 至3个卤原子的卤代-低级链烷酰基，如α-卤代乙酰基，如α- 氟代-，α-氯代-，α-溴代-，α-碘代-，α，α，α三 氟代-或α，α，α-三氯-乙酰基或卤代丙酰基，如β-氯代- 或β-溴代-丙酰基，特别是三氟乙酰基，2-(N-吗啉代-低 级烷基氨基甲酰基)-低级链烷酰基，如2(R，S)-N-(2 -吗啉代乙基)-氨基甲酰基-3-甲基丁酰基，2-(N-(吡 啶基-低级烷基)-氨基甲酰基)-低级链烷酰基，如2(R， S)-(N-(2-吡啶基甲基)-氨基甲酰基)-低级链烷酰 基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，四氢呋喃基-低级烷氧 羰基，如2(R，S)-四氢呋喃基甲氧基羰基，低级烷基磺酰 基，吗啉代磺酰基，硫代吗啉代磺酰基，哌啶基磺酰基，4-甲基 哌嗪基磺酰基或哌嗪基磺酰基或N-吡啶基-低级烷基-N-低级 烷基氨基甲酰基，如N-(2-，3-或4-吡啶甲基)-N-甲 基氨基甲酰基，特别优选的是N-吗啉代羰基-甘氨酸，N-(N -(2-，3-或4-吡啶基)甲基-N-甲基氨基羰基)-甘氨 酸，缬氨酸，N-(三氟乙酰基)缬氨酸，N-苯基乙酰基缬氨 酸，N-(2-或3-吡啶基)-乙酰基-缬氨酸，N-乙酰基缬 氨酸，N-(2-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基)-缬氨酸，N- (2-(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基)缬氨酸，N- (2-或3-吡啶基乙酰基)缬氨酸，N-2-四氢呋喃基甲氧基 羰基-缬氨酸，N-(3-(四唑基-1-基)-丙酰基缬氨酸， N-(喹啉基2-羰基)缬氨酸，N-甲氧基羰基-缬氨酸，N- 异丁氧基羰基缬氨酸，N-叔-丁氧基羰基缬氨酸，N-苄氧基羰 基缬氨酸，N-(吗啉代羰基)-缬氨酸，N-(硫代吗啉代羰 基)-缬氨酸，N-(S，S-二氧硫代吗啉代羰基)-缬氨酸， N-(N-2-吡啶基-甲基-N-甲基氨基羰基)缬氨酸，N- 吗啉代羰基氨基乙酰基-缬氨酸，N-甲基磺酰基缬氨酸，N-乙 酰基异亮氨酸，N-丙酰基异亮氨酸，N-苄氧基羰基)-异亮氨 酸，N-苄氧基羰基谷氨酸，天冬酰胺，N-苄氧基羰基天冬酰胺 或喹啉基-2-羰基-天冬酰胺，所述氨基酸残基最好是(L)或 (D，L)型的，缬氨酸也可以是(D)型，附加条件是，R1及 R9两个基团中不多于一个可以是氢，

R2，R4，R6，R8为氢，

R3是低级烷基，如异丁基或正-丁基；环烷基-低级烷基如 上面对环烷基低级烷基R3，R4，及R7所规定的，其中，最好 环烷基具有3至7个碳原子，且未被取代或被下述基团单-至三- 取代，低级烷基，如异丙基，卤代低级烷基，如三氟甲基，羟基， 低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲酰基 -低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，氨 基，单-或双-低级烷胺基，卤素，如氨，氯，或溴，羧基，低级 烷氧羰基，苯基，萘基，或芴基低级烷氧基-羰基，低级链烷酰 基，低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基，膦酰基，羟基低级烷氧磷酰 基或双-低级烷氧磷酰基，氨基甲酰基，单或双低级烷基氨基氨甲 酰基，氨磺酰基，单-或双-低级烷基氨磺酰基，硝基或/和氰 基，且最好与低级烷基连接于末端，低级烷基特别是甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基，它例如环丁基-，环 戊基-，环己基-或环庚基-低级烷基，如-甲基，-乙基，特别 是环己基-甲基；或是芳基-低级烷基，最好如芳基-低级烷基 R3，R4，及R7下所规定的，其中芳基含有特别是6至14个 碳原子，如苯基，茚基，2，3-二氢茚基，萘基，蒽基，菲 基，苊基或芴基，且是未被取代或被取代，可能是，特别被以下基 团单-至三-取代，低级烷基例如，甲基，乙基或异丙基，卤代低 级烷基，如三氟甲基，苯基，1-或2-萘基，羟基，低级烷氧 基，例如甲氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲 酰基-低级烷氧基或N，N-双低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧 基，氨基，单-或双-低级烷基氨基，低级链烷酰基氨基，如三甲 基乙酰胺基，卤素，如氟，氯，羧基，低级烷氧羰基，苄基-，萘 基-或芴基-低级烷氧羰基，低级链烷酰基，磺基，低级烷基磺酰 基，膦酰基，羟基-低级烷氧基磷酰基或双-低级烷氧基磷酰基， 氨基甲酰基，单-或双-低级烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，单-或 双-低级烷基氨磺酰基，硝基或/和氰基，其中苯基可以出现3 次，如二苯基-，二苄基-或三苯基-低级烷基，例如，二苯基- 二苄基-或三苯基-2-乙基，特别是苯基-低级烷基，它未被取 代或被所述取代基取代，特别是苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙 基，4-氟-，4-氰基-，4-甲氧基-或4-羟基-苄基，

R5为羟基，

R7为未取代或被低级烷基取代的低级烷基，最好是未被取代 或取代(如上述对未取代或取代的烷基R2，R4或R7所描述的 的)，特别是低级烷基，更特别的是异丁基或正-丁基，环烷基- 低级烷基，如上面对环烷基-低级烷基R2所描述的，特别是环己 基-低级烷基，如环己基甲基，或芳基-低级烷基，如上面对芳基 -低级烷基R3所描述的，特别是苯基-低级烷基，它未被取代或 被所述取代基取代，如苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4- 氟-，4-氰基-，4-甲氧基-或4-羟基-苄基，

若存在成盐基，则还包括它们的盐。

上述式I化合物中，特别优选以下化合物，其中R1及R9各 自独立地为氢；低级链烷酰基；芳基-低级链烷酰基，其中低级链 烷酰基未被取代或被氨基甲酰基取代或被在氮原子上被一至两个残 基取代的氨基甲酰基取代，残基选自低级烷基，羧基低级烷基，低 级烷氧羰基-低级烷基，二-低级烷基氨基低级烷基，氨基羧基低 级烷基，羟基低级烷基或被二-低级烷氧基低级烷基，及其中芳基 含有6至14个碳原子；杂环基-低级链烷酰基，其中杂环含有3 至10个原子及含有选自O，N，S，Se的直至4个杂原子，及 硫与1至2个氧原子相连(S＝O，O＝S＝O)的S；含有1至 3个卤原子的卤代-低级链烷酰基；N-杂环基-低级烷基氨基甲 酰基-低级链烷酰基；低级烷氧羰基；芳基低级烷氧羰基其中芳基 含有6至14个碳原子；杂环基-低级烷氧羰基，其中杂环基选自 吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡 啶基，吡嗪基，嘧啶基，二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉 基，β-咔啉基及这些基的一个苯并稠合的，芳戊并-，芳己并- 或芳庚并-稠合衍生物，它们可以是完全或部分饱和的；

低级烷基磺酰基；N-(杂环基-低级烷基)-氨基甲酰基- N-低级烷基氨基甲酰基；或通过羧基连结的氨基酸的残基，氨基 酸选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸， 正亮氨酸，丝氨酸，高丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，胱氨酸，脯氨 酸，反式3-及反式4-的羟基脯氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，4- 氨基苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，4-羧基苯基丙氨酸，β- 羟基苯基丙氨酸，苯基甘氨酸，α-萘基甘氨酸，环己基丙氨酸， 环己基甘氨酸，色氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，氨基丙二酸，氨基 丙二酸单酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，精氨酸，赖氨酸，δ -羟基赖氨酸，鸟氨酸，α，γ-二氨基丁酸或α，β-二氨基丙 酸，氨基酸残基未取代或被所述一个残基R1或R9所取代，这些 氨基酸之一本身的残基除外；

R2，R4，R6，及R9为氢，

R3为环烷基-低级烷基，其中环烷基具有3至7个碳原子， 或为芳基-低级烷基，其中芳基具有6至14个碳原子，

R5为羟基；

R7为低级烷基，环烷基-低级烷基，其中环烷基具有3至7 个碳原子，或为芳基-低级烷基，其中芳基具有6至14个碳原 子，

及具有成盐基团时，这些化合物的盐，一般表示述及定义最好 具有上述段中所叙述的意义。

类似地优选上述倒数第二节中所述的化合物，其中取代基具有 所有所述的含义，吗啉代磺酰基，硫代吗啉代磺酰基，哌啶基磺酰 基，4-甲基吡嗪基磺酰基或哌嗪基磺酰基作为R1及/或R9除 外。

还优选下列式I化合物，其中R1及R9相互独立的是

-氢

-低级烷氧基羰基

-2-卤代低级烷氧基羰基

-芳-氧基羰基，其中芳基具有6至14个碳原子，

-芳基-低级烷氧基羰基，其中芳基具有6至14个碳原子，

-杂环低级烷氧基羰基，其中杂环选自吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶 基，二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及- 个苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠合的这些残基的 衍生物，它们可以是完全或部分饱和的，

-2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧基羰基，

-2-三芳硅基-低级烷氧羰基，其中芳基为苯基或1-或2 -萘基，

-通过羧基相连的一个氨基酸的残基，氨基酸选自甘氨酸，丙 氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，高丝氨 酸，苏氨酸，蛋氨酸，胱氨酸，脯氨酸，反式3-及反式4-羟基 脯氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，4-氨基苯基丙氨酸，4-氯苯基丙 氨酸，4-羧基苯基丙氨酸，β-苯基丝氨酸，苯基甘氨酸，α- 萘基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，色氨酸，二氢吲哚- 2-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉基-3-羧酸，天冬氨 酸，天冬酰胺，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，谷氨酸，谷氨酰 胺，组氨酸，精氨酸，赖氨酸，δ-羟基赖氨酸，α，γ-二氨基 丁酸，α，β-二氨基丙酸，每一个这样的氨基酸可以是D-，L -或(D，L)-型的，最好是L-型的，其中α-氨基可以是未 取代的或单-或双-被低级烷基，氨基-低级烷基，苯基-或萘基 -氨基-低级烷基或吡嗪基羰基-低级烷基(该基团在氮原子上被 低级烷基取代)烷基化，或可被低级链烷酰基，芳基-低级链烷酰 基酰化，其中芳基选自苯基，茚基，2-，3-二氢化茚基，萘 基，蒽基，菲基，苊基及芴基，且可以未被取代或被以下基团单至 三取代：低级烷基，卤代低级烷基，苯基，1-或2-萘基，羟 基，低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲 酰基-低级烷氧基或N，N-双-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧 基，氨基，单-或双-低级烷基胺基，低级链烷酰基胺基，卤素， 羧基，低级烷氧羰基，苯基，萘基或芴基-低级烷氧基羰基，低级 链烷酰基，硫代，低级烷基磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰 基或双-低级烷氧基磷酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基氨 基甲酰基，氨磺酰基，单-或双低级烷基氨基磺酰基，硝基或/和 氰基，其中苯基可出现直至3次，其中低级链烷酰基可以未被取 代，或被低级烷基杂环基取代，杂环选自吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶 基，二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及这 些残基的一个苯并-，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的衍 生物，这些残基可以是完全饱和的或部分饱和的，羟基，低级烷氧 基，低级链烷酰基氧基，乙酰基乙酰氧基，氨基-或苄氧基碳酰氨 基-低级链烷酰基氧基，芳基-低级链烷酰氧基，其中芳基具有6 至10个碳原子，低级烷氧羰基氧基，单-或双-低级烷基氨基羰 基氧基，芳基氧羰基氧基，其中芳基具有6至10个碳原子，芳基 -低级烷氧基羰基氧基，其中芳基具有6至14个碳原子，磺酰氧 基，低级烷基磺酰氧基，苯基磺酰氧基，2-或4-对甲苯磺酰基 氧基或1-或2-萘磺酰基氧基，羧基，选自低级烷氧羰基，芳基 氧羰基的酯化羧基，其中芳基具有6至10个碳原子，芳基-低级 烷氧羰基其中芳基具有6至12个碳原子，低级链烷酰基，低级烷 基磺酰基，羟基-低级烷氧磷酰基及双-低级烷氧磷酰基，氨基甲 酰基，被一或两个残基取代的氨基甲酰基，该残基选自低级烷基， 羧基低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，双-低级烷基胺基-低 级烷基，氨基羧基-低级烷基，羟基-低级烷基及双-低级烷氧基 -低级烷基，或被一个残基取代的氨基甲酰基，该残基选自亚乙基 三-亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，其中一个碳原子可被氮，氧， 硫或被有一个至两个氧取代的硫替代，它们可能是不饱和的，同时 也可以是氨磺酰基，膦酰基，苯并呋喃基，氧基和/或氰基且可能 是有支链的或无支链的；被选自下列基团的杂环基-低级烷酰基取 代：噻吩基-，呋喃基-，吡喃基-，吡咯基-，咪唑基-，吡唑 基-，噁唑基-，异噁唑基-，噻唑基-，呋咱基-，嘧啶基-， 哒嗪基-，氮杂卓基-，二氢吲哚基-，苯并咪唑基-，1H-吲 唑-，喹啉基-，异喹啉基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，邻二氮 杂萘基-，嘌呤基-，蝶啶基-，1，5-二氢萘基-，4H-喹 嗪基-，3，1-苯并呋喃基-，苯并〔e〕二氢吲哚基-，4， 1-苯并噁唑基-，4，1-苯并噻唑基-，咔唑基-，β-咔啉 基-，吩嗪基-，菲啶基-，吖啶基-，吩噁嗪基-，吩噻嗪基- 1-氮杂基-，芳己并〔b〕吡咯基-，芳庚并〔b〕吡咯基- 芳己并〔d〕吡唑基-，芳己并〔b〕吡啶基-，芳己并吡嗪基- 芳己并〔b〕嘧啶基-，芳己并〔b〕-1，4-噁唑基-，芳己 并〔b〕1，4-噻唑基-，吡咯烷基-，吡咯啉基-，咪唑烷 基，2-咪唑啉基-，2，3-二氢吡啶基-，哌啶基-，哌嗪基 -，2，3，5，6-四氢吡嗪基-，吗啉基-，硫代吗啉基-， S，S-二氧硫代吗啉基-，二氢吲哚基-，异二氢吲哚基-， 4，5，6，7-四氧吲哚基-，1，2，3，4-四氢喹啉基- 1，2，3，4-四氢异喹啉基-，苯并二氢吡喃基-，硫代苯并 二氢吡喃基-，1，2，3，4-四氢-3，1-苯并二嗪基-， 3，4-二氢3H-5，1-苯并氮杂卓基-，及5，6-二氢菲 啶基-低级链烷酰基，所述杂环基是未取代的，或被下述基团所取 代，即低级烷基，苯基，1-或2-萘基，苯基-低级烷基，羟基 -低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，苯氧基-或萘氧基-低级烷 基，苯基-低级烷氧基或萘基-低级烷氧基-低级烷基，低级链烷 酰氧基-低级烷基，苯基-或萘基-低级链烷酰基氧基-低级烷 基，低级烷氧羰基氧基-低级烷基，苯基-萘基-，或基-低级 烷氧羰基氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，羧基-低级烷基，羟 基，低级烷氧基，苯基-或萘基-低级烷氧基，氨基，低级烷基胺 基，双-低级烷胺基，羧基，低级烷氧羰基，苯基或萘基-低级烷 氧羰基，卤素，低级链烷酰基，低级烷基磺酰基，膦酰基，羟基- 低级烷氧磷酰基，二烷氧磷酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷 基氨基甲酰基，羟基或羧基-低级烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，硝 基，氧基和/或氰基；被杂环基-低级链烯酰基取代，其中杂环基 选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑 基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，噻喔 啉基，β-咔啉基及一个苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚 并-稠合的这些残基的衍生物，残基可以是完全或部分饱和的；被 低级烷氧基羰基取代，被芳基-低级烷氧基羰基取代，其中芳基具 有6至14个碳原子；被杂环基-低级烷氧羰基取代，其中杂环选 自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基， 吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉 基，β-咔啉基，及一个苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-或芳庚 并-稠合的这些残基的衍生物，它们可以是完全或部分饱和的，且 可以未取代或被低级烷基取代；被羧基-低级链烷酰基取代；被低 级烷氧羰基-低级链烷酰基取代；被羟基-低级烷氧基-低级链烷 酰基取代；被氨基-低级链烷酰基取代；或被苄氧基碳酰胺基-低 级链烷酰基取代，其中氨基不连结在α或β位上，被氨基甲酰基取 代；被苯基-低级烷胺基羰基取代；被N-双低级烷基胺基-低级 烷基-N-低级烷胺基羰基取代；被N-双羟基-低级烷基-N- 低级烷胺基羰基取代；被2-或3-吡啶基-低级烷胺基羰基取 代；被N-2-吡啶基-低级烷基-N-低级烷胺基羰基取代；被 磺酰基取代；被低级烷磺酰基取代；被芳基磺酰基取代，其中芳基 含有6至10个碳原子，且芳基未取代或被低级烷基或低级烷氧基 取代；被杂环磺酰基取代，其中杂环基选自吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚 基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基-，一个苯并稠合 的，芳戊并-，芳己并或芳庚并-稠合的这些残基的衍生物，残基 也可以是完全或部分饱和的；被氨磺酰基取代；或被杂环基-低级 烷基取代的氨磺酰基取代，其中杂环基如上所规定；和/或被低级 烷基取代；

侧链羧基可以游离形式存在，或作为酯化形式，为一个低级烷 基酯基，一个芳基酶基或一个芳基-低级烷基酯基，其中芳基为苯 基，4-硝基苯基，萘基或联苯基，或为一个酰胺化的形式如氨基 甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷基胺基甲酰基，单-或 双-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基或单-或双-(羧基-低级 烷基)氨基甲酰基，侧链氨基以游离形式存在或以烷基化形式存 在，如单-或双-低级烷胺基烷基，或以酰化形式存在，如低级链 烷酰基胺基，氨基-低级链烷酰胺基，芳基-低级链烷酰胺基，其 中芳基含6至14个碳原子，侧链氨基未取代或被下列基团取代， 即低级烷基，羟基，低级烷氧基，羧基，氨基甲酰基，或被氨磺酰 基取代，如低级烷氧碳酰胺基，芳基甲氧碳酰胺基，其中芳基含有 6至14个碳原子，如哌啶基-1-羰基，吗啉代羰基，硫代吗啉 代羰基或如S，S-双氧硫代吗啉代羰基和/或

侧链羟基以游离形式存在，或以醚化或酯化的形式存在，如低 级烷氧基，芳基-低级烷氧基，低级链烷酰氧基或低级烷氧羰氧 基，

-低级烷磺酰基

-2-，或3-吡咯基-，2-噻吩基-，2-呋喃基-，1 -吡唑基-，2-，3-，或4-吡啶基-或2-，3-或5-吲 哚基-，(1-甲基-，2-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基 -，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚2-基)-，(1-苄基吲 哚-2-基-或3-基)-，4，5，6，7-四氢吲哚-2-基 -，(2-，3-或4-喹啉基或4-羟基喹啉-2-基)-， (1-，3-或4-异喹啉-或1-氧代-1，2-二氢异喹啉- 3-基)-，3-吡咯烷基-，(3-或4-羟基吡咯烷-2-基 基)-，5-氧代吡咯烷基-2-基-，(2-或3-吗啉基)- (2-或3-硫代吗啉基)-，(S，S-二氧硫代吗啉2-或3 -基)-，(2-或3-二氢吲哚基)-，1，2，3，4-四氢醌 醇-2-，-3-，或4-基)-或(1，2，3，4-四氢异醌 醇-1-，-2-或3-基)-甲基磺酰基，

未取代或被低级烷基单-，双取代的苯基或1-或2-萘基磺 酰基，

-低级烷氧磺酰基，或

-苄氧磺酰基或1-或2-萘氧磺酰基，

其结果是，R1及R9不多于一个为氢，R2及R8是互相独 立的，各自为氢或与R1及R9残基相同，或相互独立的R1及 R9，及R2及R8取代基对与所键合的氮原子和选自亚乙基，三 亚乙基，四亚甲基及五亚甲基(其中一个碳原子可以被称氮，氧， 硫或被氧单-，双-取代的硫替代，且上述基团可以不饱和)组成 一个杂环，

R3是-环烷基-低级烷基，其中环烷基具有3至7个碳原 子，未取代或被以下基团单至三取代：低级烷基，卤代低级烷基， 羟基，低级烷氧基，氨基甲酰基低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲 酰基-低级烷氧基或N，N-低级氨基甲酰基-低级烷氧基，氨 基，单-或双-低级烷胺基，卤素，羧基，低级烷氧羰基，苯基， 萘基或芴基-低级烷氧羰基，低级链烷酰基，低级烷基磺酰基，膦 酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或双-低级烷氧磷酰基，氨基甲酰 基，单-，或双-低级烷胺基氨基甲酰基，氨磺酰基，单-或双- 低级烷基氨磺酰基，硝基或氰基，R3与低级烷基或芳基-低级烷 基键合，其中芳基选自苯基，茚基，2-，3-二氢茚基，萘基， 蒽基，菲基，苊基及芴基，它们可以未取代或被以下基团单至三取 代，低级烷基，卤代低级烷基，苯基，1-或2-萘基，羟基，低 级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲酰基- 低级烷氧基或N，N-双-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷氧基， 氨基，单-，或双-低级烷胺基，低级链烷酰基-，卤素，羧基， 低级烷氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级链烷 酰基，磺基，低级烷基磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基， 或双-低级烷氧磷酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基氨基甲 酰基，氨磺酰基，单-或双-低级烷基氨磺酰基硝基和/或氰基， 其中苯基可以出现直至3次，其中低级烷基未取代或被以下基团取 代，低级烷基，杂环基，选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹 啉基，异喹啉基，喹噁啉基，β-咔啉基及一个苯并-稠合的，芳 戊并-，芳己并-，或芳庚并-的这些残基的衍生物，这些衍生物 可以是饱和的或部分饱和的，羟基，低级烷氧基，低级链烷酰基氧 基，乙酰基乙酰氧基，氨基-或苄氧羰基-氨基-低级链烷酰氧 基，芳基-低级链烷酰氧基，其中芳基具有6至10个碳原子，低 级烷氧碳酰氧基-，单-或双-低级烷胺基羰基氧基，芳氧碳酰氧 基，其中芳基具有6至10个碳原子，芳基-低级烷氧碳酰氧基， 其中芳基具有6至12个碳原子，磺酰基氧基，低级烷磺酰基氧 基，苯基磺酰氧基，2-或4-对甲苯磺酰基氧基或1-或2-萘 基磺酰基氧基，氨基，单-或双-低级烷胺基，N-低级烷氧基N -低级烷胺基，单-或双-(苯基或萘基-低级烷基)胺基，低级 链烷酰胺基，羧基，选自低级烷氧羰基，芳氧羰基的酯化的羧基， 其中芳基具有6至10个碳原子，芳基-低级烷氧羰基，其中芳基 具有6至12个碳碳原子，低级链烷酰基，低级烷基磺酰基，羟基 -低级烷氧磷酰基及双-低级烷氧磷酰基，氨基甲酰基，被-1或 2一个残基取代的氨基甲酰基，残基选自低级烷基，羧基-低级烷 基或低级烷氧羰基-低级烷基，双-低级烷胺基-低级烷基，氨基 羧基-低级烷基，羟基-低级烷基及双-低级烷氧基-低级烷基， 或被基团取代的氨基甲酰基，这些基团选自亚乙基，三亚甲基，四 亚甲基，五亚甲基，其中碳原子被氮、氧，硫或被氧单-，双-取 代的硫的残基所替代，残基可以是不饱和的，也可被氨磺酰基，膦 酰基，苯并呋喃基，氧或氰基所取代，R3可以是非支链的或支链 的，

R4为氢

R5为羟基及

R6为氢

或R5，R6均为氧代基，

R7为-低级烷基，

-环烷基-低级烷基，其中环烷基具有3至7个碳原子，且是 未取代或被以下基单-至三-取代，低级烷基，卤代-低级烷基， 羟基，低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基 甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷 氧基，氨基，单-或双-低级烷胺基，卤素，羧基，低级烷氧羰 基，苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级链烷酰基，低级 烷基磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或双-低级烷氧磷酰 基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基胺基氨基甲酰基，氨磺酰 基，单-或双-低级烷基氨磺酰基，硝基或氰基且R7与低级烷基 键合。    

-双环烷基-低级烷基，其中双-环烷基含有5至10个碳原 子，

-三环烷基-低级烷基，其中三环烷基含有8至10个碳原子 子，

-芳基-低级烷基，其中芳基选自苯基，茚基，2-，3-二 氢化茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基及芴基，芳基可以未取代或被 以下基单-至三-取代，低级烷基，卤代-低级烷基，苯基，1- 或2-萘基，羟基，低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N- 低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，N，N-双-低级烷基氨基甲 酰基-低级烷氧基，氨基，单-，双-低级烷胺基，低级链烷酰 基-氨基，卤素，羧基，低级烷氧羰基，苄基，萘基-或芴基-低 级烷氧羰基，低级链烷酰基，磺基，低级烷基磺酰基，膦酰基，羟 基-低级烷氧磷酰基，双-低烷氧磷酰基，氨基甲酰基，单-，或 双-低级烷基氨基甲酰基，磺酰胺基，单-或双-低级烷基磺酰胺 基，硝基和/或氰基单-或三-取代，其中苯基可以出现三次，及 其中低级烷基未取代或被以下基团取代，低级烷基及选自吡咯基， 呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡 嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，及- 个苯并-稠合，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的这些残基 的衍生物，这些残基可能是完全或部分饱和的，低级烷氧基，乙酸 基乙酰氧基，氨基或苄氧羰基氨基-低级链烷酰氧基，芳基-低 级链烷酰氧基，其中芳基具有6至10个碳原子，芳基-低级烷氧 羰基氧基，其中芳基具有6至12个碳原子，磺酰氧基，低级烷基 磺酰氧基，苯基-磺酰氧基，2-或4-对甲苯磺酰氧基，1-或 2-萘基磺酰氧基，氨基，单-或双-低级烷胺基，N-低级烷氧 基-N-低级烷基胺基，单-或双-(苯基-或萘基-低级烷基) 胺基，低级链烷酰胺基，羧基，酯化羧基，选自低级烷氧羰基，芳 基氧基羰基酯化的羧基，其中芳基具有6至10个碳原子，芳基- 低级烷氧羰基，其中芳基具有6至12个碳原子，低级链烷酰基， 低级烷基磺酰基，羟基-低级烷氧磷酰基及双-低级烷氧磷酰基， 氨基甲酰基，被1或2个残基取代的氨基甲酰基，残基选自低级烷 基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，双-低级烷胺基 -低级烷基，氨基羧基-低级烷基，羟基-低级烷基及双-低级烷 氧基-低级烷基，或被1个残基取代的氨基甲基，残基选自亚乙 基，三亚甲基，四亚甲基及五亚甲基，其中一个碳原子可被氮，氧 硫或单-，双-氧取代的硫所取代，这些残基可以是不饱和的，及 还有氨磺酰基，膦酰基，苯并呋喃，氧代(氧不是联接在碳原子上 而是连接在与R7键合的氮原子上)，和/或被氰基所取代，R7可以是非支链的或支链的，

-杂环-低级烷基，其中杂环最好选自吡咯基，呋喃基，噻吩 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶 基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一个苯 并稠合的，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠合的这些残基的衍 生物，它们可以是完全或部分饱和的，例如4-吡咯烷基甲基，1 -咪唑基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，喹啉2-基甲 基或吲哚-2-基甲基，

-羟基-低级烷基

-低级烷氧基-低级烷基，

-苯氧基-低级烷基或硝基苯氧基-低级烷基，

-萘氧基-低级氧基，

-低级链烷酰基氧基-低级烷基，

-乙酰基乙酰氧基-低级烷基，

-芳基巯基-低级烷基，其中芳基具有6至10个碳原子，

-氨基-低级烷基，

-单-，或双-低级烷胺基-低级烷基，

-苯基或萘基-氨基-低级烷基，

-低级链烷酰胺基-低级烷基，

-吡嗪羰基-低级烷基，在氮原子上被低级烷基取代，

-低级烷氧羰基胺基-低级烷基，

-苯基低级烷氧羰基胺基-低级烷基，

-氨基碳酰胺基-低级烷基，

-N-苯基-低级烷基-N-低级烷胺基碳酰胺基-低级烷 基，

-卤代低级烷基，

-羧基-低级烷基，

-低级烷氧羰基-低级烷基，

-2-卤代-低级烷氧羰基-低级烷基，

-苯基或萘基-低级烷氧羰基-低级烷基，

-杂环基-低级烷氧羰基-低级烷基，其中杂环选自吡咯基， 呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡 嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉 基及一个苯并稠合的，芳戊并-，芳己并-，芳庚并-稠合的这些 残基的衍生物，上述残基可能是完全或部分饱和的，

-低级烷基磺酰基-低级烷基，

-芳基磺酰基-低级烷基，其中芳基具有6至10个碳原子，

-氨基甲酰基-低级烷基，

-低级氨基甲酰基-低级烷基，

-双低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，

-羟基-低级烷基氨基甲酰基或双-(羟基-低级烷基)氨基 甲酰基-低级烷基，

-N-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基氨基甲酰基-低级 烷基，

-羧基-低级烷基氨基甲酰基-或双-(羧基-低级烷基)氨 基甲酰基-低级烷基，

-氨基甲酰基-低级烷基，在其氮原子上被一个残基取代，残 基选自亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，其中碳原子可被 氮，氧，硫，或氧单-，双-取代的硫所替代，这样形成的残基也 可能是完全或部分不饱和的，

-N-低级烷基-N-杂环基-低级烷基氨基甲酰基-低级烷 基，其中杂环选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁 唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹 啉基，喹喔啉基，β-咔啉基及一个苯并稠合的，芳戊并-，芳己 并-或芳庚并-稠合的这些残基的衍生物，这些残基可以完全或部 分饱和的，

-氨磺酰基-低级烷基，

-N-(苯基或萘基低级烷基)氨磺酰基-低级烷基，  

-氨磺酰基-低级烷基，在氮原子上被一个残基取代，残基选 自亚乙基，三亚甲基，四亚甲基及五亚甲基，其中一个碳原子可以 被氮取代，低级烷基被氮，氧，硫或被氧单-，或双-取代的硫所 替代，这样形成的残基可能是完全或部分不饱和的，

-氧代-低级烷基，(其中氧不连接在碳原子上，它连接在带 有R7的氮原子上)，

-氰基-低级烷基，

-羟基，羧基-低级烷基，

-α-萘氧基-羧基-低级烷基，

-羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，

-α-萘氧基-低级烷氧羰基-低级烷基，

-低级烷基羰基-卤代低级烷基，

-α-萘氧乙氧基羰基-低级烷基，

-α-萘氧基-苄氧基羰基-低级烷基，

-酯化的羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，其中羟基是被以下 基团酯化的，低级链烷酰基，环烷基-低级链烷酰基，其中环烷基 具有3至7个碳原子，双-环烷基-低级链烷酰基，其中双-环烷 基具有5至10个碳原子，三环烷基-低级链烷酰基，其中三环烷 基具有8至10个碳原子，芳基-链烷酰基，其中芳基具有6至 14个碳原子且可能是未取代的或被以下基团取代的，低级烷基， 羟基，低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基 甲酰基-低级烷氧基或N，N-双-低级烷基氨基甲酰基-低级烷 氧基，氨基，单-或双-低级烷胺基，卤素，羧基，低级烷氧羰基，苯 基，萘基或芴基-低级烷氧羰基，低级烷基磺酰基，膦酰基，羟基 -低级烷氧磷酰基，双-低级烷氧磷酰基，氨基甲酰，磺酰基，硝 化和/或氰基，低级烷氧羰基，2-卤代-低级烷氧羰基或苯基- 或芴基-低级烷氧羰基，

-双羟基-羧基-低级烷基，

-双羟基-低级烷氧羰基-低级烷基

-双羟基-低级烷氧羰基-低级烷基，它被以下基团所酯 化，低级链烷酰基，低级烷氧羰基，苯基-或芴基-低级烷氧羰 基，低级烷基磺酰基或对-甲基磺酰基，

-α-萘氧基-双低级烷胺基-低级烷基，

-α-萘氧基-氨基甲基-低级烷基，

-α-萘氧基-氧代-低级烷基(其中氧不连接在碳原子上， 它连结在携带R7的氮原子上)，或

-α-萘氧基-氰基-低级烷基，

及上述存在成盐基团的化合物的盐。

下述式I化合物特别优选，其中R1及R9各自独立为氢；低 级链烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或三甲基乙酰 基，特别是乙酰基；芳基-低级链烷酰基，其中芳基为苯基，茚 基，2-，3-二氢化茚基，萘基，蒽基，菲基，苊基或芴基及可 能是未取代或特别是被以下基团单至三取代，低级烷基，如甲基， 乙基或丙基，卤代-低级烷基，例如三氟甲基，苯基，1-或2- 萘基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧基，氨基甲酰基-低级烷氧 基，N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，N，N-双-低级烷 基氨基甲酰基-低级烷氧基，氨基，单-或双-低级烷胺基，低级 链烷酰胺基，例如三甲基乙酰胺基，卤素，例如氟，氯或溴，羧 基，低级烷氧羰基，如叔-丁氧基羰基，苯基-，萘基-或芴基- 低级烷氧羰基，如苄氧羰基，低级链烷酰基，磺基，低级烷基磺酰 基，例如，甲磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基，双-低级 烷氧磷酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基氨基甲酰基，氨磺 酰基，单-或双-低级烷胺基磺酰基，硝基和/或氰基，其中苯基 可能出现直至3次，例如，二苯基-，二苄基-，或三苯基-低级 链烷酰基，其中低级链烷酰基未被取代或被下述基团取代，氨基甲 酰基或在氮原子上被1至2个残基取代的氨基甲酰基，残基选自低 级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，双-低级烷 胺基-低级烷基，氨基羧基-低级烷基，羟基-低级烷基及双-低 级烷氧基-低级烷基，例如，氨基甲酰基，被1至2个残基取代的 氨基甲酰基，残基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，异 丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，异戊基，新戊基，叔-戊 基，正-己基，异己基及正-庚基，例如，N-甲基氨基甲酰基， N-正-丁基氨基甲酰基，或N，N-二甲基氨基甲酰基，羧基甲 基氨基甲酰基(氨基乙酰基羰基)，叔-丁氧基甲基氨基甲酰基， 二甲胺基乙基，5-氨基5-羧基戊基，羟基甲基，羟基乙基或 2-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基甲酰基，例如4-氯-，4 -甲氧基-或4-硝基-苯甲酰基，萘羰基，如α-或β-萘羰 基，1-，2-或3-二氢茚基羰基，茚基羰基，如1-或2-茚 基羰基，菲基羰基，如9-菲基羰基，苯基-低级链烷酰基，如苯 基乙酰基或3-苯基丙酰基，苯基低级链烷酰基，其中低级链烷基 酰基被氨基甲酰基取代，如2(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基 丙酰基，α-萘基乙酰基，β-萘基乙酰基，低级烷基苯基乙酰 基，如4-甲基苯基乙酰基，低级烷氧苯基乙酰基如4-甲氧基苯 基乙酰基，3-(对-羟基苯基)-丙酰基，二苯基乙酰基，双- (4-甲氧基苯基)乙酰基，三苯基乙酰基，2，2-二苄基乙酰 基，3-α或3-β-萘基丙酰基，3-苯基或3-α-萘基-2 -氨基甲基丙酰基，3-苯基或3-α-萘基-2-氨基甲酰基丙 酰基，3-苯基或3-α-萘基-2-(2-甲胺基乙基)氨基甲 酰基-丙酰基，3-α-萘基-2-叔-丁基氨基甲酰基丙酰基， 3-苯基或3-α-萘基-2-(2-甲胺基乙基)氨基甲酰基丙 酰基，3-α-萘基-2-(羧基-或-叔-丁氧基羰基)甲基氨 基甲酰基-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基-2-(3-羟基 -2-丙基)氨基甲酰基-丙酰基，3-苯基-或3-α-萘基- 2-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基甲酰基丙酰基，3-苯基- 或3-α-萘基-2-(5-氨基-5-羧基丙基)-氨基甲酰基 丙酰基，特别是苯基-低级链烷酰基，如苯乙酰基，或苯基-低级 链烷酰基其中低级链烷酰基残基被氨基甲酰基取代，如2-(R， S)-氨基甲酰基-丙酰基；杂环基-低级链烷酰基，其中低级链 烷酰基是未取代及其中杂环基选自噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯 基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，唑唑基，呋咱基，四唑 基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂卓基，吲哚基，苯并 咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉 基，邻二氮杂萘基，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮杂萘基，4H -喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，4，1-苯并噁唑基，4，1- 苯并噻唑基，芳己并〔b〕吡咯基，芳庚并〔b〕吡咯基，芳己并 〔d〕吡唑基，芳己并〔b〕吡啶基，芳己并〔b〕吡嗪基，芳己 并〔b〕嘧啶基，芳己并〔b〕-1，4-噁唑基，芳己并〔b〕 -1，4-噻唑基，吡咯烷基，吡咯喹基，咪唑烷基，2-咪唑啉 基，2，3-二氢吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四 氢-哌嗪基，吧啉基，硫代吗啉基，S，S-二氧吗啉基，二氢吲 哚基，异二氢吲哚基，4，5，6，7-四氢吲哚基，1，2，3 4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并二氢吡喃 基，硫代苯并二氢吡喃基，1，2，3，4-四氢-3，1-苯并 二嗪基，3，4-二氢-3H-4，1-苯并噁唑基及3，4-二 氢-3H-4，1-苯并噻唑基，所述杂环残基未被取代或被下述 残基取代，低级烷基，例如，甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基 -低级烷基，例如，苄基，羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟 乙基，低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙 基，苯氧基或萘氧基-低级烷基，例如，2-苯氧乙基，1-或2 -萘氧基甲基，苯基-低级烷氧基或萘基-低级烷氧基-低级烷 基，例如苄氧基-低级烷基，低级链烷酰基氧基-低级烷基，例如 乙酰氧基甲基，苯基-或萘基-低级链烷酰基氧基-低级烷基，例 如苯甲酰基氧基，苯基乙酰氧基或1-或2-萘酰氧基-甲基，- 2-乙基或-2-(2，2-二甲基乙基)，低级烷氧基羰基氧基 -低级烷基，例如叔-丁氧基-低级烷基，苯基-，萘基-或基 -低级烷氧羰基氧基-低级烷基，例如2-苄氧基羰基氧基-乙基 或9-芴基甲氧基羰基氧基乙基，氨基-低级烷基，例如，氨基甲 基，2-氨基乙基或2-氨基丙基，羧基-低级烷基，例如羧甲基 或2-羧乙基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯基- 或萘基-低级烷氧基，例如苄氧基或1-或2-萘氧基，氨基，低 级烷胺基，例如甲基-，乙基-，或叔-丁基-胺基，二-低级烷 胺基，例如二甲基-或二-乙基-胺基，羧基，低级烷氧羰基，例 如甲氧基-或异丙氧基-，仲-丁氧基或叔-丁氧基-羰基，苯基 -或萘基-低级烷氧羰基，例如苄氧羰基，卤素，例如氟，氯，溴 或碘，特别是氯或溴，低级链烷酰基，例如乙酰基或三甲基乙酰 基，低级烷基磺酰基，例如甲基-或乙基-磺酰基，膦酰基，羟基 -低级烷氧基磷酰基或二烷氧基磷酰基，例如二甲氧基-或二乙氧 基磷酰基，氨基甲酰基，单-，或双-低级烷基-氨基甲酰基，例 如N-甲基氨基甲酰基，N-正丁基氨基甲酰基或N，N-二甲基 氨基甲酰基，羟基-或羧基-低级烷基氨基甲酰基，例如羟基或羧 基-甲基氨基甲酰基或羟基-或羧基-乙基氨基甲酰基，氨磺酰 基，硝基，氧代和/或氰基，杂环基-低级链烷酰基特别选自未取 代的或低级烷基-或苯基-取代的吡咯羰基，例如2-或3-吡咯 基羰基，4-或5-甲基吡咯基羰基或4-或5-苯基吡咯基-2 -羰基，噻吩基羰基，如2-噻吩基羰基，呋喃基羰基，如2-呋 喃羰基，吡啶羰基，如2-，3-，或4-吡啶羰基，嘧啶-1- 基羰基，未取代或被以下基团取代的吲哚基羰基，低级烷基，如甲 基，苯基-低级烷基，如苄基，低级烷氧基，如甲氧基，苯基-低 级烷氧基，如苄氧基，或被卤素取代，如氯，如2-，3-或5- 吲哚基羰基，1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基，5-苄氧基 -，5-氯-或4，5-二甲基-吲哚基-2-羰基，1-苄基吲 哚基-2-或-3-羰基，4，5，6，7-四氢吲哚基-2-羰 基，未取代或羟基取代的喹啉基-低级链烷酰基，例如，喹啉基羰 基，2-，3-或4-喹啉基-羰基或4-羟基喹啉基-2-羰 基，未取代或羟基-取代的异喹啉基羰基，如1-，3-，或4- 异喹啉基羰基或1-氧代-1，2-二氢异喹啉基-3-羰基，2 -喹喔啉基羰基，2-(3，1-苯并呋喃)-羰基，芳庚并- 〔b〕吡咯基-5-羰基，3-苯并二氢吡喃基羰基，3-硫代二 苯并二氢吡喃基羰基，吡咯烷基-3-羰基，羟基吡咯烷基羰基， 如3-或4-羟基吡咯烷基-2-羰基，氧代吡咯烷基羰基，如5 -氧代吡咯烷基-2-羰基，哌啶基羰基，如哌啶基羰基或2-， 3-或4-哌啶基羰基，吡嗪基羰基，如吡嗪-1-基羰基，吗啉 基-低级链烷酰基，例如吗啉基羰基，如吗啉代羰基，硫代吗啉代 羰基-低级链烷酰基，例如硫代吗啉基羰基，如硫代吗啉代羰基， S，S-二氧硫代吗啉基羰基，如S，S-二氧硫代吗啉代羰基， 二氢吲哚基羰基，如2-或3-二氢吲哚基羰基，1，2，3，4 -四氢喹啉基羰基，如1，2，3，4-四氢喹啉基-2-，-3 -，或-4-羰基，1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基，如1， 2，3，4-四氢异喹啉基1-，-3-或4-羰基或1-氧基 1，2，3，4-四氢异喹啉基-3-羰基，四唑基-低级链烷酰 基，如3-(四唑基-1-基)-丙酰基，及吡啶基-低级链烷酰 基，例如吡啶基乙酰基，如2-，3-或4-吡啶基乙酰基，杂环 基-低级链烷酰基，特别是选自吗啉代-低级链烷酰基，如吗啉代 羰基，硫代吗喹代低级链烷酰基，如硫代吗啉代羰基，吡啶基-低 级链烷酰基，如2-，3-，或4-吡啶基乙酰基，喹啉基-低级 链烷酰基，如喹啉基-2-羰基，及四唑基-低级链烷酰基，如3 -四唑基-1-基丙酰基；氨基-低级链烷酰基，在氨基氮原子上 被杂环基-低级链烷酰基取代的氨基-低级链烷酰基，其中杂环基 -低级链烷酰基是如为杂环基-低级链烷酰基R1及R9所规定 的，特别是在氨基氮原子上被N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰 基所取代的氨基-低级链烷酰基，特别是N-吗啉代-或N-硫代 吗啉代-碳酰氨基低级烷酰基，如N-吗啉代-或N-硫代吗啉代 碳酰氨基乙酰基；卤素-低级链烷酰基，含有直至三个卤原子，特 别是α-卤代乙酰基，如α-氟-，α-氯-，α-溴-，α-碘 -，α，α，α-三氟-或α，α，α-三氯乙酰基，或卤代丙酰 基，如β-氯-或β-溴-丙酰基，例如三氟乙酰基；(N-杂环 基-低级烷基氨基甲酰基)-低级链烷酰基其中杂环基选白吡哌 基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶 基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β -咔啉基及一个苯基稠合的-，芳戊并-，芳己并-或芳庚并-稠 合的这些残基的衍生物，这些衍生物也可以是完全或部分饱和的， 选自吗啉及硫代吗啉，特别是(2-(N-吗啉代-低级烷基氨基 甲酰基)-低级链烷酰基，如2(R，S)-(N-(2-吗啉代 乙基)-氨基甲酰基-3-甲基-丁酰基，或2-(N-吡啶基- 低级烷基)-氨基甲酰基-低级链烷酰基，如2(R，S)-(N -(2-吡啶基甲基)-氨基甲酰基)-3-甲基-丁酰基；低级 烷氧羰基，特别是甲氧基-，乙氧基-，异丙氧基-，异丁氧基- 或叔-低级烷氧基-羰基，例如甲氧基羰基，叔-丁氧基羰基或异 丁氧基羰基；芳基-低级烷氧羰基其中芳基为苯基，二苯基，1- 或2-萘基，芴基或苯基被低级烷基单-或多取代，例如甲基或叔 -丁基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或叔-丁氧基， 卤素，如氯或溴，和/或硝基，例如苯基-低级烷氧羰基，如苄氧 基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基或芴基-低 级烷氧羰基，如9-芴基甲氧基羰基，特别是苯基-低级烷氧基羰 基，如苄氧羰基；杂环基-低级烷氧基羰基其中杂环基选自吡咯 基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶 基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β -咔啉基及一个苯基稠合的，芳戊并-，芳己并-，或芳庚并-稠 合的这些残基的衍生物，它们可以是完全或部分饱和的，及选自吗 啉基及硫代吗啉基，且杂环基未取代或被低级烷基例如甲基取代， 如1-甲基吡咯烷基-2-基-甲氧基羰基，2-呋喃基甲氧基羰 基，1-甲基-2-哌啶基-甲氧基羰基或2-吗啉代-乙氧基， 或2-，3-，4-吡啶基甲氧基羰基，特别是四氢呋喃基-低级 烷氧羰基，如2(R，S)-四氢呋喃甲氧基羰基；低级烷基磺酰 基，如甲基-或乙基磺酰基，如甲基磺酰基；吗啉磺酰基，硫代吗 啉磺酰基，哌啶磺酰基，4-甲基哌嗪磺酰基或哌嗪基磺酰基；N -杂环基低级烷基-N-低级烷基氨基甲酰基，其中杂环基选自噻 吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻 唑基，呋咱基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂卓基，吲 吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉 基，喹唑啉基，邻二氮杂萘巴，嘌呤基，蝶啶基，1，5-二氮杂 萘基，4H-喹嗪基，3，1-苯并呋喃基，苯并〔e〕吲哚基， 4，1-苯并噁唑基，4，1-苯并噻唑基，卡巴唑基，β-咔啉 基，吩嗪基，菲啶基，吖啶基，苯噁唑基，苯噻唑基，1-氮杂 基，芳己并〔b〕吡咯基，芳庚并〔b〕吡咯基，芳己并〔d〕吡 唑基，芳己并〔b〕吡啶基，芳己并〔b〕吡唑基，芳己并〔b〕 嘧啶基，芳己并〔b〕1，4-噁唑基，芳己并〔b〕-1，4- 噻唑基，吡咯烷基，吡咯喹基，咪唑啉基，2-咪唑啉基，2，3 -二氢吡啶基，哌啶基，哌嗪基，2，3，5，6-四氢哌嗪基，   吗啉基，硫代吗啉基，S，S-二氧硫代吗啉基，吲哚啉基，异吲 哚啉基，4，5，6，7-四氢吲哚基，1，2，3，4-四氢喹 啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯并二氢吡喃基，硫代苯 并二氢吡喃基，1，2，3，4-四氢，3，1-苯并二嗪基， 3，4-二氢-3H-4，1-苯并噁唑基，3，4-二氢-3H -4，1-苯并噻唑基，2，3，4，5-四氢-1H-5，1- 苯并氮杂基及5，6-二氢菲啶基，所述残基未取代或被以下基 团取代，低级烷基，例如，甲基，苯基，1-或2-萘基，苯基- 低级烷基，例如苄基，羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟基乙 基，低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基， 苯氧基-或萘氧基-低级烷基，例如2-苯氧乙基，1-或2-萘 氧甲基，苯基-低级烷氧基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基，例 如苄氧基-低级烷基，低级链烯酰氧基-低级烷基，例如乙酰氧基 甲基，苯基-或萘基-低级链烷酰氧-基-低级烷基，例如苯甲酰 氧基-，苯乙酰氧基或1-或2-萘甲酰氧基-甲基，-2-乙基 或-2-(2，2-二甲基乙基)，低级烷氧羰基-氧基-低级烷 基，例如叔-丁氧基-低级烷基，苯基，萘基-或芴基-低级烷氧 羰基氧基-低级烷基，例如，叔-丁氧基-低级烷基，苯基-，萘 基-，或芴基-低级烷氧羰基氧基-低级烷基，例如2-苄氧基羰 基氧基-乙基或9-芴基甲氧基羰基氧基乙基，氨基-低级烷基， 例如氨甲基，2-氨乙基或2-氨丙基，羧基-低级烷基，例如羧 甲基或2-羧乙基，羟基，低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，苯 基-或萘基-低级烷氧基，例如苄氧基或1-或2-萘基甲氧基， 氨基，低级烷胺基，例如甲基-，乙基-或叔-丁-胺基，双-低 级烷胺基，二甲基-，或二乙基-胺基，羧基，低级烷氧羰基，例 如甲氧基-，异丙氧基-，仲-丁氧基-或叔-丁氧基-羰基，苯 基-或萘基-低级烷氧羰基，例如苄氧羰基，卤素，例如氟，氯， 溴或碘，特别是氯或溴，低级链烷酰基，例如乙酰基或三甲基乙酰 基，低级烷基磺酰基，例如甲基-或乙基-磺酰基，膦酰基，羟基 低级烷氧磷酰基或双-烷氧磷酰基，例如二甲氧基-或二乙氧基磷 酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基氨基甲酰基，例如N-甲 基氨基甲酰基，N-正丁基氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲酰 基，羟基-或羰基-低级烷基氨基甲酰基，例如羟基-或羰基-甲 基氨基甲酰基或羟基-或羧基-乙基氨甲酰基，氨磺酰基，硝基或 氰基，特别是吡啶基，如2-，3-，4-吡啶基，特别是N-吡 啶基-低级烷基-N-低级烷基氨基甲酰基，如N-(2-，3- 4-吡啶基甲基)-N-甲基氨基甲酰基；或一个氨基酸的酰基， 其氨基功能基是游离的或被一个其他残基酰化，残基为迄今为止对 R1或R9所提及的残基，该氨基酸选自甘氨酸(H-Gly- OH)，丙氨酸(H-Ala-OH)，缬氨酸(H-Val- OH)，正缬氨酸(α-氨基戊酸)，亮氨酸(H-Leu- OH)，异亮氨酸(H-Ile-OH)，正亮氨酸(d-氨基己 酸H-Nle-OH)，丝氨酸(H-Ser-OH)，高丝氨酸 (α-氨基-γ-羟基丁酸)，苏氨酸(H-Thr-OH)，蛋 氨酸(H-Met-OH)，胱氨酸(H-Cys-OH)，脯氨 酸(H-Pro-OH)，反式3-及反式-4-羟基脯氨酸，苯 丙氨酸(H-Phe-OH)，酪氨酸(H-Tyr-OH)，4 -氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基 丝氨酸(β-羟基苯基丙氨酸)，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸 (H-Nal-OH)，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，色氨酸 (H-Trp-OH)，吲哚啉基-2-羧酸，1，2，3，4- 四氢异喹啉基-3-羧酸，天冬氨酸(H-Asp-OH)，天冬 酰胺(H-Asa-OH)，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，谷 氨酸(H-Glu-OH)，谷氨酰胺(H-Gln-OH)，组 氨酸(H-His-OH)，精氨酸(H-Arg-OH)，赖氨 酸(H-Lys-OH)，δ-羟基赖氨酸，鸟氨酸(α，δ-二 氨基戊酸)，3-氨基丙酸，α，γ-二氨基丁酸及α，β-二氨 基丙酸，更特别的是选自下列的氨基酸残基，缬氨酸，丙氨酸，亮 氨酸，异亮氨酸，甘氨酸，谷氨酸及天冬酰胺，每一个上述氨基酸 (除甘氨酸外)为D-，L-或(D，L)-型，(除缬氨酸外， 它可以是(D)或(DL)型)，最好是L-型，α-氨基未取代 或被上述对R1及R9的残基之一N-酰化，特别被下述基团酰 化，低级链烷酰基，苯基-低级链烷酰基，如苯乙酰基，苯基-低 级链烷酰基，其中低级链烷酰基残基被氨基甲酰基取代，如2(R S)-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基，吗啉代-低级链烷酰基，如 吗啉羰基，硫代吗啉代-低级链烷酰基，如硫代吗啉代羰基，吡啶 基-低级链烷酰基，如2-，3-，或4-吡啶基乙酰基，喹啉基 -低级链烷酰基，如喹啉-2-羰基，四唑基-低级链烷酰基，如 3-四唑基-1-丙酰基，在氨基氮原子上被N-吗啉代-或N- 硫代吗啉代-羰基取代的氨基-低级链烷酰基，如N-吗啉代-或 N-硫代吗啉代-羰基-氨基-低级链烷酰基，如N-吗啉代-或 N-硫代吗啉代-羰基氨基乙酰基，卤代-低级链烷酰基，含有直 至三个卤原子，如2-卤代乙酰，如α-氟代-，α-氯代-，α -溴代-α-碘代-，α，α，α-三氟-或α，α，α-三氯- 乙酰基，或卤代丙酰基，如β-氯或β-溴-丙酰基，特别是三氟 乙酰基，2(N-吗啉代-低级烷基氨基甲酰基)-低级链烷酰 基，如2(R，S)-(N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)- 3-甲基-丁酰基，2-(N-(吡啶基-低级烷基)-氨基甲酰 基)-低级链烷酰基，如2(R，S)-(N-(2-吡啶基甲 基)-氨基甲酰基)-低级链烷酰基，低级烷氧基-羰基，苯基- 低级烷氧基羰基，四氢呋喃基-低级烷氧羰基，如(R，S)-四 氢呋喃基甲氧基羰基，低级烷基磺酰基或N-吡啶基-低级烷基- N-低级烷基氨基甲酰基，如(2-，3-，或4-吡啶基甲基) -N-甲基氨基甲酰基，最优选N-吗啉代羰基-甘氨酸，N- (N-(2-，3-或4-吡啶基)甲基-N-甲胺基羰基)甘氨 酸，缬氨酸，N-(三氟乙酰基)-缬氨酸，N-苯基乙酰基-缬 氨酸，N-(2-，或3-吡啶基)乙酰基-缬氨酸，N-乙酰基 缬氨酸，N-(2-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基)-缬氨酸，N -(2-(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基)-缬氨酸， N-(2-或3-吡啶基-乙酰基)-缬氨酸，N-2-四氢呋喃 基甲氧基羰基-缬氨酸，N-(3-(四唑基-1-基)-丙酰 基)-缬氨酸，N-(喹啉基-2-羰基)-缬氨酸，N-甲氧基 羰基-缬氨酸，N-异丁氧基羰基-缬氨酸，N-叔-丁氧基羰基 -缬氨酸，N-苄氧基羰基-缬氨酸，N-(吗啉代羰基)-缬氨 酸，N-硫代吗啉代羰基)缬氨酸，N-(S，S-二氧硫代吗啉 代羰基)-缬氨酸，N-(N-2-吡啶甲基-N-甲胺基羰基) -缬氨酸，N-吗啉代羰基氨基乙酰基-缬氨酸，N-甲基磺酰基 -缬氨酸，吗啉-磺酰基-缬氨酸，N-乙酰基-异亮氨酸，N- 丙酰基异亮氨酸，N-(苄氧羰基)-异亮氨酸，N-苄氧基羰基 -谷氨酸，天冬酰胺，N-苄氧羰基一天冬酰胺及喹啉基-2-羰 基-天冬酰胺，其中每一个氨基酸基最好为(L)-或(D，L) -型，在缬氨酸情况下是(D)-型；一个附加条件是R1及R9中不多于一个氢，

R2，R4，R6及R8为氢

R3为低级烷基，如异丁基或正丁基；环烷基-低级烷基，其 中环烷基有3至7个碳原子，未取代或被下述基团单至三取代，低 级烷基如异丙基，卤代-低级烷基，如三氟甲基，羟基，低级烷氧 基，氨基甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷 氧基或N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基-低级烷氧基，氨基， 单-或双-低级烷胺基，卤素，如氟，氯或溴，羧基，低级烷氧基 羰烷基，苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级链烷酰基， 低级磺酰基，例如甲基磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基或 二-低级烷氧基磷酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷胺基氨基 甲酰基，氨磺酰基，单-或双-低级烷基氨磺酰基，硝基和/或氰 基，R3最好是末端连接到低级烷基上，低级烷基最好是甲基，乙 基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基或叔-丁基，如环丁基 -，环戊基-，环己基-或环庚基-低级烷基，如-甲基或-乙 基，特别是环己基-低级烷基，更特别的是环己基-甲基，或芳基 -低级烷基，其中芳基为苯基，茚基，2-，3-二氢化茚基，萘 基，蒽基，菲基，苊基或芴基，芳基未取代或被下述基团取代，低 级烷基，例如甲基，乙基或异丙基，卤代-低级烷基，如三氟甲 基，苯基，1-或2-萘基，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，氨基 甲酰基-低级烷氧基，N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，N -低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或N，N-双-低级烷基氨基 甲酰基-低级烷氧基，氨基，单-或双-低级烷胺基，低级链烷酰 胺基，例如三甲基乙酰胺，卤素，如氟或氯，羧基，低级烷氧羰 基，苄基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，低级链烷酰基，磺 基，低级烷基磺酰基，膦酰基，羟基-低级烷氧磷酰基，或双-低 级烷氧基磷酰基，氨基甲酰基，单-或双-低级烷基氨基甲酰基， 氨磺酰基，单-或双-低级烷基氨磺酰基，硝基或氰基，其中苯基 可以直至出现三次，如二苯基-，二苄基-或三苯基-低级烷基， 例如二苯基-，二苄基-或三苯基-2-乙基，特别是苯基-低级 烷基，它可未取代或被所述取代基取代，特别是苄基，4-氟-或 4-氰基-苄基，

R5为羟基，及

R7为未取代低级烷基，特别是异丁基或正-丁基；或环烷基 -低级烷基，例如上面为环烷基-低级烷基R3所描述的，特别是 环己基-低级烷基，更特别的是环己基甲基；或上面为芳基-低级 烷基R3所描述的芳基-低级烷基，特别是苯基-低级烷基，它未 取代或被所述取代基取代，更特别的是苄基，4-氟-或4-氰基 -萘基，

或当残基中至少存在一个成盐基团时的盐。    

以特别优选下面的式I化合物，其中R1为低级烷氧羰基，苯 基-低级烷氧羰基，脂肪族氨基酸的通过羧基连接的一个单价基 团，该氨基酸选自缬氨酸，丙氨酸，亮氨酸及异亮氨酸，上面规定 的脂肪族氨基酸的、通过羧基连结的所说基团，在其所说氨基的氮 原子上被下述基团之一酰化，苯基-低级链烷酰基，吗啉基-低级 链烯酰基，硫代吗啉基-低级链烷酰基，S，S-二氧代硫代吗啉 基-低级烷氧羰基，吡啶基-低级链烷酰基，低级烷氧羰基及苯基 -低级烷氧羰基，所有所述的氨基酸为以D-，D，L-或L-型 最好是L-型，R2为氢，R3为苯基-低级烷基，R4为氢，R R5为羟基，R6为氢，R7为低级烷基，环己基-低级烷基或苯 基-低级烷基，R8为氢，R9为对R1所提及的残基之一，且带 有残基R3及R5的不对称碳原子是S-构型，同样优选的还有这 些化合物的药用盐。

以非常特别优选下述的式I化合物，其中R1为叔-丁氧基- 羰基，苄氧基羰基，经缬氨酸的羧基或经其氨基氮原子被以下基团 之-酯化的丙氨酸的羧基结合的单价基团，这些酰化基是苯基乙酰 基，3-吡啶基乙酰基，吗啉代羰基，硫代吗啉代羰基，叔-丁氧 基羰基及苄氧基羰基，R2为氢，R3为苄基，R4为氢，R5为 羟基，R6为氢，R7为异丁基，环己基甲基或苄基，R8为氢， R9为对R1所述残基之一，且带有残基R2及R5的不对称碳原 子为S-构型，同样优选这些化合物的药用盐。

很大地优选下述式I化合物，其中R1及R9各自独立为氢， 低级链烷酰基，如乙酰基，苯基-低级链烷酰基，如苯基乙酰基， 苯基-低级链烷酰基，其中低级链烷酰残基被氨基甲酰基取代，如 2(R，S)-氨基甲酰基-3-苯基丙酰基，吗啉代-低级链烷 酰基，如吗啉代羰基，硫代吗啉代-低级链烷酰基，如硫代吗啉代 -羰基，吡啶基-低级链烷酰基，如2-，3-或4-吡啶基乙酰 基，喹啉基-低级链烷酰基，如喹啉基-2-羰基，四唑基-低级 链烷酰基，如3-四唑基-1-基丙酰基，在氨基氮原子上被N- 吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰基所取代的氨基-低级链烷酰基， 如N-吗啉代-或N-硫代吗啉代-羰基-氨基-低级链烷酰基， 如N-吗啉基-或N-硫代吗啉代-羰基胺基-乙酰基，含有直至 3个卤原子的卤代-低级链烷酰基，如三氟乙酰基，2-1N-吗 啉代-低级烷基氨基甲酰基)-低级链烷酰基，如2(R，S)- (N-(2-吗啉代乙基)-氨基甲酰基-3-甲基-丁酰基，2 -(N-吡啶基-低级烷基-氨基甲酰基)-低级链烷酰基，如 2(R，S)-(N-(2-吡啶基甲基)-氨基甲酰基)3-甲 基丁酰基，低级烷氧羰基，如甲氧基，异丁氧基-或叔-低级烷氧 基-羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧基羰基，四氢呋喃基-低 级烷氧羰基，如2(R，S)-四氢呋喃基-甲氧基-羰基，低级 烷基磺酰基，例如甲基-或乙基-磺酰基，吗啉代磺酰基，硫代吗 啉代磺酰基，N-吡啶基-低级烷基-N-低级烷基氨基甲酰基， 或一个下述氨基酸的酰基，氨基酸选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸， 亮氨酸，异亮氨酸，谷氨酸及天冬酰胺为(D)-，(L)-或 (D，L)-型，其中α-氨基为未取代或被迄今为止所叙述的其 他基团R1或R2之一所酰化，给予下列化合物以最大的优选，N -吗啉代羰基甘氨酸，N-(N-(2-，3-，或4-吡啶基) 甲基-N-甲基胺基羰基)-甘氨酸，缬氨酸，N-(三氟乙酰 基)-缬氨酸，N-苯乙酰基缬氨酸，N-(2-，或3-吡啶 基)-乙酰基缬氨酸，N-乙酰基缬氨酸，N-(2-氨基甲酰基 -3-苯基-丙酰基)-缬氨酸，N-(2-(R，S)-氨基甲 酰基-3-苯基-丙酰基)-缬氨酸，N-(2-或3-吡啶基乙 酰基)缬氨酸，N-2-四氢呋喃基甲氧基羰基-缬氨酸，N- (3-(四唑基-1-基)-丙酰基缬氨酸，N-(喹啉基-2- 羰基)-缬氨酸，N-甲氧基羰基-缬氨酸，N-异丁氧基羰基缬 氨酸，N-叔丁氧基羰基缬氨酸，N-苄氧基羰基-缬氨酸，N- (吗啉代羰基)-缬氨酸，N-(硫代吗啉代羰基)-缬氨酸，N -(S，S-二氧硫代吗啉代羰基)-缬氨酸，N-(N-2-吡 啶基甲基-N-甲胺基羰基)-缬氨酸，N-吗啉代羰基胺基乙酰 基-缬氨酸，N-甲基磺酰基-缬氨酸，吗啉代磺酰基-缬氨酸， N-乙酰基-异亮氨酸，N-丙酰基异亮氨酸，N-(苄氧基羰 基)-异亮氨酸，N-苄氧基羰基谷氨酸，天冬酰胺，N-苄氧基 -羰基天冬酰胺喹啉基-2-羰基天冬酰胺，其中氨基酸残基各自 最好是(L-)或(D，L)-型，在缬氨酸的情况(D)-型亦 可；附带条件是R1及R9中不多于一个为氢，

R2，R4，R6，R8为氢，

R3为低级烷基，如正-丁基或异丁基，环己基-低级烷基， 如环己基甲基，或苯基-低级烷基，它未取代或被卤素取如氟，低 级烷氧基，如甲氧基，或者氰基取代，特别是苄基，4-氟苄基， 4-氰基苄基，

R5为羟基，

R7为低级烷氧基；环己基-低级烷基；或苯基-低级烷基， 它未取代或被卤素，如氟，低级烷氧基如甲氧基，或氰基取代，如 上面为R3所定义的基团，

或当有成盐基团存在时这些化合物的盐，

更为优选这些化合物，其中R1和/或R9不是吗啉代磺酰基 或硫代吗啉代磺酰基。

最大优选的是实施例中述及的化合物及其盐。

式I化合物及其至少具有一个成盐基团时的盐，用本来已知的 方法获得，举例如下；

a)一个具有下式的肼的衍生物 其中基团如上所规定，被加到一个式(IV)环氧化物上 其中残基如上所规定，游离功能基除参与反应者外，最好以被保护 的形式存在，且除去任何保护基团，或

b)为制备式I的化合物，其中R1及R9为乙酰基；磺基； 取代的磺酰基，取代基是未取代或取代的烷基，芳基，杂环基， 烷氧基，它未取代或取代，取代基为芳基氧基；未取代或在氮 原子上被取代的氨磺酰基；被一个或两个相同或不同的下述残基取 代的磷酰基，残基选自取代的或未取代的烷基，未取代或取代的环 烷基，芳基，羟基，未取代或取代的烷氧基，环烷氧基或芳氧 基；R2及R8为氢，未取代或取代的烷基，烯基或炔基，或杂环 基，且其余残基如上所规定，一个式(V)的氨基化合物 其中残基如刚刚上面所规定，与下式(VI)的酸

            R9-OH        (VI)   或其活性的酸衍生物缩合，其中R9如刚刚上面所规定的，游离功 能基除参与反应的外，最好为任选的保护形式，并移去任何存在 的保护基，或

c)为制备式I化合物，其中R1及R9为酰基；磺基；未取 代或被取代烷基，芳基，杂环基，烷氧基(它未取代或被取代)， 或被芳基氧基取代的磺酰基；在氮原子上未取代或取代的氨磺酰 基，被一个或两相同或不同残基取代的磷酰基，残基选自取代的或 未取代的烷基，未取代或取代的环氧基，芳基，羟基，未取代或取 代的烷氧基，环烷氧基及芳氧基；R2及R8为氢，未取代或取代 的烷基，烯基或炔基，或杂环基，其余残基如规定，一个式(VII) 氨基化合物 残基如刚刚上述规定的，与式VIII的酸或其活性的酸衍生物缩合，

             R1-OH    (VIII) 其中R1如刚刚上面所规定的，游离功能基除参与反应者外，最好以 任选的保护形式存在，并移去任何保护基，或

d)为制备式I化合物，其中R1及R9为两个相同的残基， 选自酰基；磺基；被未取代或取代的烷基，芳基，杂环基，烷氧基 (烷氧基未取代或取代)，或被芳氧基取代的磺酰基；在氮原子上 未取代或取代的氨磺酰基；被一个或两个相同或不同残基取代的磷 酰基，其中残基选自取代或未取代的烷基，未取代或取代的环烷 基，芳基，羟基，未取代或取代的烷氧基，环烷氧基及芳烷氧基； R2及R8为氢，未取代或取代烷基，烯基或炔基，或杂环基，其 余残基如规定的，一个式(IX)的双-氨基化合物 其中残基为刚刚所规定的，与适合引入相同于S1及R9基团的酸 或与该酸的活性衍生物缩合，其中R1及R9如刚刚上面所规定 的，游离功能除参与反应的外，为任选保护的形式，并移去存在的 任何保护基，或

(e)为制备式I化合物，其中残基R7的位置代之以R7它是未取代或取代的烷基或环烷基，对式I′化合物，其中R7为氢，且其余残基如上面规定的， 用式XII化合物取代以引入残基R7′

          R7”-X                        (XII) 其中x为离去基团，及R7′为未取代或被烷基或环烷基取代，游 离功能除参与反应者外，最好为任选的保护形式，并消去存在的任 何保护基，或

(f)从式I化合物中(其中取代基如上规定)，附加条件是所 涉及的式I化合物至少有一个功能基被保护基保护，消去存在的保 护基， 及如果需要，根据上述(a)至(f)的任何一个方法获得的一个 具有至少一个成盐基团的式I化合物被转化成它的盐，或一个获得 的盐转化为游离化合物或转化成其他不同的盐，和/或分离任何可 得到的异构体混合物，和/或根据发明的一个式I化合物被转化为 本发明的另一个式I化合物。 上述过程详细描述如下；

方法a)(氨对环氧化物的加成)：

取决于R7的含义，在式III的肼衍生物中，参与反应的氨基最 好具有至少一个自由氢原子；为增加肼衍生物的反应活性，它本身 可以被衍化。

式IV的环氧化物最好具有有利于肼衍生物的末端加成的结 构。

在起始原料中的不参加反应的功能基，特别是羧基，氨基，羟 基，巯基及磺基可被适当的保护基保护(常用的保护基)，保护基 是在肽合成中用的，但也用在头孢类化合物及青霉素、还有核酸类 衍生物及糖的合成中习惯用的保护基，这些保护基在前体中可能已 存在以防止所涉及的功能基产生不希望有的付反应，保护办法如酰 化，醚化，酯化，氧化，溶剂化，等。在某些情况下，保护基可导 致选择性地进行反应，例如主体选择性。保护基的特点是要易于离 去，即没有不希望有的付反应，例如在溶剂化，还原，光解，及酶 的作用下胱保护基，又例如在生理条件下胱保护基。保护基的残基 类似物也可以存在于最终产物中，具有被保护功能基的式I化合物 可能具有更高的代谢稳定性或者比具有游离功能基的有关化合物具 有更好的药物动力学特性，保护基的含义是狭义的，除非涉及的残 基存在于最终产物之中。

用这些保护基团对功能基的保护，保护基本身及脱去这些保护 基的反应在标准的著作中有描述，如J，F.W.Mcomie， Protective Groups in Orgonic Chemistry Plenum Press，London and New York 1973， in Th.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”Wiley，New York 1981，in“The peptides”；卷3(E.Gross and J.Meienhofer，eds，Academic Press， London and New York 1981，in“Metho- dern der Organischen Chemie”，Houben- Weyl，4th edition，卷15/I，Georg Thieme Vevlag，Stutlgart 1974，in H-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide， Proteine”(Aminoacids，Peptids，Proteins”)， Vevlag Chemie，Weinhein，Deerfield Beceh and Basal 1982，and in Jochen Lehmann， “Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(“The Chemistry of Carbohydrates：monosaccharides and den′Vatives”)，George Thieme Verlag， Stuttgart 1974。

羧基是以酯基形式保护的，保护基可在温和条件下选择性地脱 去，以酯化形式被保护的羧基特别被低级低级烷基所酯化，低级烷 基的1-位最好有支链或在低级烷基1-或2-位有适当的取代基 取代。

被低级烷基酯化的被保护羧基是例如甲氧基羰基或乙氧基羰 基。

被低级烷基酯化的被保护羧基(其低级烷基1-位是支链的) 例如叔-低级烷氧羰基，例如叔-丁氧基羰基。

被低级烷基酯化的被保护羧基(在低级烷基的1-或2-位被 适当的取代基取代)是例如具有一至两个芳基的芳基甲氧基羰基， 其中芳基为未取代或单被下述基团单-，双-或三-取代的苯基， 取代基如为低级烷基例如叔-低级烷基，如叔丁基，低级烷氧基， 如甲氧基，羟基，卤素，例如氯，及/或硝基，例如苄氧羰基，被 上述取代基取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基或4-甲氧基苄 氧羰基，二苯基甲氧羰基或被上述取代基取代的二苯基甲氧羰基， 例如双-(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，还有被低级烷基酯化的 羧基，低级烷基在1-或2-位被适宜的取代基取代，如1-低级 烷氧基-低级烷氧基羰基，例如甲氧基甲氧基羰基，1-甲氧基乙氧 基羰基或1-乙氧基乙氧基羰基，1-低级烷硫基-低级烷氧羰 基，例如1-甲基硫甲氧基羰基或1-乙基硫乙氧基羰基，芳酰基 甲氧基羰基，其中芳酰基为未取代或取代的苯甲酰基，例如被卤素 如溴取代，例如苯基乙酰氧基羰基，2-卤代-低级烷氧羰基，例 如2，2，2-三氯-乙氧基羰基，2-溴乙氧基羰基或2-碘乙 氧基羰基，还有2-(三-取代甲硅烷基)-低级烷氧羰基其中取 代基各自独立地为脂肪族的，芳脂族的，环脂族的或芳香烃残基， 残基未取代或被取代，例如被低级烷基，低级烷氧基，芳基，卤素 和/或硝基取代，如低级烷基，苯基-低级烷基，环烷基或苯基， 它们各自如上所述可以未取代或被取代，例如2-三-低级烷基甲 硅烷基-低级烷氧羰基，例如2-三-低级烷基甲硅烷基乙氧羰 基，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基或2-(双-正丁基-甲 基-甲硅烷基)-乙氧基羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧基羰基 如三苯基甲硅烷基乙氧基羰基。

羧基可被保护成有机甲硅烷氧羰基基团形式，有机甲硅烷氧羰 基是，如三-低级烷基甲硅烷氧羰基基团，例如三甲基甲硅烷氧羰 基。甲硅烷羰基的硅原子可被两个低级烷基，例如甲基，及式I第 二个分子的氨基或羧基取代。具有这样保护基团的化合物可以用如 二甲基氯硅烷作为硅化试剂来制备。

被保护羧基最好是叔-低级烷氧羰基，如叔-丁氧基羰基，苄 氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，9-芴甲氧基羰基或2-苯基甲 氧基羰基。

被保护的氨基可以被一个氨基保护基所保护，例如以酰氨基， 芳甲基胺基，醚化的巯基胺基，2-酰基-低级-1-烯胺基或硅 胺基或为叠氮基形式。

在相应的酰基胺基中，酰基是例如具有直至18个碳原子的有 机羧酸的酰基，特别是未取代或取代的如卤代-芳基取代的，低级 链烷羧酸或是一个未取代或取代的如卤代-，低级烷氧基-或硝基 -取代的苯甲酸或更好的是碳酸半酯。这样的酰基是，如，低级链 烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基或三甲基乙酰基，卤代-低级 链烷酰基，例如2-卤代乙酰基，如2-氯-，2-溴-，2-碘 -，2，2，2-三氟甲基-或2，2，2-三氯-乙酰基，未取 代或取代的例如卤代-，低级烷氧基-或硝基取代的苯甲酰基，如 苯甲酰基，4-氯苯甲酰基4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰 基，低级烷氧羰基，最好是在低级烷基残基的1-位支链或在1- 或2-位有适当取代的，如叔-低级烷氧羰基，如叔-丁氧基羰 基，具有一、二或三芳基残基的芳基甲氧基羰基，该残基为未取代 或单-或多-取代的苯基，例如，被低级烷基取代，特别是被叔- 低级烷基，如叔-丁基，低级烷氧基，如甲氧基，羟基，卤素，如 氯，及/或被硝基取代，例如苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，二苯 基甲氧基羰基，9-芴甲氧基羰基或双(4-甲氧基苯基)甲氧基 羰基，芳酰甲氧基羰基，其中芳酰基最好是苯甲酰基，是未取代或 被卤素，如溴取代的，如苯甲酰甲氧基羰基，2-卤代-低级烷氧 羧基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-溴化乙氧基-羰基 或2-碘代乙氧基羰基，2-(三-取代甲硅烷基)-低级烷氧羰 基，例如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基，如2-三甲 基甲硅烷基乙氧基羰基或2-(双-正-丁基-甲基-甲硅烷基) -乙氧基羰基，或三芳基甲硅烷基-低级烷氧基羰基，例如2-三 苯基甲硅烷基乙氧基羰基。

在芳甲基胺基基团中，它是例如单-，双-或特别是三-芳基 甲基胺基基团，芳基残基特别为未取代的或取代的苯基残基，这样 的基团为，例如，苄基-，双-苯基甲基-或三苯甲基胺基。

在醚化的巯基胺基中，巯基特别是取代的芳硫基或芳基低级烷 硫基，其中芳基为，例如，苯基，苯基是未取代的或被低级烷基， 如甲基或叔-丁基，低级烷氧基，如甲氧基，卤素，如氯，及/或 硝基取代的，例如4-硝基苯基硫基。

可作为氨基保护基的2-酰基-低级-链-1-烯基残基中， 酰基为低级链烷羧酸，苯甲酸的相应的基团，它可未取代或被下述 基团所取代，低级烷基，如甲基或叔-丁基，低级烷氧基，如甲氧 基，卤素，如氯，及/和硝基，它或特别是碳酸半酯，如碳酸低级 烷基半酯，相应的保护基特别指1-低级链烷酰基-低级烷-1- 烯-2-基，例如，1-低级链烷酰丙-1-烯-2-基，如1- 乙酰丙-1-烯-2-基，或低级烷氧羰基-低级烷基-1-烯- 2-基，例如低级烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，如1-乙氧基 羰基-丙-1-烯-2-基。

甲硅烷基胺基为，例如，三-低级烷基甲硅烷基胺基，例如三 甲基甲硅烷基胺基或叔-丁基二甲基甲硅烷基胺，甲硅烷基胺基的 甲硅烷基原子可以被仅仅两个低级烷基例如甲基取代，及胺基或式 I的另一个分子的羧基。具有这种保护基的化合物可用相应的氯硅 烷如二甲基氯硅烷作甲硅烷化试剂而制备。

氨基也可以转化成质子化形式得到保护，合适的相应的阴离子 为特别是那些强无机酸阴离子，如硫酸，磷酸或氧卤酸，例如氯和 溴阴离子，或为有机磺酸的阴离子，如对甲苯磺酸。

优选的氨基保护基为低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，芴 基-低级烷氧羰基，2-低级链烷酰基-低级-1-烯-2-基及 低级烷氧羰基-低级-1-烯-2-基。

羟基例如可被一个酰基保护，如被卤素(如氯)取代的低级链 烷酰基，如2，2-二氯乙酰基，或特别是被上述保护氨基的一个 碳酸半酯的酰基残基保护。优选的羟基保护基是，例如，2，2， 2-三氯乙氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，二苯基甲氧基羰基或 三苯基甲基。羟基亦可被三-低级烷基甲硅烷基保护，例如三甲基 甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基或叔-丁基-二甲基甲硅烷基，一个 易于除去的醚化基团，例如一个烷基，如叔-低级烷基，例如叔- 丁基，氧杂-或硫杂-脂肪的或环脂肪的，特别是2-氧杂-或2 -硫杂-脂肪的或环脂的烃基，例如1-低级烷氧基-低级烷基或 1-低级烷硫基-低级烷基，如甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，甲 基硫甲基，1-甲基硫乙基或1-乙基硫乙基，或2-氧杂或2- 硫杂-具有5-7个碳原子的环烷基，如2-四氢呋喃或2-四氢 吡喃或一个相应的硫杂类似物，羟基也可以以1-苯基-低级烷基 保护，如苄基，二苯甲基或三苯甲基，其中苯基残基可被卤素，如 氯，低级烷氧基，如甲氧基和/或被硝基取代。

出现在同一分子中的两个羟基，特别是相邻两个羟基，或者一 个羟基与一个胺基相邻，可以用两价的保护基保护，如亚甲基，最 好是取代的，如被一个或两个低级烷基残基或被氧代基取代，如未 取代或取代的亚烷基，如低级亚烷基，如异丙亚烷基，环基亚烷 基，如环己基亚烷基，羰基或亚苄基。

巯基，为在胱氨酸中的硫基，可用下列方法保护，特别用未取 代或用烷基残基取代的S-烷基化保护，被甲硅烷基化，形成硫代 缩醛，S-酰化或形成不对称二硫醚基团等方法保护，最好的巯基 保护基是例如未取代或取代的苄基，例如在苯基上被甲氧基或硝基 取代，如4-甲氧基苯基，二苯基甲基，后者未取代或在苯基中被 甲氧基取代如双-(4-甲氧基苯基)-甲基，三苯基甲基，吡啶 基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基，苄基硫甲基，四氢吡喃基，酰胺 甲基，如乙酰胺基甲基，异丁酰基乙酰胺基甲基或2-氯乙酰胺基 甲基，苯甲酰基，苯甲酰氧基羰基或烷基-，特别是低级烷基胺基 羰基，如乙胺基羰基，还有低级烷基硫代基，如S-乙基硫代或S -叔-丁基硫代基，或S-磺基。

磺基可以被保护，如低级烷基，例如甲基或乙基，可以用苯基 保护或以磺酰胺形式保护，例如以咪唑烷形式。

在本申请文本中，保护基，例如羧基保护基可以理解为也可表 示为多聚载体，该载体以易于除去的形式与功能基键合，例如，羧 基可以用适合于Merrifield合成的载体保护。这种合适的多聚 载体的例子是聚苯乙烯树脂，以共聚合作用与丁二烯很弱地交联， 该树脂为逆键合带来合适的桥接部分。

式III化合物与式IV环氧化物的加成反应最好在对环氧化物亲核 加成的习惯用条件下进行。

加成反应，特别在水溶液中及/或在极性溶剂如醇的存在下完 成，如甲醇，乙醇或乙二醇，醚类，如二氧六环，酰胺，二甲基甲 酰胺或酚类，如苯酚，也在无水条件下，在非质子溶剂中，如苯及 甲苯或在苯/水的混悬液中，在酸性或碱性催化剂的存在下较合 适，如氢氧化物溶液，如氢氧化钠溶液，或在掺入了肼的固体相催 化剂的存在下，如氧化铝，在醚中，如乙醚。在大约0℃到所述反应混 合物的沸点温度下，最好从20°至130℃，最好在回流下，在 加压的条件下，如在封管中进行，它也可能超过沸点温度，及/或 在惰性气体下，如氮气或氩气，式III及IV的两化合物都可以过量存 在，例如其摩尔比从1∶1到1∶100，摩尔比为1∶1至1∶ 10较好，特别在1∶1至1∶3的比例更好。

用方法f)中所描述的方法(脱保护基)可实现保护基的离 去。

方法(b)(酰胺键的形成)

在式V及VI原料中，除参与反应的基团或在反应条件下不反应 的基团外，其余功能基分别用在方法(a)中提到的保护基保护。

式VI化合物含有一个游离羧基，磺基或磷酰基或酸的其活性衍 生物，例如衍化出来的活泼酯及活泼酸酐及活泼的环酰胺，酸的活 性衍生物可就地形成。

具有末端羧基的式VI化合物的活性酯，特别是在酯化残基的连 接碳原子上的不饱和的酯，例如乙烯酯类，如乙烯酯(用有关的酯 与乙烯乙酸酯换酯而得；活化乙烯酯方法)，氨基甲酰酯(例如， 以有关的酸与异噁唑鎓试剂处理而得；1，2-噁唑鎓或Wood- ward方法)，或1-低级烷氧基乙烯酯(例如，有关酸用低级烷 氧基乙炔处理而得；乙氧基乙炔方法)，或脒基型的酯，如N， N′-双-取代脒基酯(例如，由有关的酸与适当的N，N′-双 -取代碳二亚胺处理而得)，例如N，N′-双环己基碳二亚胺， 碳二亚胺方法)，或N，N-双取代脒基酯(例如，由有关的酸与 一个N，N-氰基酰胺处理而得，氰基酰胺方法)，适当的芳基 酯，特别是苯基酯，适当地被吸电子取代基取代。(例如，由有关 的酸与适当取代的酚处理而得，如4-硝基酚，4-甲基磺酰基 酚，2，4，5-三氯酚，2，3，4，5，6-五氯酚或4-苯 基偶氮酚，在缩合试剂如N，N′-环己基碳二亚胺存在下处理而 得；活泼芳基酯方法)，氰基甲基酯(例如，由有关酸用氯化乙腈 在碱存在下处理而得；氰基甲基酯方法)，硫代酯，特别是未取代 或取代酯，例如硝基取代，苯基硫代酯(由有关的酸与未取代或取 代)如硝基取代的硫酚处理而得，特别用酸酐或碳二亚胺方法；活 泼硫醇酯方法)，或特别是氨基或酰胺酯(例如，由有关的酸用- 个N-羟基胺基或N-羟基酰胺基化合物处理而得，例如，N-羟 基琥珀酰亚胺，N-羟基哌啶，N-羟基邻苯二甲酰胺，N-羟基 -5-降冰片烯-2，3-双-羧酸亚胺，1-羟基苯并三唑或3 -羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三唑-4-酮，例如用 酸酐或碳二亚胺方法；活泼N-羟基酯方法)。内酯，例如γ-内 酯，也可以用。

酸酐可以是这些酸的对称的或更好的是混合酸酐，例如与无机 酸的酸酐，如卤代酸，特别是酰氯，(例如，由有关的酸与二氯亚 砜五氯化磷，光氯或草酰氯；酰氯方法)，叠氮化合物(例如，从 有关酸酯通过有关酰肼，将其用亚硝酸处理而得；叠氮方法)，酸 酐与碳酸半酯，例如碳酸低级烷基半酯(由有关酸与氯甲酸低级烷 基或与一个1-低级烷氧基羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢 喹啉处理而得；混合O-烷基碳酸酐方法)，或与双-卤代的酸酐， 特别是双氯的，磷酸(例如，由有关酸与磷酰氯处理而得；磷酰氯 方法)，酸酐与其他磷酸衍生物(例如，这样得到的化合物用苯基 -N-苯基氨基磷酸酯处理或在磺酸酐的存在下和/或在消旋-还 原添加剂，为N-羟基-苯并三唑的存在下或在氰基磷酸双-乙酯 的存在下的烷基磷酸酰胺的反应)，或酸酐与磷酸衍生物，或酸酐 与有机酸，如与有机酸的混合酸酐，如与有机羧酸的混合酸酐(例 如，由有关酸用一个未取代或取代的低级烷烃-或苯基-低级烷烃 -卤代羧酸，例如苯基乙酰氯，三甲基乙酰氯或三-氟乙酰氯处理 而得；混合羧酸酸酐法)或酸酐与有机的磺酸(例如，由有关酸的 碱金属盐用适当的有机磺酰氯处理而得，有机磺酰氯如低级烷基- 或芳基-如甲基-或对甲苯磺酰氯；混合磺酸酐法)及对称的酸酐 (例如，在碳二亚胺或1-双-乙基胺基丙炔存在下，有关酸的缩 合而得；对称酸酐法)。

适宜的环状酰胺特别是具有芳香性质的五元二氮杂环的酰胺， 如带咪唑的酰胺，例如咪唑(例如，由有关的酸用N，N′-羰基 -双咪唑基处理而得，咪唑法)，或吡唑，例如3，5-二甲基吡 唑(例如，通过酸的酰肼用乙酰丙酮处理而得；吡唑法)。

如上所述，羧酸的衍生物用作酰化试剂也可以就地形成，在适 当的N，N′-双-取代碳二亚胺，例如N，N′-环己基碳二亚 胺的存在下，将式V原料与用作酰化试剂的酸反应，可就地形成 N，N′-双取代脒基酯，另外，作为酰化试剂的酸的氨基或脒基 酯，可在下述条件下形成，在酰化的式V原料存在下，有关酸与原 料酰胺混合反应，在N，N′-双取代碳二亚胺，例如N，N′- 双-环己基碳二亚胺存在下，N-羟胺或N-羟基酰胺，例如，N -羟基琥珀酰亚胺，其中在适当的碱的存在下，如4-二甲胺基吡 啶。用N，N，N′，N′-四烷基脲鎓化合物，如O-苯并-三 唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O- (1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′ -四甲基脲鎓四氟硼酸盐，或O-( 3，4-二氢-4-氧代- 1，2，3-苯并三唑-3-基)-N，N，N′，N′-四甲基 脲鎓四氟硼酸盐可达到就地活化。最后，式VI或VII羧酸的磷酸酐可 以下法就地制备，将烷基磷酸酰胺如六甲基磷酸三酰胺在磺酸酐存 在下，如4-甲苯磺酸酐，与相应的盐反应，盐如四氟硼酸盐，例 如四氟硼酸钠，或与另一个六甲基磷酸三酰胺衍生物，如苯并三唑 -1-基-氧-三-(二甲胺基)六氟化磷反应。最好在消旋化- 还原添加剂，如N-羟苯并三唑的存在下反应。

按类似的方法，上面列举的对于式VI羧酸的许多反应类型对于 具有末端磺酰基或磷酰基的化合物III与式V化合物缩合形成磺酰胺 的反应中也可实现。

例如，用活化磺酸酯是可能的，例如有关的芳基酯，特别是那 些被硝基取代的芳基酯，如苯基酯，对式V的胺的成分也可能以一 种碱金属酰胺的形式使用，例如碱金属芳基酰胺，如苯胺酰胺钠盐 或含氮杂环的碱金属盐，如吡咯钾盐。

此外，活泼酸酐，如有关的对称酸酐(它可将烷基硫酸银盐与烷 基磺酰氯反应而制得)，或者，最好是有关的不对称酸酐，例如与 无机酸所形成的酸酐，如磺酰卤，特别是磺酰氯(例如，可用有关 的磺酸与无机酸酰氯，如二氯亚砜，五氯化磷反应而得)，与有机 羧酸(例如，将磺酰卤与羧酸盐，如碱金属盐处理，与上述混合磺 酸酐法类似)或与叠氮(例如，由有关磺酰氯与叠氮化钠或通过有 关酰肼，及其与亚硝酸处理而得，与上述叠氮法类似)。

具有上述取代基的磷酰基残基-R9可用类似过程与式V的化 合物稠合，如用活化的磷衍生物，例如具有一个或更多卤原子的有 关取代的磷酰卤，如三氯氧磷，在无碱或有碱的情况下，如有立体 位阻的胺，在水中或在非一水溶剂中反应，任何多余的卤原子随后 被适当的取代基水解或与有关的醇反应而置换。

被羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基-低级烷氧基，芳基氧基 或芳基-低级烷氧基取代的磷酰基残基可以与式V化合物反应，如 与有关的取代亚磷酸盐反应，例如二芳氧基亚磷酸盐或二烷氧基亚 磷酸盐或相应取代的单-或双-卤-如单-或双-氯-磷酸盐，反 应在碱存在下，如2，6-二甲基吡啶，三乙基胺或咪唑，在水中 或无水溶剂中，如醇，例如乙醇，有关的酯或二氯甲烷或四氯化 碳，最好在保护性气体，如氩气下，温度从-50至100℃，最 好从-10至50℃，特别在欧洲专利EP-A0376040， 04.07.90公布所描述的条件下进行。

被所述基团经氧化基对称取代或最好是不对称取代的该相应的 磷酰基是由三卤化磷如三氯化磷在有机胺如三乙胺存在下与相应的 式V的胺反应，形成相应的二氯磷酰基化合物，这些化合物在叔胺 存在下，与第一相应醇或水反应，(最好为计量量)，且其中在叔 胺存在下，第二个卤原子相继再与醇或水反应，得相应的二取代亚 磷酸盐化合物，该化合物然后氧化，例如用卤素，如碘，过氧化 物，如过氧化氢，过氧酸，如间-氯过氧苯甲酸或用分子氧。

参加反应的式V化合物的氨基最好至少带有一个活泼氢原子， 特别当与之反应的羧基，磺酰基或磷酰基以活性形式存在时；然 而，它本身可被衍化，如与亚磷酸盐的反应衍化，如二乙基氯亚磷 酸盐，1，2-亚苯基二氯亚磷酸盐，二氯亚磷酸乙基酯或乙烯氯 代亚磷酸盐或四乙基焦亚磷酸盐。具有一个氨基的这样化合物的衍 生物是，例如还有，氨基甲酰氯或异氰酸酯，参加反应的氨基被卤 代羰基例如，氯代羰基取代，或被改进为异氰酸根的形式；后一种 情况下，只有这样的式I化合物可以得到，它们在反应中形成的酰 胺基的氮原子上第一个氢原子。

如果式V化合物在氨基上被低级烷基或被芳基-低级烷基单取 代，这样，相应的脲素化合物也组成活性衍生物，例如，等摩尔的 脲素化合物与具有游离羧基的式VIII或VI化合物加热，得到有关式I 的化合物。

为制备酰胺键的缩合反应可按本来已知的方法实施，例如在标 准著作中所描述的，如Houbeor-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，第四版，15/II卷 (1974)，第IX卷(1955)，卷E11(1985)， George Thieme Vevlag，Stuttgart，“The Peptides(E.Gross and J.Meienhofev， eds.)卷1及2，Academic Press，London and New York，1979/1980，或M.Bodansky， “Principles of Peptide Synthesis”， Springer-Vevlag，Berlin 1984 。

游离羧酸与有关胺的缩合反应最好在惯用的缩合试剂存在下实 施，或用羧酸酐或羧酸酰卤，如酰氯，或活化的羧酸酯，如对-硝 基-苯基酯，惯用的缩合试剂是，例如碳二亚胺，例如二乙基-， 二苯基-，N-乙基-N′-(3-二甲基-氨丙基)-碳二亚胺 或特别是二环己基碳二亚胺，或合适的羰基化合物，例如羰基咪 唑，1，2-噁唑鎓盐化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2 -噁唑鎓-3′-磺酸盐及2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鎓过氯 酸盐，或适当的酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰 基-1，2-二氢喹啉，N，N，N′，N′-四烷基脲鎓盐，如 O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷 酸盐，也可以是活化的磷酸衍生物，例如二苯基磷酰基叠氮，二乙 基磷酰基氰酸盐，苯基-N-苯基磷酰胺基氯化物，双(2-氧代 -3-噁唑烷基)次膦酸酰氯或1-苯并三唑氧基-三(二甲胺 基)磷鎓六氟磷酸盐。

如果需要，加入有机碱，最好为叔胺，例如，具有大体积残 基的三-低级烷胺，例如乙基二异丙基胺或三乙胺，及/或杂环 碱，例如4-二甲氨基吡啶或最好是N-甲基吗啉或吡啶。

活化酯，活性酸酐或活性环酰胺与相应的胺的缩合通常在有机 碱的存在下进行，例如简单的三-低级烷胺，例如三乙胺或三丁胺 或上述有机碱之一。如果需要，添加缩合试剂，例如对游离羧酸所 描述的。

酸酐与胺的缩合在无机磷酸盐的存在下实现，例如碳酸铵或碳 酸碱金属盐或含氢的碳酸盐，例如碳酸钠或钾或其含氢碳酸盐(如 果需要与硫酸盐合用)。

羧酸酰氯，例如氯代碳酸衍生物。从式VI的酸衍化而得，或磺 酰氯最好在有机胺例如上述三-低级烷胺或杂环碱存在下与有关的 胺缩合，在硫酸氢盐的存在下是合适的。    

缩合最好是在惰性的，非质子的，最好是无水的溶剂或混合溶 剂中进行，例如在羧酸酰胺中，例如甲酰胺或二甲基甲酰胺，卤代 烃化合物，例如二氯甲烷，四氯化碳或氯代苯，酮，如丙酮或环醚 如四氢呋喃，酯，如乙基乙酸酯或腈，例如乙腈或它们的混合物 中，合适的在降低或升高的温度，例如温度范围在-40℃至大约 +100℃，最好从大约-10℃至大约+50℃，在芳基磺酸酯 的情况下，大约从+100℃至+200℃，合适的是在惰性气体 的气氛下，例如氮或氩气气氛。

水溶的例如醇的溶剂，例如乙醇，或者芳香溶剂，例如苯或甲 苯，也可以应用，当碱金属氢氧化物作为碱存在时，也可以适当加 丙酮。    

缩合也能够根据已知固相合成技术进行，该技术源出于R. Merrifield，在Angew Chem 97，801-812 (1985)，Naturwissenschafen 71，252- 258(1984)或在R.A.Houghten，Proc. Natl.Acad.Sci.USA 82，5131-5135 (1985)。

取决于所用的起始化合物，在所得到的式I化合物中R1及 R9可以相同也可以各不相同。

用方法(f)所描述的适当方法，可达到脱去保护基的目的 (脱去保护基)。

方法(c)(形成酰胺键)

在式VII及VIII的原料中，功能基除参加反应的基团或在反应条件 下不反应的基团外，各自独立地按方法(a)中所描述的方法用一 个保护基保护。

与在方法(b)中所叙述的步骤完全相似，例外的是用式VII化 合物代替式V化合物，用式VIII化合物代替式VI化合物，在酰化情况 下，R1代替R9与式VII的化合物键接，而不是与化合物V键接。

取决于所用原料，在得到的式I化合物中，残基R1及R9可 以相同也可以不同。

用方法(f)描述的方法，脱保护基是可实现的(脱去保护 基)。

方法d)(酰胺键的形成)

在式IX原料中及在为引入相同的R1及R9残基的酸或其活性 的衍生物中，不参加反应或在反应条件下不反应的功能基各自独立 地被一个方法a)中所叙述的保护基团保护。

为引入相同的残基R1及R9合适的酸最好是式VI或VIII的一个 酸。

优选作为式IX原料(IX可以被保护基保护)的是式II的那些化 合物，它们将在下面关于原料的章节中描述。

与方法b)中所叙述的步骤完全相似，例外的是用的式IX化合 物代替式V化合物，用式VI或式VIII的化合物代替式VI化合物。

用适当的在方法f)中描述的方法，脱保护基是可实现的(脱 去保护基)。

方法e)(二级氮原子烷基化)

在式I′的原料中，及适合引入残基R7′的式VII化合物中， 或其活性的衍生物，不参加反应的基团或在反应条件下不反应的基 团是各自独立地被一个方法a)中所叙述的保护基保护。

离去基团X特别是一个离核的离去基团，选自被强的无机酸或 有机酸酯化的羟基，如被无机酸酯化的羟基，例如一个氢卤酸，如 盐酸，氢溴酸或氢碘酸，或者被强的有机磺酸，如一个低级烷基磺 酸，它未取代或被取代，例如被卤素，如氟，或一个芳香有机磺 酸，例如苯磺酸，它未取代或被低级烷基取代，如甲基，卤素，如 溴，和/或被硝基取代，例如甲基磺酸，对-溴甲苯磺酸或对-甲 苯磺酸，或被叠氮酸所酯化的羟基。

取代反应可在一级或二级亲核取代反应的条件下进行。

例如，式XII化合物，其中x是具有高极化性电子层的离去基 团，例如碘，可以在极性的非质子化溶剂中反应，例如丙酮，乙腈 硝基甲烷，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，反应也可在水中进行，最 好适当加一点有机溶剂，例如乙醇，四氢呋喃或丙酮作为助溶剂， 取代反应在适当降低或提高的温度进行，例如在大约-40℃至大 约100℃的温度范围，最好从大约-10℃至大约50℃及适宜 的惰性气体下，例如在氮或氩的气氛下。

用在方法f)中所描述的方法脱保护基是可实现的(脱保护 基)。

方法f)(脱保护基)

脱去不是所需的式I最终产物的组成成分的保护基，例如羧基 -，氨基-，羟基-，巯基-及/或磺基-保护基，用本来已知的 方法是有效的，例如用溶剂解的方法，特别是水解，醇解或酸解， 或用还原的方法，特别是氢解或化学还原，还有用光解，作为合适 的步骤同时也可用酶的方法，脱保护基在上述关于“保护基”章节 中的标准著作中被描述。

例如，被保护的羧基，例如叔-低级烷氧羰基，在2-位上被 三取代甲硅烷基取代的低级烷氧羰基或在1-位被低级烷氧基或低 级烷硫基取代的羰基，或未取代或取代的二苯基甲氧基羰基用适当 的酸处理可转化为游离羧基，加入亲核化合物如酚或茴香醚是合适 的，羧基也可以用碱的方法从低级烷氧羰基游离，如氢氧化物。如 碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，未取代或取代的苄氧羰 基可以被游离，例如用氢解的方法，即在金属氢化催化剂如钯催化 剂存在下用氢处理，此外，适当的取代的苄氧羰基，如4-硝基苄 氧羰基，也可以用还原转化为游离羧基，例如用与碱金属连二硫酸 盐处理，如连二硫酸钠，或与还原金属，如锌或还原金属盐，如二 价铬盐，例如二氯化铬，习惯在生氢试剂存在下，与金属一起，能 够产生初生态的氢，如酸，特别是适当的羧酸，如未取代或取代 的，例如羟基取代的羧酸，低级烷基羧酸，例如醋酸，甲酸，乙醇 酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或在 醇或硫醇存在下，最好加水，用还原金属或金属盐处理，如上所 述，2-卤代-低级烷氧羰基(最好是将2-溴-低级烷氧羰基转 化为2-碘-低级烷氧羰基以后)或芳酰甲氧基羰基亦可转化成游 离羰基，芳酰甲氧基羰基也可以用亲核的，最好成盐的试剂处理而 裂解，如苯硫酚钠，碘化钠。2-(三-取代甲硅烷基)-低级烷 氧羰基，如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基与能产生氟 阴离子的氢氟酸的盐处理也能转化成游离羰基，如氟化碱金属，例 如氟化钠或钾，在大环多聚醚(“冠醚”)的存在下是合适的，或 与有机季碱的氟化物，如四-低级烷基氟化铵或三-低级烷基芳基 -低级烷基氟化铵，例如四乙基氟化铵或四丁基氟化铵，在非质子 极性溶剂，如二甲基亚砜或N，N-三甲基乙酰胺进行。在有机甲 硅烷氧羰基形式下的保护羧基，如三-低级烷基甲硅烷氧羰基，例 如三甲基甲硅烷氧羰基可以用习惯的方法溶剂解游离，例如与水， 醇，或酸或更进一步用氟化物处理，如上所述，酯化的羧基可以用 酶的方法游离，例如用酯酶或适当的多肽酶的方法，例如酯化的精 氨酸或赖氨酸，如赖氨酸甲酯，或用胰蛋白酶。

保护的氨基可用本来已知的方法游离，根据保护基的性质用各 种方法，最好用溶剂解或还原，低级烷氧羰基氨基，如叔-丁氧基 羰基氨基在酸存在下可以裂解，如无机酸如氢卤酸，如氯化氢，溴 化氢或硫酸或磷酸，最好是氯化氢或强的有机酸，如三卤乙酸，例 如三氟乙酸，或甲酸，在极性溶剂中，如水，或醚，最好是环醚， 如二氧六环，2-卤代-低级烷氧羰基氨基(最好在2-溴-低 级烷氧羰基氨基基团转化为2-碘-低级烷氧羰基氨基基团以 后)，或直接溶解在液体的有机酸中，如甲酸及芳酰基甲氧基羰 基氨基或4-硝基苄氧基羰基胺基可以用适当的还原剂处理来裂 解，还原剂如在适当羧酸如醋酸水溶液存在下的锌，芳酰甲氧基 羰基胺基可以用与亲核的，最好是成盐的试剂处理来裂解，如苯 硫酚钠，及4-硝基苄氧基羰基胺基也可以用与碱金属连二硫酸 盐例如连二硫酸钠处理，未取代的或取代的二苯基甲氧基羰基氨 基，叔-低烷氧羰基胺基或2-(三-取代硅)-低级烷氧羰基 胺基，如2-三-低级烷硅-低级烷氧羰基胺基，用适当的酸处 理可以游离，如甲酸或三氟乙酸；未取代或取代的苄氧羰基胺基 用氢解的方法可以游离，即在适当的氢化催化剂，如铂或钯催化 剂的存在下用氢处理；未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲酰基 胺基，例如可以用酸处理的方法游离，如无机酸，例如盐酸，或 有机酸，如甲酸，乙酸或三氟乙酸，在水存在下较合适；以甲硅 烷基胺基形式保护的氨基可以用水解或醇解来游离，被2-卤乙 酰基，如2-氯乙酰基保护的氨基可以在碱存在下与硫脲处理来 游离，或与硫醇盐，如硫脲的碱金属硫醇盐，同时也可以溶剂 解，如醇解或水解产生的取代产物；且氨基从三氟乙酰胺基游 离，例如可与碱氢解，如碱金属氢氧化物或碳酸盐，如Na2CO3或K2CO3，在极性溶剂中例如醇，如甲醇，在0-至100℃ 温度，特别从40℃至80℃。被2-(三-取代硅)-低级烷 氧基羰基如三-低级烷硅基-低级烷氧羰基保护的氨基用氢氟酸 盐处理可以转化为游离氨基，氢氧酸盐可产生氟阴离子，如上涉及 有关被保护羧基的游离所述，同样地，直接与杂原子如氮键合的甲 硅烷基如三甲基硅可以用氟离子脱去。

用叠氮基保护的氨基可以转化为游离氨基，例如用还原法，例 如在氢化催化剂，如氧化铂，钯或阮内镍存在下与氢进行催化氢 化，用巯基化合物还原，如二硫苏糖醇或巯基乙醇，或在酸如醋酸 存在下用锌处理，催化氢化最好在惰性溶剂中进行，如卤代烃，例 如二氯甲烷，或在水中或在水与有机溶剂的混合物中，如醇或二氧 六环，在20℃至25℃，或者冷却或加热。

用适当酰基，三-低级烷基硅基或被未取代的或1-苯基-低 级烷基取代的三低级烷基甲硅烷基保护的羟基或巯基可用与有关保 护氨基类似的方法游离。被2，2-二氯乙酰基保护的羟基或巯基 用碱水解游离，被叔-低级烷基或2-氧杂-或2-硫杂-脂肪族 的或环脂族烃基保护的羟基或巯基用酸解游离，例如用无机酸或强 羧酸，如用三氟醋酸处理的方法，被吡啶基-二苯基甲基保护的巯 基可以游离，例如，用二价汞盐在pH2-6或用锌/醋酸或用电 解还原；乙酰胺甲基或异-丁酰胺甲基可以游离，例如用与二价汞 盐在pH2-6反应的方法；2-氯乙酰胺甲基可以游离，用1- 哌啶基硫代羰酸酰胺；及S-乙硫基，S-叔丁硫基及S-磺基可 以被游离，例如用苯硫酚，硫代乙醇酸，苯硫酚钠盐或1，4-二 硫苏糖醇硫解。两个羟基或相邻的氨基和羟基用二价保护基一起保 护，最好，例如用被低级烷基单-，双-取代的亚甲基，如低级亚 烷基(alkylididene)，例如异丙亚烷基，环亚烷基，例如 环己基亚烷基或亚苄基保护，这些被保护基团可以被酸溶剂解游 离，特别在无机酸或强有机酸存在下。三-低级烷基甲硅烷基也可 以用酸解脱去，例如用无机酸，最好用氢氟酸或强羧酸。2-卤代 -低级烷氧基羰基用上述还原试剂脱去，例如还原金属，如锌，还 原金属盐，如二价铬盐，或用硫化物，例如连二硫钠或最好是硫化 钠及二硫化碳。

以磺酸酯或磺酰胺形式保护的磺基可以游离，例如，用酸解， 例如在无机酸存在下，或最好用碱水解，例如用碱金属氢氧化物或 碱金属碳酸盐，例如碳酸钠。

当存在几个保护基时，如果需要可如此选择保护基，使得多于 一个这样的保护基可以同时脱去，例如，酸解，如用三氟醋酸处 理，或用氢及氢化催化剂如钯碳催化剂处理，相反地，保护基可以 有选择性地不是同时脱去，而是按需要顺序，可得到有关的中间 体。

附加的工艺步骤

在任选的附加的工艺步骤中，不参加反应的原料的功能基可以是 处于未保护或保护形式，例如，可以被上述方法a)中的一个或更 多的保护基保护，保护基可以在最终产物中保留或根据方法f)中 叙述的方法脱去一些或全部。

具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可用本来已知的方法 制备。例如具有酸基的式I化合物的盐可以形成，例如该化合物用 金属化合物如适当有机羧酸的碱金属盐处理，例如2-乙基-己酸 的钠盐，用有机碱金属或碱土金属化合物处理，如有关的氢氧化物 碳酸盐或酸式碳酸盐，如氢氧化钠或钾，碳酸钠或钾或碳酸氢钠或 氢钾，用有关的钙化合物或与氨或适当的有机胺处理，用计量的或 稍过量的成盐试剂最好。式I化合物的酸加成盐用惯用的方法得 到，例如化合物与酸或阴离子交换试剂处理，含有酸及成盐碱基的 式I化合物的内盐，例如游离羧基及游离氨基可以形成，例如用盐 如酸加成盐的中和，例如用弱碱中和至等电点，或用离子交换剂处 理。

盐可以惯用的方法转化为游离化合物；金属盐及铵盐可以转 化，例如用适当的酸，及酸加成盐处理，例如用适当的碱试剂处 理。

立体异构体混合物，它们是非对映异构体和/或对映异构体的 混合物，例如消旋混合物，可用本来已知的方式用适当的分离方法 分离成异构体。例如非对映体混合物可以用分步结晶，色层分析法 及溶剂分配等方法分离出单-的非对映异构体。消旋体可用以下方 法相互分离，将光学对映体转化为非对映异构体，例如用光学活性 化合物，例如光学活性的酸或碱，用色谱法，在色谱柱的材料上复 盖光学活性化合物，或用酶的方法，例如选择性地作用于两个异构 体中的一个。分离可以在起始产物的阶段进行或用式I本身的化合 物进行。

在化合物式I的各个手性中心的构型可以选择性地逆转。例如 带有亲核取代基的不对称碳原子的构型，亲核取代基如氨基或羟 基，可以用二级亲核取代来逆转，最好在键接的亲核取代基转化为 离核离去基团以后及与引入原来取代基的试剂反应，在具有羟基的 碳原子的构型，如式I中携带R5的碳原子构型，可以用式I化合 物的氧化或还原来逆转，描述如下。

在式I化合物中的羟基残基R5及氢R6可以氧化成氧代基 团，氧化剂最好用那些可选择性地将羟基转化成酮基的氧化剂，例 如铬酸及其衍生物，如吡啶铬酸盐，四丁基铬酸盐，双铬酸盐/ 硫酸，在杂环碱的存在下的三氧化硫，如吡啶/SO3，也可以是 硝基，软锰矿或二氧化硒，或在草酰氯，在水，水溶剂或有机溶剂 如卤化的溶剂，例如二氯甲烷，羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺存在下 用二甲基亚砜，或在有或无碱性胺，例如三-低级烷基胺如三乙胺 的存在下用双-低级烷基硫氧化物如二甲亚砜，温度从-50至 100℃，最好从-10至50℃，如在欧洲专利EP-A- 0236734中所描述的。

相反，用那种方法得到的式I化合物，其中R5及R6一起形 成氧代基，氧代基可以还原成羟基。为还原式I化合物中的氧基至 羟基，合适的还原剂是那些在还原过程的反应条件下对独立酮基的 还原比对式I化合物中存在的酰胺基还原更有选择性或更快的还原 剂。

特别可以提到，合适的硼氢化合物，如碱金属硼氢化合物，特 别是钠硼氢，锂硼氢或钠硼硼氢，也可以是锌硼氢，或合适的氢化 铝，如碱土金属-低级烷氧氢化铝，具有容积较大的残基例如锂三 -叔丁氧基铝氢。

还原反应也可在合适的重金属催化剂，即阮内镍或铂或钯催化 剂即铂/一或钯/活性碳的存在下，或根据Meerwein- Ponndorf-Verley方法借助于烷氧铝盐，特别是2-丙氧 基铝或2-乙氧基铝来进行。

还原反应可与化学计量量的或方便地测定的过量还原剂在惰性 溶剂中在-80℃至溶剂的沸点温度，例如-20℃至+100℃ 进行，如果必要，在保护气体下，即氮与氩下进行。过剩的还原剂 必需的，特别当还原剂也与溶剂反应时，例如质子化溶剂的质子。

当用钠硼氢时，极性的质子化溶剂是合适的，例如甲醇，乙醇 或异丙醇；当用其他还原剂时，极性非质子化溶剂是合适的，如四 氢呋喃。

在式I化合物中，其中R1，R2，R8及R9不含芳基或不 很活泼的芳基，芳基存在于R7，R3和/或R4中，特别是苯 基，可以被氢化例如催化氢化，特别在重金属氧化物存在下，如铑 /铂混合氧化物，如用Nishimura催化剂，在质子化溶剂中优 选，如醇，例如甲醇或乙醇，在0°至80℃温度，特别从10° 至40℃，在1至10个氢压，大约常压优选。

在一个可得到的式I化合物中，氨基或羰酸酰胺基可以被取代 羧基是游离的或以活化的形式，可以酯化或酰胺化，酯化的或酰胺 化的羧基可以转化为游离羧基。

羧酸酰胺基的取代或另一个伯-或仲氨基的取代可例如通过烷 基化进行，例如为了引入残基如未取代或取代的烷基，烯基或炔 基，芳基-低级烷基，或杂环或杂环-低级烷基，它们被R1， R2，R8或R9的碳键接到式I化合物中(其中一个或更多的上 述基为氢)，用烷基化可以实现。

在式I化合物中羧酰胺基的烷基化中合适的试剂为例如重氮化 合物，例如重氮甲烷。重氮甲烷可以在惰性溶剂中分解，形成的自 由亚甲基与在式I化合物中的羧酰胺基反应，重氮甲烷的分解最好 用催化剂，例如在很细的分散形式的贵金属存在下，例如铜，或贵 金属盐，例如氯化亚铜(I)或硫酸铜(II)。

烷基化试剂在德国专利233 1133中叙述，例如卤代烷， 磺酸酯，Meerwein盐或1-取代的3-芳基三氮烯，它可以在 所述条件下与具有羧酸酰胺基的式I化合物反应。进一步的烷基化 试剂可选自化如物如下式：

R1x                         (X)

R2-x                        (XI)

R8-x                        (XIII)及

R9-x                        (XIV) 其中x为离去基团，其他残基如规定，酰基，磺基(未取代或如上 述的取代)，膦酰基，及如上取代的磷酰基除外。离去基团特别是 离核离去基团，选自被强的无机酸或有机酸酯化的羟基，如被无机 酸，即氢卤酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸或被强的有机磺酸，如未 取代的，如卤取代的，如氟取代，低级烷基磺酸或芳香磺酸，例如 苯磺酸，它未被取代或被低级烷基，如甲基，被卤素，如溴，及/ 或被硝基取代，例如甲基磺酸，三甲基磺酸或对-甲基苯磺酸所酯 化，还有被1，2-叠氮酸所酯化的羟基。

反应在一级或二级亲核取代反应条件下进行。

例如，式VIII至IX III的化合物之一，其中x为带有高极化性电子 层的离去基团，例如碘，可在极性非质子溶剂，如丙酮，乙腈，硝 基甲烷，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺中反应，反应也可在水中进 行，在水中最好加一些有机溶剂，例如乙醇，四氢呋喃或丙酮作为 助溶剂，如果需要，取代反应在降低的或升高的温度进行，例如温 度范围在约-40℃至约100℃，最好在大约-10℃至大约 50℃下进行，如果期望，在惰性气体，例如在氮或氩的气氛下进 行。

为了式I化合物中羧基的酯化或酰胺化，若需要，可用游离酸 或将游离酸转化成上述一个活性衍生物并与醇，与氨，或与一个伯 或仲氨反应，或，在酯化情况下，游离酸或活性盐，例如铯盐可与 醇的活性衍生物反应。例如羧酸的铯盐可与卤化物或相应醇的磺酸 酯反应，羧基酯化也可以用其他习惯用的烷化试剂进行，如重氮甲 烷，卤代烷，磺酸酯，Meerwein盐或1-取代的3-芳基三氮 烯等。

脱去羧基保护基的上述方法之一，或，如果期望，按照习惯反 应条件的碱水解，如在Organikum，17版，VEB  Deuscher Verlag der Wissenschaften， Berlin 1988中所特别指出的那样，可用来将酯化的或酰 胺基化的羧基转化为游离羧基。

式I化合物中酯化的羧基可以与氨氨解或与伯或仲胺转化为未 取代或取代的羧酰胺基，氨解按照常用的反应条件进行，如在 Organikum，15版，VEB Deutscher Vdrlag der Wissenschaften，Berlin(东)1976所特别 指出的。

在式I化合物中存在的游离氨基可以被酰化，例如引入下列之 残基，酰基，磺基，取代的磺酰基，膦酰基或对R1，R2，R8或R9所述的取代的磷酰基。酰化反应可按上述为缩合反应的方法 b)，c)，d)，或按所述对保护基的方法之一或，如按 Organikum；17版，VEB Deuscher Verlag der Wissenshaffen，Berlin(东)1988中所述方 法之一进行。

在一个可得的式I化合物中，其中取代基如规定及至少存在一 个游离羟基及其他功能基处于保护形式，其游离羟基可以被酰化或 醚化。

按方法b)至d)所述方法之一用酰化试剂可进行酰化，按所 述对保护基的方法之一，或按Organikum中，17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften， Berlin(东)1988所述方法之一进行。

醚化可用上述烷化试剂进行，在相同的反应条件下，即与重氮 甲烷，卤代烷，磺酸酯，Meerwein盐，1-取代-3-芳基三氮 烯等反应。

在一个可得到的式I化合物中，亚磺酰基或磺酰基可以用氧化 方法从硫代基产生，用氧化法从磺化物中得到相关的亚砜或砜。

用大多数习惯用的氧化剂可以实现氧化至亚砜或砜的氧化反 应。这样的氧化剂特别优选使用，在所涉及的式I化合物中存在其 他功能基如氨基或羟基时，它们选择性地将硫基或硫化物型的硫氧 化；这样的氧化剂的例子是芳香的或脂肪的过氧羧酸，例如过氧苯 甲酸，单过氧邻苯二甲酸，间-氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧甲 酸或三氟过氧乙酸。用过氧羧酸的氧化反应在惯用的溶剂中进行， 合适的有氯代烃，例如二氯甲烷或氯仿，醚，如乙醚，酯，如乙酸 乙酯或类似溶剂，在-78℃至室温的温度，例如从-20℃至 10℃，大约0℃优选，过氧羧酸也可以就地形成，如在醋酸中或 甲酸中的过氧化氢，它们可含或不含醋酐，例如用含30％或 90％过氧化氢的乙酸/乙酸酐。其他过氧化物也合适的，例如过 氧单硫酸钾盐在低级烷醇/水的混合物中，例如甲醇/水或乙醇/ 水中，或在醋酸水溶液中，在从-70℃至30℃的温度，例如从 -20℃至室温，且也可用在甲醇或甲醇/水混合物中的偏高碘酸 钠在0℃至50℃，例如大概室温，如果用化学计量量的所述氧化 剂，也可能得到有关的亚磺酸或亚砜。为了那个目的，使用以下物 质是合适的，例如用在甲醇或在甲醇/水的混合物中的偏高碘酸 钠，在-15℃至室温，例如大约0℃，用在二氯甲烷，氯仿或乙 酸乙酯中的间-氯过氧苯甲酸，从-78℃至10℃，从-30℃ 至0℃优选，也可以用在低级烷醇中，例如甲醇中的叔-丁基次氯 酸盐，或在丙酮或醋酸中的过氧化氢，在大约0℃，或上述过氧硫 酸单钾盐在低温进行。

如果希望，有关的硫代化合物或有关的硫化物可以用还原一个 在可得到的式I化合物中的亚砜基或砜基，例如用在乙醚或四氢呋 喃中的双异丁基锂氢而得到。

在具有亚磺酰基的可得到的式I化合物中，该基可还原成硫代 基，不影响式I化合物中其他功能基，如酰胺基的选择性还原剂优 先考虑。这样的选择性还原的试剂是二氯化硼，它优先在四氢呋喃 或在二甲氧基乙烷中使用，在-30℃至10℃温度在四氯化碳中 的三苯基磷，三氯化硅或六氯二硅烷，五羰基铁，在水/醇溶剂 中，例如水/甲醇，水/乙醇或水/四氢呋喃中的亚硫酸氢钠，在 -10℃至50℃温度，也可在二氯化钴存在下用钠硼氢，或在催 化量钯存在下用氢，例如钯/碳在沸乙醇中。

在式I化合物中存在的保护基或适当的基团R1，R2，R8或R9，那些基代表酰基，磺基，取代磺基，膦酰基或取代膦酰 基，可按方法f)之一方法脱去，特别用水解，例如在碱存在下， 如碱金属或碱土金属氧化物；例如氢氧化钠，或酸如有机酸及无机 酸，即氢卤酸，如盐酸，水解在惯用的条件下进行，例如在水溶液 或在无水溶剂中，特别在醚中，如二噁烷中，在-50℃至有关反 应混合物的回流温度，例如从0℃至50℃，在保护性气体存在下 优先，如氩或氮气。

上面所特指的全部方法步骤可在本来已知的条件下进行，特别 指出的那些优先，在无或惯有溶剂或稀释剂存在下，它们最好是惰 性的及溶解所用试剂的，在没有或有催化剂，缩合剂或中和试剂存 在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型，这些取决 于反应及反应物的性质，在降低，正常或提高的温度下进行，温度 范围从大约-100℃至大约190℃，最好从大约-80℃至大 约150℃，即从-80℃至-60℃，在室温，从-20℃至 40℃或在所用溶剂的沸点温度，在大气压下或在密闭的反应釜 中，如果希望，在加压下，和/或在惰性气氛下，即在氩或氮气氛 下。

所有原料及中间体在有成盐基团的情况下，盐可以存在。如果 不干扰反应盐亦可在这样一些化合物的反应时存在。

在反应的所有步骤，所得到的异构体混合物可以分离成各别的 异构体，例如非对映异构体或对映异构体或分离出任何异构体的混 合物，例如消旋体或非对映异构体混合物，例如与在“附加工艺步 骤”中所描述的方法类似。

在某些情况，例如在氢化情况下，可以达到主体选择性反应， 因而例如各个异构体的简化生产是可能的。

适合于所涉及反应的溶剂可以选择包括例如水，酯，如低级链 烷酸低级烷基酯，例如乙酸二乙基酯，醚，如脂肪族醚，例如乙醚 或环醚，如四氢呋喃，液体芳香烃，如苯或甲苯，醇，如甲醇，乙 醇或1-或2-丙醇，氰化物，如乙腈，卤代烃，如二氯甲烷，酸 酰胺，如二甲基甲酰胺，碱，如杂环氮碱，如吡啶，羧酸酐，如低 级链烷酸酐，如乙酸酐，环状，直链或支链烃，如环己烷，己烷或 异丙烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液，在方法的描述中无其 他指定，这样的溶剂混合物也可用于后处理，例如色谱层析或分 配。

本发明也涉及方法的那些实施方案，在其中在任何步骤作为中 间体所得化合物被用作原料并进行其余步骤，或过程在任何步骤停 止，或原料在反应条件下形成，或者原料用其活性衍生物或盐的形 式，或涉及这样的实施方案，其中按本发明方法所得到的化合物是 在工艺条件下产生并进一步就地反应，所用下述原料是优选的，它 们可导致生成上面提到的优选化合物，特别那些作为特别优选的， 更特别优选的和/及优选于一切的而提及的那些。

药物组合物

本发明也涉及包含式I化合物的药物组合物。

本发明的药用化合物可以被应用于例如药物组合物的制备，它 包括将活性成分的有效量与相当量的无机或有机，固体或液体，药 学上可接受的载体一起或掺和。

本发明也涉及药物组合物，其适合于温血动物服用，特别是人 类，用于治疗或预防疾病，抑制逆转病毒蛋白酶，特别是抑制逆转 病毒天冬氨酸蛋白酶，如HIV-I或HIV-II-gag蛋白 酶，例如逆转病毒疾病如爱滋病，它含有对抑制逆转病毒蛋白酶有 效量的式I化合物或其药用盐，还含至少一种药用载体。

按照本发明的药物组合物为肠道的，如鼻的，直肠的或口服 的，或非肠道的，如肌肉内的或静脉内的给药剂型，以给热血动物 (人或动物)给药，它包含药理活性组分的有效剂量，单独地或含 相当量的药用载体。有效成分的剂量取决于热血动物的品科，体 重，年令及个体条件，个体药代动力学数据，所治疗的疾病及给药 方法。

本发明也涉及治疗由病毒引起的疾病的方法，特别被逆转病毒 引起的，例如爱滋病，它包括将式I化合物的治疗有效量给予，特 别给予温血动物，例如人，他由于患上述疾病之一，特别是爱滋 病，而要要这样的治疗。给温血动物例如大概70公斤体重的人的 剂量，是从大约3毫克至大约3克，从大约10毫克至大约1.5 克优选，例如每人每天从大约300毫克至1000毫克，最好分 成1至3个单剂量，单剂量可以同样大小。通常，小孩接受成人剂 量的一半。

药物组合物包含从大约1％至大约95％，优选从大约20％ 至大约90％的活性成分。根据本发明，药物组合物可以是，例 如，以剂量单位形式，如以针剂，瓶装，栓剂，糖衣丸，片剂或胶 囊。

本发明的药物组合物是按本来已知的方法制备的，例如用通常 的溶解，冻干，混合，制粒或调制方法。

活性成分的溶液和悬浮液，及特别是等渗水溶液及悬浮液是优 选使用的，例如在冻干组合物的情况下(它含有单一的活性成分或 与载体一起，例如，甘露糖醇)，在使用前制备这样的溶液或悬浮 液是可能的。药物组合物可能是消毒了的和/及可能含有赋形剂， 例如，防腐剂，稳定剂，润湿剂和/或乳化剂，助溶剂，为调节渗 透压的盐和/及缓冲剂，用本来已知的方法制备，例如用通常的溶 解或冻干过程，所述溶液或悬浮液可能含有增加粘度的物质，如羧 甲基纤维素，在旋糖酐，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

在油中的悬浮液含有合成或半合成植物油的油成分以用于注射 目的。可能提及的这样成分特别是液体脂肪酸酯，它含有作为酸的 成分的具有8至22，特别是12至22个碳原子的长链脂肪酸， 例如月桂酸，十三烷酸，肉豆冠酸，十五烷酸，棕榈酸，十七烷 酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸，或有关的不饱和酸，例如油酸，反 油酸，芬酸，巴西酸或亚油酸，如果希望，加入抗氧化剂，例如维 他命E，β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这 些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子且为单-或多-羟基的， 例如单-，双-或三-羟基，醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或 戊醇或其异构体，但特别是乙二醇及甘油，下列脂肪酸酯因而被提 及：油酸乙酯，肉豆冠酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，“Labrafil M2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefosse，巴黎) “Miglyol 812”(饱和脂肪酸的甘油酯，其链长C8至 C12，Huls AG，德国)，特别是植物油，如棉籽油，杏仁 油，橄榄油，蓖麻油，麻油，豆油及更特别的是花生油。

注射的组合物用通常的方法在消毒条件下制备，将组合物放入 安培中或瓶中且将容器封住。

口服的药物组合物可以用将药物活性成分与固体载体混合而 得，如果希望，将得到的混合物制粒，并加工混合物，如果希望或 必要，加入适当的赋形剂后，压片，包糖衣或制成胶囊。将它们结 合到塑料载体内也是可能的，以使允许活性成分以测定的量。释放 或扩散。

合适的载体特别是填料，如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇糖或 山梨醇，纤维素制品及/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，及 粘合剂，如淀粉糊，例如玉米，小麦，大米或土豆淀粉，明胶，黄 蓍胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及/或 多乙烯基吡咯烷酮，和/或，如果希望，分散剂，如上述的淀粉， 也可以是羧甲基淀粉，交联的多乙烯基吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其 盐，如藻酸钠。赋形剂特别流动调节剂及润滑剂，例如硅酸，滑石 粉，硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙烯乙二醇。

糖衣剂用适当的、任选的肠的包衣，特别是浓缩的糖溶液，它 可含有阿拉伯胶，滑石粉，多乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯乙二醇及/ 或二氧化钛，或在适当的有机溶剂中的包衣溶液，或，为了制备肠 包衣，合适的纤维素制剂如邻苯二甲酸乙基纤维素或邻苯二甲酸羟 基丙基甲基纤维的溶液。胶囊是干装的用明胶制成的胶囊，用明胶 和增塑剂(Plasticiser)，如甘油和山梨醇制成的软封胶囊。 干装胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与填料，如乳糖，粘合 剂，如淀粉，和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁，及如果希望， 加稳定剂。在软胶囊中，活性成分最好溶解或悬浮在油性赋形剂 中，例如脂肪油，石蜡油或液体聚乙烯乙二醇，加入稳定剂和/或 加入抗菌剂也是可能的。染料或色素可能加到片剂或糖衣中或胶囊 外壳，例如为了鉴别的目的或指示不同剂量的活性成分。 原料

本发明也涉及新的原料及/或中间体及它们的制备，最好原料 及反应条件要选择以便使上面列举的化合物可以得到。

在所有原料的制备中不参加反应的自由功能基，可以以不保护 或保护的形式存在，例如它们可用在上述方法a)中提及的保护基 保护，这些保护基在适当的时候用方法f)所描述的反应脱去。

方法a)的原料是已知的或，如果是新的，可以按本来已知的 方法制备，式III化合物可从肼或其适当的衍生物制备且式IV化合物 可以从适当的氨基酸或其类似物制备。例如具有一至两个提及的侧 链R3及R4的氨基酸。

式III化合物可以如下得到，例如从式XV化合物

        H2N-NH-R11                     (XV) 其中R11为氢或一个保护的氨基，如在方法b)中所描述的，特 别是叔-低级烷氧羰基，如叔-丁氧基羰基，芳基-低级烷氧羰基 如苄氧羰基或9-芴基甲氧基羰基或上述乙酰氨基保护基之一，为 了制备式I的化合物，其R7的位置替换成R7′，它未取代或被 烷基或环烷基取代，用式XIII化合物烷基化引入R7′，如在上面方 法e)中描述的，可用适当的羰基化合物与式VIII化合物的游离氨基 反应引入残基R7或它的酰化衍生物及随后还原产生的腙，形成式 XVI肼的衍生物

          R7-NH-NH-R11               (XVI)， 在所有提及的化合物中的残基如以前所规定，及在参与试剂中不参 加反应的功能基，如果希望，要被保护，如果与式I化合物中残基 R8或R9之一不相关，则适当地脱去保护基R11，和/或脱去 其他保护基，在所述方法b)的条件下使不为氢的残基与式VI或式 XVII的酸缩合，

           R8-OH                    (XVII)， 其中R8如规定，或用如上定义的式XIII或XIV化合物烷基化，或 根据在上述附加工艺步骤中所指明的条件进行该两反应。

为制备式XVI化合物所用的、适于引入R7的羰基化合物为醛 或酮，它们的活性羰基是上述残基R7的一个组成成分(在与式XV化 合物反应且随后还原之后)，最好是醛，它合适引入低级烷基，环 己基-低级烷基或苯基-低级烷基。

羰基化合物与式XVI化合物形成相关的腙的反应，是在羰基化 合物与胺反应的通常条件下进行的，最好在极性溶剂中，例如醚， 如四氢呋喃或乙醚，醇，如甲醇或乙醇，羧酸酰胺，如二甲基甲酰 胺，或酯，如乙酸乙酯，或在水溶液中，最好在甲醇中，也可以在 有或无酸催化剂的存在下，例如羧酸，如甲酸或乙酸，或磺酸，如 对-甲苯磺酸，温度从0℃至反应混合物的回流温度，最好从 20℃至反应混合物的回流温度。

生成的腙的还原最好在适当催化剂的存在下氢化，当提供了适 当的载体如硫酸钡、氧化铝或活性炭，或为骨架催化剂如阮内镍 时，氢化的合适催化剂包括金属，如镍，铁，钴或钙，及贵金属及 其氧化物，如钯或铑及其氧化物。催化氢化的常用溶剂为，如水， 醇，如甲醇或乙醇，酯，如乙酸乙酯，醚，如二氧六烷，氯化烃， 如二氯甲烷，羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺，或羧酸，如冰醋酸或这 些溶剂的混合物，氢化在温度10℃至250℃进行，最好从室温 至100℃，在1至200巴氢气压力，最好从1至10巴下，在 常用的设备中反应。

用于制备式XV化合物的特别优选，反应条件与在0.Chem Soc.Perkin I，1712(1975)中所描述的相似。

式IV化合物可如下制得，例如由式(XVIII)的氨基酸还原 其中R10是氢或在方法a)叙述的一个氨基保护基，特别是叔- 低烷氧碳酰基，如叔-丁氧碳酰基，芳基-低级烷氧碳酰基，如苄 氧碳酰基或9-芴甲氧碳酰基，或者是方法a)中所述的一个酰氨 保护基，R3和R4如式I中所规定的，式XVIIIA的氨基酸更 好， 还原成式(XIX)的醛，(其中基团如所规定) 还原成式(XIXA)的醛相应更好，其中基团如所规定， (例如可从式XVIIIA的化合物得到)的通过这些醛与内鎓盐化合 物，特别是与硫内鎓盐化合物反应，形成式(XX)的环氧化物， 其中基团如所规定，最好形成式(XXA) (例如可由式XIXA的化合物得到，其基团如所规定的，若R10不相应于式I化合物中的R8或R9基团之一，则此时并且将所得 化合物的氨基用式VIII的酸或式(XXI)(其中基团如所规定)

         R2-OH                (XXI)， 在方法b)叙述的条件下酰化，和/或将所得化合物的氨基用式X 或XI(其中基团如所规定)的有离核离去基团的试剂在附加工艺步 骤中叙述的条件下进行烷基化。

式XVIII或XVIIIA的氨基酸还原为相应的醛XIX和XIXA，例如 是通过还原成相应的醇，然后再氧化成所说的醛而实现的。

还原成醇可用下法进行，例如在由式XVI的化合物得到腙的氢 化条件下，用b)法中提到的酰氯或其他活化的羧酸衍生物氢化， 或用复合氢化物如硼氢化钠还原。所得醇的随后氧化是可能的，例 如在式I化合物氧化的条件下其中R5是羟基，R6为氢，氧化成 R5和R6共同为氧代基的式I化合物，这如同在附加工艺步骤中 叙述的，或通过羟基与硫氧化物，如二甲基亚砜，在活化羟基的试 剂存在下，如羧酸酰氯，如草酰氯，在惰性溶剂中如卤代烃，如二 氯甲烷，和/或非环或环醚如四氢呋喃，在-80至0℃例如在 -78至50℃下的氧化而实现。

氨基酸也可直接还原成醛，例如在部分沾染的钯催化剂存在下 氢化，或者相应的氨基酸酯，如低级烷酯如乙酯，用复合氢化物， 如硼氢化物如硼氢化钠，或者更好是用铝氢化物，如氢化锂铝，氢 化锂三-(叔丁氧基)铝，或者特别是用氢化二异丁基铝在非极性 溶剂如烃或芳烃如甲苯中，在温度为-100--0℃，更好是 -70到-30℃时，进行还原，及随后反应形成有关的缩氨基 脲，如用相应的缩氨基脲酸盐，如缩氨基脲盐酸盐，反应在水溶剂 系统，如醇/水，即乙醇/水中，在温度-20--60℃，最好 是10--30℃下进行反应，形成的相应缩氨基脲，用活性醛， 例如甲醛在惰性溶剂，例如极性有机溶剂即羧酸酰氨，如二甲基甲 酰氨中，温度由-30--60℃；最好是0-30℃，然后用 酸，例如强无机酸，如氢卤酸在水溶液中，如果希望，用在上面用 过的溶剂，温度由-40-50℃，最好是-10-30℃来 反应。氨基酸与相应的羧酸反应得相应的酯，用类似于方法b)中 的缩合条件，例如与无机酰卤如与氯化亚砜反应，反应在有机溶剂 混合物中，如芳烃和醇溶剂混合物如甲苯和乙醇中，在温度 -50--50℃，最好是-10-20℃下进行。

式XIX和XIXA的化合物的制备在类似于J.Org.Chem. 47，3016(1982)或J.Org.Chem.43， 3624(1978)提及的反应条件下进行最好。

适合于式XIX或XIXA的化合物的反应形成式XX或XXA的 环氧化物的硫代内鎓盐是例如二烷基硫甲基化合物如二甲基硫甲基 化物，烷基-或苯基-二烷氨基氧化硫甲基化物，如甲基-或苯基 -二甲氨基氧化硫甲基化物，或二烷基氧化硫甲基化物如二甲基- 或二乙基-氧化硫甲基化物。

在偶极非质子溶剂如二甲亚砜或醚，如四氢呋喃或1，2-二 甲氧基乙烷中，所述硫-鎓内盐可从相应的硫盐或氧化硫盐和碱例 如氢化钠反应，就地制备，反应在极性质子溶剂如二甲亚砜、或醚 如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中进行，然后与式XIX或 XIXA的化合物反应。反应通常在室温进行，冷却，例如至-20℃ 或温和加热至40℃。同时形成的硫化物，亚磺酰氨或亚砜在水溶 液后处理中被除掉。与硫代内鎓盐的反应最好按类似于J.Org Chem.50，4615(1985)提及的条件进行特别好。

式XX(最好为XXA)化合物也可如下制得，在惰性溶剂即 醚如二噁烷或乙醚，温度由0-50℃，如室温至大约40℃， 由如上定义的式XIX(最好XIXA)与三低级烷基-甲硅烷基甲基 -格氏化合物如从相应的卤代-甲基硅烷如氯甲基-三甲基硅烷如 氯甲反应，随后消去甲硅烷基，并生成一个双键，例如通过在惰性 溶剂如醚，如乙醚，或卤化烃，如二氯甲烷或其混合物中，温度从 -50℃至回流温度，特别是在由0--30℃时，用路易斯酸如 BF3处理除去硅基并形成双键。如果需要，再一次酰化，以引入 一个如上述的氨基保护基R10，并最好在惰性溶剂如卤代烃如二 氯甲烷中，在-20℃至混合物的回流温度如10-30℃下，用 过氧羧酸如间-氯过氧苯甲酸将所得双键氧化为环氧乙烷。

方法b)，c)和d)的原料都是已知的，如果是新的，可按 已知的方法制备，例如式V的化合物可由式III的适宜的肼衍生物制 备(其中R9是氢，其余基团如对式V的化合物所规定)，和式IV 的适宜的环氧化物(其中的基团如对式V--方法b)--中所规 定，反应制备，式VII的化合物可由式III的适宜的肼衍生物制备其中 的基团如对式VII化合物所规定的，和由式IV的适宜的环氧化物(其 中R1是氢，其余基团如对式VII的化合物(方法c)所规定的反应 制备，式IX的化合物可由式III的相宜的肼衍生物制备其中R9是 氢，其余基团如对式IX的化合物规定的(方法d)，和由式IV的相 应的环氧化合物，其中R1是氢，其余基团如对式IX的化合物所规 定的(方法d)，类似于方法a)而制备，其中适当地使用和除去 保护基。

式I′的化合物其中取代基如上规定例如可由式III′的化合物 制备 其中基团如在式I化合物中所规定的，以方法b)中叙述的方式， 通过与式IV的化合物反应，其中任何不参与反应的功能基都以所叙 述的保护的形式存在，反应后可游离出来。

对方法d)优选式(II)的原料，其中R3是未取代或被烷基 或环烷基；芳基；杂环基取代的，或者为未取代或取代的链烯基； R7是未取代或取代的烷基或环烷基；芳基；杂环基；或者为未取 代或取代的链烯基)，当存在成盐基团时，同样优选这些化合物的 盐，根据本发明这些都是中间体。

可以保护一个或两个氨基，在存在两个氨基保护基时，保护基 相同的或彼此不同。

可用作氨基保护基的，例如上述方法a)中提到的氨基保护 基。所述式II化合物中R3和R7有如上述式I化合物中所规定的 关于R3及R7的定义。

式II的化合物及其盐(存在成盐基团)特别优选，其中R3是 环己基-低级烷基，苯基-低级烷基或对-氟苯基低级烷基，R7是低级烷基，环己基-低级烷基，苯基-低级烷基，对-氰苯基- 低级烷基或对-氟苯基-低级烷基。

式II的化合物及其盐(存在成盐基团)特别优选，其中，R3是苯基-低级烷基，R7是低级烷基，环己基-低级烷基或苯基- 低级烷基。

式II的化合物及其盐(存在成盐基团)更特别优选，其中， R3是环己基甲基，苄基或对-氟苄基，R7是正-丁基，异丁 基，环己基甲基，苄基，对-氟苄基或对-氰基苄基。

式II的化合物及其盐(存在成盐基团)更特别优选，其中， R3为苄基，R7是异丁基，环己基甲基或苄基。

在实例中叙述的，式II的化合物优先于一切。

式II的化合物(其中的取代基如所规定)或其盐(如存在成盐 基团)如下制备，例如可将式XVI的肼衍生物

      R7-NH-NH-R11                  (XVI)， 其中R11是氨基保护基，加到式XXA 其中R11为氨基保护基式XX A的环氧化物中，且如果需要，可 将按a)法得到的、具有至少一个成盐基团的式II的化合物转变成 盐，或者将得到的盐转变成游离的化合物，或转成不同的盐和/或 分离任何可得到的异构混合物，和/或除掉式II的化合物中存在的 任何保护基，和/或将本发明式II的一个化合物转变成式II的一个 不同的化合物。

式II的化合物的制备、及转成盐、分离异构混合物、除去保护 基以及转成式II其他化合物都是用类似的方法进行的，方法是在对 式I的化合物的叙述提到的。

特别优选的是式II，原料的制备其中取代基如所规定，从式II 化合物，其中的一或两个氨基为氨基保护基所保护，其中消去保护 基团，其反应最好是在为式I化合物的指定条件下进行，如在 附加工艺步骤中叙述的。

将式XIV的化合物加到式XXA化合物上的方法如在上面制备 式I的化合物的方法a)中所述。

式I的被保护化合物的制备，例如可按至今提到的任何一个方 法进行，特别是从式III和IV的化合物中制备，其中在这些化合物中 的功能基如果需要可加以保护，其方法如方法a)所述。

式VI，VIII，XVII和XXI的酸和具有亲核基团的式X，XI，XII， XIII，XIV和XV化合物是巴知的，如果是新的也可按已知的方法 来制备。

以下实例用来阐明本发明，但无论无何决不限制本发明的范 围。

温度用摄氏(℃)表示，如果没有说明具体温度，则反应即在 室温下进行的。Rf值是所讨论物质渗透扩展前沿与展开剂渗透扩 展前沿的比值是在硅胶板上用薄层层析(TLC)在以下面的溶剂 系统中确定的。 TLC展开系统 A  氯仿/甲醇/水/醋酸            75∶27∶5∶0.5 B  氯仿/甲醇/水/醋酸            90∶10∶1∶0.5 C  氯仿/甲醇/水/醋酸            85∶13∶1.5∶0.5 D  氯仿/甲醇                    8∶1 E  氯仿/甲醇                    95∶5 F  己烷/乙酸乙酯                2∶1 G  二氯甲烷/乙醚/甲醇        20∶20∶1 H  二氯甲烷/乙醚             1∶1 I  甲苯/乙酸乙酯             2∶1 J  二氯甲烷/乙醚             5∶1 K  氯仿/甲醇                 5∶1 L  己烷/乙酸乙酶             4∶1 M  己烷/乙酸乙酯             5∶1 N  己烷/乙酸乙酯             1∶1 O  乙酸乙酯                  - P  二氯甲烷/乙醇/氨水溶液    90∶10∶1 Q  二氯甲烷/乙醚             10∶1 R  己烷/乙酸乙酯             3∶1 S  二氯甲烷/乙醚             20∶1 T  氯仿/甲醇                 30∶1 U  氯仿/甲醇                 15∶1 V  二氯甲烷/乙醚/己烷        1∶1∶3 W  二氯甲烷/乙醚             20∶1 X  二氯甲烷/甲醇             40∶1 Y  甲苯/乙酸乙酯             4∶1

例如缩写“Rf(A)”表示在A溶剂系中测定的Rf值。有 关溶剂量的比总是用体积表示。

HPLC-梯度： I：20％-＞100％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液为期    35分钟 II：0％-＞40％乙腈/0.05％三氟乙酸在水中/

0.005％三氟醋酸为期30分钟 III：20％-＞60％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液/

0.05三氟乙酸为期60分钟 IV：10％-＞50％乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液/

0.05％三氟乙酸为期60分钟

用反相材料C18-Nucleosil填充的柱子(250× 4.6mm)(平均颗粒度5μm，用十八硅烷以共价衍生的硅 胶，Macherey Nagel，Duren，德意志邦邦共和国)。在 215nm UV吸收检测。保留时间(tRet)以分钟表示。流 速1mL/分。

同样的缩写用于指示闪蒸层析和中压层析的洗脱系统

其他缩短的名子和使用的其他缩写如下： abs    干(表明溶剂是无水的) atm    物理大气压(压力单位)1atm    相当于

   1.013巴(压力单位) Boc    叔-丁氧羰基 Bop    苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲氨基)-磷鎓六

   氟磷酸盐 DIPE   二异丙醚 DMF      二甲基甲酰胺 DMSO     二甲基亚砜 Cther    乙醚 h        小时 HBTU     O-苯并三唑-1-基-N，N ， N′，N ′-四甲

     基脲鎓六氟磷酸盐   HOBt     1-羟基苯并三唑 HV       高真空 min      分(钟) MS       质谱 NMM      N-甲基吗啉 RT       室温 RE       旋转式蒸发器 brine    饱和氯化钠溶液 TFA      三氟醋酸 Z        苄氧羰基

质谱测定是由常用的MS仪或按“快速原子轰击(FAB- MS)法进行的。具体质量在第一种情况称非质子分子离子 (M)+或者称质子分子离子(M+H)+。

质子核磁共振谱(1H-NMR)的值以ppm表示(百万分 之几)，以四甲基硅烷为内标。S＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰 q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双双重峰，br＝宽峰。

IR光谱值用cm-1表示，所用溶剂标在括弧内如果引证， S表示强吸收，m中等吸收，w表示弱吸收谱带。 用-〔PheNNPhe〕基表示3(S)-氨基-4-苯基-1 -(N-苄肼基)-丁-2(S)醇的二价基，其结构式为 用-〔PheNNCha〕基表示二价基3(S)-氨基-4-苯 基-1-(N-环己基甲基肼基)-丁-2(S)-醇，其结构式 为 用-〔PheNNLeu〕基表示二价基3(S)-氨基-4-苯 基-1-(N-异丁基肼基)-丁-2(S)-醇，结构式如下： 用-〔PheNNNle〕基表示3(S)-氨基-4-苯基-1 -(N-正丁基肼基)-丁-2(S)-醇，结构式为 用-〔PheNN(P-F)Phe〕基表示二价基3(S)-氨 基-4-苯基-1-(N-P-氟苯甲基)-肼基)-丁-2(S) -醇，结构式为 用-〔P-F)PheNN(P-F)Phe〕表示二价基3(S -氨基-4-(P-氟苯基)-1-(N-(P-氟苯甲基)-肼 基)-丁-2(S)-醇，结构式为 用-〔PheNN(P-CN)Phe〕表示二价基3(S)-氨 基-4-苯基-1-(N-(P-氰基苯甲基)-肼基)-丁-2 (S)-醇，结构式为 用-〔ChaNNLeu〕表示二价基3(S)-氨基-4-环己 基-1-(N-异丁基-肼基)-丁-2(S)-醇，结构式为

在肽化学中惯用的缩写也用于命名无然α-氨基酸的二价基。 然而，与肽命名的习惯相反，其中氨基末端在左侧，羧基末端在右 侧，在这类化合物名称中在-〔PheNNPhe〕，-〔 -〔PheNNCha〕，-〔PheNNLeu〕， 〔PheNNNle〕，-〔PheNN(P-F)Phe〕， -〔(P-F)PheNNP-F)Phe〕， -〔PheNN(P-CN)Phe〕或-〔ChaNNLeu〕 基的右侧的氨基酸具有左侧连接化羧基，这是通过表示键合方向的 反向的(←)表明。α-碳的构型如果是已知的，则用词头(L) -或(D)-表示，在酚羟基上以R基醚化的酪氨酸基用Tyr (OR)表示。 NLe表明为正亮氨酸。 实施例1：BOC-〔PheNNPhe〕-BOC：

300mg(1.14mmol)(2R)-〔1′- (S)-Boc-氨基-2 ′-苯乙基〕环氧乙烷(J、Org、 Chem、50，4615(1985))和253mg (1.14mmol)的叔丁基-3-苄基-碳酰肿(J、 Chem、Soc、，Perkin I，1712(1975))在 4ml甲醇中的溶液加热回流12小时，反应混合物冷却到0°后 大部分标题化合物沉淀下来。母液蒸发浓缩，剩余物溶于少量二氯 甲烷。滴加己烷后得到另一批标题化合物为白色沉淀。FAB -MS：(M+H)+＝486， tRet(I)＝26.8分钟，Rf(E)＝0.70。 实施例2：Z-(L)-Val-〔PheNNPhe〕← ((L)-Val-Z)：

将191mg(0.76mmol)Z-(L)-缬氨酸， 336mg(0.76mmol)BOP和103mg (0.76mmol)HOBt溶于5ml0.3MNMM在 DMF的溶液中。10分钟以后，加100mg(0.25mmol H-〔PheNNPhe〕-H、3Hle，混合物在氮气下室温 搅拌2小时。反应混合物蒸发浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，用饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通过棉塞过滤，蒸发浓缩，剩余物以 硅胶柱层析，二氯甲烷乙醚(1∶1)洗脱，含产物的部分由二噁 烷进行冷冻干燥，得标题化合物为白色固体。FAB-MS： (M+H)+＝752， tRet(I)＝27.8分，Rf(E)＝0.45 原料的制备如下： a)H-〔PheNNPhe〕-H、3HCl：

由实例1制得的Boc-〔PheNNPhe〕-Boc  280mg(0.58mmol)在10ml4N氯化氢在二噁烷 中的溶液，于室温在氮氢下搅拌2小时，然后冷冻干燥。由二噁烷 /叔-丁醇再一次冷冻干燥得絮状固体的标题化合物。FAB- MS：(M+H)+＝286， tRet(II)＝23.1分，Rf(C)＝0.17 实施例3：Boc-(L)-Val-〔PheNNPhe〕← ((L)-Val-Boc)：

标题化合物以类似于实施2叙述的方法可以由50mg (0.13mmol)的H-〔PheNNPhe〕-H、3Hll 83mg(0.88mmol)的Boc-(L)-缬氨酸， 168mg(0.38mmol)的BOP，51mg (0.38mmol)的HOBt和2.5ml的0.3MNMM 的溶液中反应而得，以硅胶柱层析，氯仿/甲醇(95∶5)洗脱 后，通过二噁烷冷冻干燥。FAB-MS：(M+H)+＝684 tRef(I)＝27.4分，Rf(E)＝0.38 实施例4 ：Boc〔PheNNCha〕-Boc：

由231mg(0.88mmol)(2R，3S)-1- 〔3-Boc-氨基-2-苯乙基〕环氧乙烷和200mg (0.88mmol)叔丁基-3-环己基甲基碳酸肼按类似于实 例1方法得标题化合物，由己烷得白色沉淀。 FAB-MS： (M+H)+＝492，tRet(I)＝30.4分，Rf (E)＝0.78

制备原料如下： a)叔-丁基-3-环己基甲基-碳酰肼

将10.2g(45.1mmol)环己基甲醛-叔-丁氧羰 基腙溶于400ml甲醇，在5.1g5％钯炭及氢氮的4个大气 压下于室温进行氢化。反应完全后滤除催化剂，滤液蒸发浓缩。剩 余物溶于二氯甲烷用水洗。有机相蒸发浓缩得标题化合物为无色树 脂状物。1H-NMR(200MH2，CDCl3)：6.1 (S，br，1H)，3，9(S，br，1H)，2.65 (d，2H)，1.8-0.75(m，11H)，1.45 (S，9H)，tRet(I)＝32.0分，Rf＝0.75 b)环己基甲醛-叔-丁氧羰基腙：

10.8g(81.2mmol)叔-丁氧碳酰肼和 10.1g(90mmol)环已基甲醛在400ml乙醇的溶液 中加热回流2小时。然后蒸去溶剂的一半，加水沉出标题化合物， 直接用于a)。 实施例5：H-(L)-Val-〔PheNNPhe〕← (Cl)-Val-H·3HCl：

40mg(0.06mmol)由实施例3得到的Boc- (L)-Val-〔PheNNPhe〕←(CL)-Val)- Boc在4ml氯化氢在二噁烷中的4N溶液，在室温搅拌1小时 然后混合物用二噁烷稀释，冷冻干燥后，得标题化合物为盐酸溶液 FAB-MS： (M+H)+＝484，tRet(II)＝25.8分， Rf(A)＝0.45。 实施例6：N-硫代吗啉代羰基-(L)-Val- 〔PheNNPhe〕←(N-硫代吗啉代羰基-(L)- Val)：

在室温将35μl(0.25mmol)三乙胺和16mg (0.1mmol)(4-硫代吗啉代碳酰氯连续加到20mg (0.03mmol)由实例5得到的H-(L)-Val 〔PheNNPhe〕←(Cl)-Val)-H·3HCl在 0.5mlDMF中的溶液中，混合物在室温搅拌1小时。反应 混合物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢溶液洗涤。有机相通过棉花塞 过滤，蒸发浓缩，剩余物在硅胶柱上进行层析，用氯仿/甲醇 (15∶1-＞8∶1)进行梯度洗脱。产物部分蒸发浓缩，用 二氯甲烷/二异丙醚沉淀。从二噁烷冷冻干燥得标题化合物为絮 状固体。 FAB-MS： (M+H)+＝742，tRet(I)＝21.6分， Rf(D)＝0.54。 原料制备如下： a)4-硫代吗啉碳酰氯：

在0℃将10g(97mmol)硫代吗啉在200ml甲苯 中的溶液滴加到85ml(165mmol)20％光气在甲苯的 溶液中，白色悬浮液在室温搅拌1小时。过量的光气通氮气带出， 过滤悬浮液，滤液蒸发浓缩。得标题化合物为黄色油。IR (CH2Cl2，Cm-1)：1735，1450，1440， 1405，1370，1290，1180。 实施例7：N-吗啉羰基-(L)-Val-〔PheNNPhe ←(N-吗啉羰基-(L)-Val)：

在室温氮气下将210μl(1.52mmol)三乙胺加到 100mg(0.25mmol)由实例2a)得到的H- 〔PheNNPhe〕-H·3HCl，163mg(0.76 mmol)N-吗啉羰基-(L)-缬氨酸和288mg (0.76mmol)HBTU在2mlDMF的溶液中，混合物 继续搅拌16小时。反应混合物充分蒸发浓缩，剩余物溶于二氯甲 烷用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通过棉花塞过滤，蒸发浓缩 硅胶柱层析并用二氯甲烷/甲醇(15∶1)洗脱。以二氯甲烷/ 己烷沉淀出标题化合物，由二噁烷/叔丁醇中冷冻干燥后，得絮状 固体。FAB-MS：(M+H)+＝710，tRet(I) ＝16.3分，Rf(E)＝0.16 原料制备如下 a)N-吗啉代羰基-(L)-氨酸：

将2.7g(8.4mmol)N-吗啉代羰基-(L)-缬 氨酸苄酯溶于75ml乙酸乙酯中，在500mg10％钯炭存在 下于室温在一个氢气压下进行氢化三小时。滤除催化剂，蒸发浓缩 溶剂后，得无色油状标题化合物。1H-NMR(300MHz， CD3OD)： 4.15(m，1H)，3.65(m，4H).3.40(m，4H)， 2.12(m，1H)，0.95(2d，6H)， b)N-吗啉代羰基-(L)-缬氨酸苄酯：

将0.8ml(8.1mmol)吗啉代羰酰氯(制备：J、 Med、Chem，31，2277(1988))和4.1ml (24.1mmol)N-乙基二异丙基胺加到4g(10.5 mmol)(L)-缬氨酸苄酯4-甲苯磺酸盐在56ml二氯甲 烷的溶液中，混合物在室温搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯 稀释，依次用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机 相经硫酸钠干燥，蒸发浓缩。硅胶层析，乙酸乙酯洗脱，得无色油 状N-吗啉代羰基-(L)-缬氨酸苄酯。该酯直接用于a)。 实施例8：苯乙酰基-(L)-缬氨酸-〔PheNNPhe〕← (N-苯乙酰基-(L)-缬氨酸)：

以类似于实例7的步骤得标题化合物，由实例2a)得的1 100mg(0.25mmol)H-〔PheNNPhe〕-H 3HCl，143mg(0.61mmol)苯乙酰基-(L) -缬氨酸(制备：Mem、Toky、Llniv、Agric 20，51(1978))，230mg(0.61mmol) HBTU和200μl(1.42mmol)三乙胺制得标题化 合物，以二氯甲烷/乙醚/甲醇(20∶20∶1)层析纯制后， 以二噁烷/叔-丁醇冷冻干燥。FAB-MS：(M+H)+＝720，tRet＝23.7分，Rf(G)＝0.21 实施例9：N-(3-吡啶乙酰基-(L)-Val- 〔PheNNPhe〕←(N-(3-吡啶乙酰基-(L)- Val)：

由100mg(0.25mmol)从实例2a)得的H- 〔 PheNNPhe〕-H·3HCl，576mg (1.52mmol)HBTU，358mg(1.52mmol N-(3-吡啶乙酰基-(L)-缬氨酸和316μl (2.3mmol)三乙胺按实例7的步骤标题化合物为白色固体 用氯仿/甲醇层析纯化后，从二噁烷/叔丁醇冷冻干燥。FAB- MS：(M+H)+＝722，tRet(II)＝27.9分， Rf(A)＝0.71。 原料制备如下： a)N-(3吡啶乙酰-(L)-缬氨酸：

将3.4g N-(3-吡啶乙酰)缬氨酸-叔丁酯溶于20m ml三氟醋酸/二氯甲烷(1∶1)，该溶液在室温搅拌16小时 反应溶液通过蒸发充分浓缩，剩余物用DIPE浸提，得标题化合 物为白色无空形固体。1H-NMR(200MHz，CD3OD 8.9-8.6(m.宽峰，1H)8.5(m，1H)， 7.95(m，1H)，4.33(m，1H)，3.93 (S，2H)，2.2(m，1H)，0.98(2d， 6H)。 b)N-(3-吡啶乙酰-(L)-缬氨酸-叔-丁酯：

在0°将4.2ml三乙胺滴加到3.36g(16mmol (L)-缬氨酸-叔丁酯HCl，2g(14.5mmol)3- 吡啶乙酸和2.17ml(14.3mmol)氰基磷酸、二乙酯 在20ml DMF的溶液中。反应混合物在室温搅拌48小时，然 后用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸及饱和碳酸氢钠溶洗涤。有机 相经棉花塞过滤，蒸发除去溶剂产生N-(3-吡啶乙酰)- (L)-缬氨酸-叔丁酯，可直接用于a) 实施例10：Boc-(L)-Val〔PheNNCha〕← (L)-Val-Boc：

由500mg(1.25mmol)H-〔PheNNCha -H·3HCl，1.08g(4.98mmol)Boc- (L)-缬氨酸，1.89(4.98mmol)HBTU和 1.39ml(9.96mmol)三乙胺按类似于实例7的步骤 得标题化合物，为絮状固体，以硅胶柱层析用二氯甲烷/乙醚 (1∶1)洗脱后，由二噁烷冷冻干燥，FAB-MS： (M+H)+＝690，tRot(I)＝29.3分， Rf(H)＝0.48。 该实例的原料制备如下： a)H-〔PheNNCha〕-H·3HCl：

将1.10g(2.2mmol)由实例4得的Boc- 〔PheNNCha〕-Boc溶于20ml4N氯化氢于二噁烷中 的溶液中，在室温搅拌3小时，冷冻干燥后得标题化合物为盐酸盐。 FAB-MS：(M+H)+＝292tRet(II)＝ 27.3分 实施例11：Z-(L)-Val-〔PheNNCha〕← ((L)-Val)-Z：

由50mg(0.12mmol)由实例10a)得的H- 〔PheNNCha〕-H·3HCl，94mg(0.37 mmol)Z-(L)-缬氨酸，165mg(0.37mmol BOP，51mg(0.37mmol)HOBt和2.5ml 0.3M NMM在DMF中，以类似于实例2的步骤得标题化 合物，用二气甲烷/乙醚(1∶1)在硅胶上层析纯化后，由二 噁烷冷冻干燥。 FAB-MS：(M+H)+＝758， tRet(I)＝29.1分，Rf(H)＝0.55。 实施例12：Boc-〔PheNNLeu〕-Boc：

由1.0g(3.8mmol)(2R)-〔1′(S)- Bo＜-氨基-2′-苯乙基〕环氧乙烷和715mg(3.8 mmol)叔丁基-3-异丁基-碳酰肼(制备：J、Chem Soc、，Perkin I，1712(1975)，按类似于实 例1的步骤由己烷沉出得标题化合物。 FAB-MS： (M+H)+＝452，tRet(I)＝27.2分， Rf(I)＝0.55。 实施例13：Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕← Val)-Z：

由60mg(0.17mmol)H-〔PheNNLen -H·3HCl，125mg(0.50mmol)Z-(L) -缬氨酸，221mg(0.50mmol)BOP，67mg (0.50mmol)HOBt和3.3ml0.3M  NMM在DMF中按类似于实例2的步骤，用二氯甲烷/乙醚 (1∶1)进行硅胶柱层析后由二噁烷冷冻干燥得标题化合物。 FAB-MS：(M+H)+＝718，tRet(I)＝ 26.8分，Rf(H)＝0.38。 原料制备如下： a)H-PheNNLeu〕-H、3HCl：

由1.21g(2.48mmol)从实例12中得到的B Boc-〔PheNNLeu〕-Boc按实例10a)的步骤 冷冻干燥后得标题化合物。 FAB-MS：(M+H)+＝ 252，tRet(II)＝20.9分，Rf(k)＝0.23 实施例14：H-(L)-Val-〔PheNNCha〕← (L)-Val-H·3HCl：

由632mg(0.91mmol)从实例10得的Boc -(L)-Val-〔PheNNCha〕←((L)-Val -Boc以类似于实例10a)的步骤得标题化合物，冷冻干燥 后为盐酸盐。 FAB-MS：(M+H)+＝490，tRet(II)＝ 29.4分，Rf(K)＝0.23。 实例15：N-(3-吡啶乙酰-(L)-Val- 〔PhoNNLeu〕←(N-(3-吡啶乙酰)-(L)- Val)：

由90mg(0.25mmol)从实例13a)得的H- 〔PheNNLeu〕-H·3HCl，358mg(1.52 mmol)N-(3-吡啶乙酰(L)-缬氨酸，576mg (1.52mmol)HBTU和316μl(2.5mmol 三乙胺以类似于实例9的步骤，得标题化合物，以二氯甲烷/甲 醇(15∶1)层析纯化后，由二噁烷/叔丁醇/水冷冻干燥。 FAB-MS：(M+H)+＝688，tRet(IV)＝15 15.5分，Rf(D)＝0.37。 实施例16：N-三氟乙酰基-〔PheNN(p、F) Phe〕-Boc

4.0g(15.4mmol)2(R)-〔1′(S) -(三氟乙酰胺)-2′-苯乙基环氧乙烷和3.89g (16.2mmol)3-(p-氟苯甲基-叔-丁氧碳酰肼在 35ml甲醇溶液于弹管内在80℃加热大约20小时。反应混 合物蒸发浓缩，剩余物溶于少量二氯甲烷，用己烷沉淀出标题化 合物(冰箱冷却)。柱层析(SiO2，二氯甲烷/乙醚 95∶7)得另一批产物。TLC Rf(J)＝0.57； tRet＝24.3分，FAB-MS(M+H)+＝500 原料制备如下： a)N-3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羟基 -4-苯-1-三甲基甲硅烷基丁烷

在氮气下，将24.7g(1.02mol)镁放于 100ml绝对无水乙醚中，在小量碘存在下，经35分钟加 132.5ml(0.95mol)氯甲基三甲基硅和300 ml乙醚，温度以冰浴控制在38℃。得到的反应混合物在室温 搅拌1.5小时。混合物冷至-60℃后，经过40分钟加 48.6g(0.195mol)N-Boc-苯丙氨醛 (制备：D、J、Kempf，J、Org、Chem、51， 3921(1986))在1.1L乙醚中的悬浮液。经过90 分钟温热到室温并搅拌90分钟。然后把混合物倒入2l冰水和 1.5l10％柠檬酸水溶液中。用500ml乙醚提取水相两 次。全部乙醚提取液用500ml10％柠檬酸洗涤并再用盐水 洗两次。硫酸钠干燥后真空浓缩得标题化合物，不需进一步纯化 TLCRf(L)＝0.6； FAB-MS：(M+H)+＝338。 b)：1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺：

在10分钟过程中，将35.6ml(0.28mol)大 约为48％的三氟化硼乙醚液在5℃加到18.8g (0.055mol)3(S)-(Boc-氨基)-2(R， S)-羟基-4-苯基-1-三甲基硅丁烷在420ml二氯甲 烷的溶液中。反应混合物在室温搅拌16小时，冷到10℃， 20分钟内加入276ml4N氢氧化钠溶液。水相每次以 400ml二氯甲烷提取两次后弃去。合并有机提取液以盐水洗 涤，硫酸钠干燥。标题产物不需进一步纯化。 TLCRf(c)＝0.15；IRC(二氯甲烷)(cm-13370，3020，2920，1640，1605， c)N-三氟乙酰基-1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺：

在0℃将17.0ml(121mmol)三氟醋酐滴加到 11.9g(81mmol)1-苯基-3-丁烯-2(S)- 胺溶在210ml二氯甲烷和70ml吡啶的溶液中。混合物在 0℃搅拌0.5小时，用稀盐酸水和盐水，提取两次。水相再用 二氯甲烷提取，有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩： TLCRf(M)＝0.4 d)2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰氨基)-2 ′-苯 乙基〕-环氧乙烷：

将54.28(314mmol)m-氯过氧苯甲酸加到 14.5g(60mmol)N-三氟乙酰基-1-苯基-3- 丁烯-2(S)-胺在600ml氯仿的溶液中，混合物在室温 搅拌24小时使反应完全。反应混合物用10％亚硫酸钠溶液洗 涤两次，用饱和碳酸钠溶液，水和盐水洗两次。水相再用二氯甲 烷提取，合并有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩得标题化合物。不 需进一步纯化而用于下一步反应：TLCRf(N)＝0.6 e)p-氟苯甲醛-叔丁氧羰腙：

32g(242mmol)叔丁氧羰酰肼和30g (242mmol)p-氟苯甲醛在300ml乙醇中以类似于 实例4b)的步骤在80℃反应3小时得标题化合物，用水稀 释，冷后结晶：TLCRf(N)＝0.48；tRet(I) ＝19.4分。

f)3-(P-氟苯甲基)-叔丁氧碳酰。

在5.5g(5％)钯炭存在下，55g(231mmol  p-氟苯甲醛-叔-丁氧羰基腙在500ml THF中按类似于 实例4a)的步骤进行氢化得标题化合物：1H-NMR (200MHz，CD3OD：7.35(dd8和6Hz， 2H)，3.9(S，2H)，7.05(t，8Hz.2H)，1.45(S，9H)， 实施例17：N-吗啉代甲酰基-(L)-Val- 〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc：

将185mg(0.80mmol)N-吗啉代甲酰-(L -缬氨酸、(其制备法参改实例7a))，270mg (0.67mmol)H-〔PheNN(p-F)Phe〕- Boc，311mg(0.70mmol)Bop和95mg (0.70mmol)HOBT的混合物在室温溶于6.8ml 0.3M NMM/DMF中并在室温搅拌5小时。反应混合物 在高真空蒸发浓缩后，剩余物分配在4份二氯甲烷和2份1M碳 酸钠，水和盐水中。合并有机相，硫酸钠干燥，蒸发浓缩，由柱 层纯化(SiO2，乙酸乙酯)：TLCRf(O)＝ 0.38； tRet(I)＝21.8分；FAB-MS(M+H)+＝616 该实例的原料制备如下： a)H-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc：

在70℃氮气下将15ml1M碳酸钾溶液滴加到 0.3g(0.6mmol)N-三氟乙酰基-〔PheNN (p-F)Phe〕-Boc(其制备参改实例16)在 50ml甲醇的溶液中，室温搅拌25小时。反应混合物高真空 蒸发浓缩，剩余物加二氯甲烷，混合物用水，盐水洗两次。水相 用二氯甲烷提取两次，有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。不需纯 制，粗产物用于下一步反应： tRet(I)＝16.2分。 实施例18：N-吗啉代甲酰基-(L)-Val- 〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)-Z：

将129mg(0.34mmol)HBTU加到86mg (0.34mmol)Z-(L)-Val和160mg (0.31mmol)N-吗啉代羰酰-(L)-Val- 〔PheNN(p-F)Phe〕-H在2.7ml0.25M NMM/CH3CN(0.25M NMM在CH3CN中)的 溶液中。室温4小时后，混合物蒸发浓缩，剩余物分配在3份二 氯甲烷和2份饱和碳酸氢钠和盐水中。有机相经硫酸钠干燥，蒸 发浓缩，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)浸提后得纯的标题化合物 TLCRf(P)＝0.4；tRet(I)＝22.4分； FAB-MS(M+H)+＝749。 原料制备如下： a)N-吗啉代甲酰-(L)-Val-〔PheNN(p-F Phe〕-H：

将210mg(0.34mmol)N-吗啉代甲酰-(L -Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc (实例17)溶于105ml甲酸中，溶液在室温搅拌4小时， 然后蒸发浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，该溶液用饱和碳酸钠， 盐水溶液洗涤，水相用2份二氯甲烷提取，有机相硫酸钠干燥， 蒸发浓缩产生标题化合物。不需进一步纯制，直接用于下步反应 tRet(I)＝12.9分 实施例19：N-吗啉代甲酰-(L)-Val- 〔PheNNpF-Phe〕←((L)-Val-H：

将160mg(0.21mmol)N-吗啉代甲酰-(L -Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)- Val)-Z(实例18)在6ml乙醇中，用40mg10％ 钯炭，常压氢化。经硅藻土过滤(硅藻土助滤剂瑞士FluKa Buchs)，蒸发浓缩，由二噁烷冷冻干燥得标题化合物： tRet(盐酸盐，I)＝13.4分； FAB-MS(M+H)+＝615。 实施例20：N-吗啉代甲酰-(L)-Val- 〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Val)← (N-吗啉甲酰基甘氨酸)：

将54mg(0.143mmol)的HBTU加到 26.9mg(0.143mmol)N-吗啉代甲酰甘氨酸和 80mg(0.130mmol)N-吗啉代甲酰缬氨酸、 〔PheNN(p-F)Phe〕←((L)-缬氨酸)、H在 1.1ml0.25M NMM/CH3CN的溶液中，混合物 在室温搅拌16小时。然后蒸发浓缩，剩余物分配在3份乙酸乙 酯和水及2份饱和碳酸氢钠、水和盐水中。有机相用硫酸钠干燥 蒸发浓缩得标题化合物，溶在少量DMF中再用DIPE沉淀得 纯品：tRet(I)＝15.1分，FAB-MS (M+H)+＝785 原料制备如下： a)N-吗啉代甲酰甘氨酸苄酯：

类似于实7b)的步骤，7.69g(22.8mmol) 甘氨酸苄酯4-甲苯磺酸盐和2.8g(19mmol)吗啉代 甲酰氯在118ml二氯甲烷和9ml(53mmol)N-乙 基二异丙胺中反应18小时。用二氯甲烷提取，用己烷浸提后得 纯的标题化合物：tRet(I)＝11.6分 b)N-吗啉代甲酰甘氨酸

类似于实例7a)的步骤，4.8g(18.3mmol) N-吗啉代甲酰甘氨酸苄酯在100ml乙酸乙酯中用1g 10％钯炭氢化得标题化合物：1H-NMR(300MHz， CDCl3)：3.88(S，2H)，3.64(S，4H) 3.50(S，2H)，3.35(S，4H) 实施例21：Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F) Phe〕-Boc：

将463mg(1.22mmol)HBTU加到 335mg(1.33mmol)Z-(L)-Val和 448mg(1.11mmol)H-〔PheNN(p-F) Phe〕-Boc(其制备参照实例17a))在9.4ml 0.25M NMM/CH3CN(0.25M NMM在 CH3CN)的溶液中。室温搅拌16小时后，将混合物蒸发 浓缩，剩余物分配在3份二氯甲烷和2份饱和碳酸氢钠溶液及盐 水中。有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩得标题化合物，用柱层析 纯化(SiO2己烷/乙酸乙酯4∶1→1∶1)： tRet(I)＝26.6分；FAB-MS(M+H)+ ＝637。 实施例22：Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F) Phe〕←((L)-Val)-Boc：

类似于实例18的步骤，165mg(0.76mmol) 的Boc-(L)-Val和371mg(0.69mmol) Z-(L)-Val-〔PheNN(pF)Phe〕-H在 6ml0.25M NMM/CH3CN中与289mg (0.76mmol)HBTU反应得标题化合物，可直接从反 应溶液中结晶并滤出。 tRet(I)＝27.2分；FAB-MS(M+H)+＝736 原料制备如下： a)Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕 -H：

类似于实例18a)的步骤，440mg(0.69mmol Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc 用212ml甲酸去保护基得标题化合物：tRet＝ 17.8分 实施例23：Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F) Phe〕←((L)-Val)-H：

类似于实例18a)的步骤，250mg(0.34mmol Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕← ((L)-Val-Boc(实例22)用50ml甲酸去保护 基得标题化合物：tRet(I)＝18.0分； FAB-MS(M+H)+＝636 实施例24：Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F) Phe〕←((L)-Val)←N-吗啉代甲酰甘氨酸：

类似于实例20的步骤，32mg(0.17mmol)N -吗啉代甲酰甘氨酸(实例20b))和99mg(0.16 mmol)Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F) Phe〕←((L)-Val)-H在1.3ml0.25M NMM/CH3CN中与65mg(0.17mmol) HBTU反应得标题化合物，可直接从反应液结晶： tRet(I)＝21.1分； FAB-MS(M+H)+＝806 实施例25：Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F) Phe〕-Boc

将3.0g(7.8mmol)Z-(L)-天冬酰氨-P -硝基苯酯(Bachem，Bubendorf/瑞士)加到 2.09g(5.2mmol)H-〔PheNN(p-F) Phe〕-Boc(其制备参照实例17a))在68ml DMF和2.7ml(16mmol)N-乙基-二异丙基 胺的溶液中。混合物在室温搅拌16小时，高空减压浓缩，剩余 物溶于大量二氯甲烷中(难溶)，用2份5％碳酸钾溶液洗涤。 水相用大量二氯甲烷提取两次以上，合并有机相，用硫酸钠干燥 蒸发浓缩。粗品溶于少量甲醇再用甲苯在-20℃沉淀得标题化 合物：tRet(I)21.2分 实施例26：H-(L)-Ash-〔PheNN(P-F)Phe〕-Boc

类似于实例19的步骤。0.4g(0.61mmol)的Z-(L)- Ash-〔PheNN(P-F)Phe〕-Boc在20ml甲醇中氢化得标题化 合物：tRet(I)＝14.9分 实施例27：喹啉-2-碳酰-(L)-天冬酰氨-〔Phe NN(p-F)Phe〕-Boc：

类似于实例17的步骤，134mg(0.78mmol) 喹啉-2-羧酸(Fluka，Buchs/瑞士)在4ml 0.3M NMM/DMF中与344mg(0.78mmol BOP，105mg(0.78mmol)的HOBT和268 mg(0.52mmol)H-(L)-Ash-〔Phe NN(p-F)Phe〕-Boc反应，在室温搅拌16小时后 由HPLC检测仍然有一些H-(L)-Ash-〔PheNN (p-F)Phe〕-Boc存在，所以再加299mgBOP 70mg HOBT，89mg 2-喹哪啉酸和113μl NMM 。再反应16小时后，混合物蒸发浓缩，剩余物分配在3 份二氯甲烷和2份饱和碳酸氢钠和盐水中。合并有机相用硫酸钠 干燥，蒸发浓缩。粗品溶于少量DMF，用DIPE沉淀并冷至 -20℃得标题化合物：tRet(I)＝22.8分； FAB-MS(M+H)+＝673 实施例28：Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F) Phe〕←((L)-Val)-Z：

88mg(0.35mmol)Z-(L)-Val在 3.8ml 0.3N NMM/DMF中用153mg(0.35 mmol)BOP和47mg(0.35mmol)的 HOBT活化15分钟后，加144mg(0.23mmol 的Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕-H 2HCl。反应混合物在室温搅拌14小时，然后蒸发浓缩，剩 余物溶于2ml甲醇，分配于3份二氯甲烷和2份1M碳酸钠溶 液中，有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。粗品再溶于小量DMF 并用DIPE沉淀得标题化合物：tRet(I)＝22.2分 FAB-MS(M+H)+＝785。 原料制备如下： a)Z-(L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕 H、2HCl：

在氮气下，把2ml4NHCl/二噁烷(Fluka， Buchs/瑞士)加到150mg(0.23mmol)Z- (L)-Ash-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc (实例25)在1ml二噁烷的溶液中。反应混合物室温搅拌1 1.5小时，冷冻干燥，冷冻干燥物直接用于下一步反应。 实施例29 ：三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕← ((L)-Vol)-Z：

以类似于实例17的步骤，239mg(0.95mmol Z-(L)-Val在10.5ml0.3M NMM/DMF 中与421mg(0.95mmol)BOP，125mg (0.95mmol)HOBT和0.3g(0.63mmol N-三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕-H反应 15小时。柱层析(SiO2，二氯甲烷/乙醚10∶1)，由 DMF溶液以DIPE沉淀得标题化合物：TLCRf(Q) ＝0.15；tRet(I)＝25.9分；FAB-MS (M+H)+＝633。 原料制备如下： a)N-三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕、 H：

在0℃，把5ml三氟乙酸加到0.20g(0.40 mmol)N-三氟乙酰-〔PheNN(p-F)Phe〕- Boc(其制备参照实例16)在5ml二氯甲烷的溶液中。反 应混合物在0℃搅拌4小时恒在室温搅拌2小时，然后蒸发浓缩 。剩余物由二噁烷冷冻干燥得标题化合物，不需纯化而用于下- 步反应： tRet(I)＝14.7分 实施例30：Z-(L)-Ash-〔PheNNPhe〕-B Boc：

按类似于实例25的步骤，167mg(0.34mmol H-〔PheNNPhe〕-Boc在3.6mlDMF和 0.18ml(1mmol)N-乙基-二异丙胺中与0.20g (0.52mmol)Z-(L)-天冬酰胺-P-硝基苯酯反 应得标题化合物，由柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯)：T TLCRf(O)＝0.19；tRet(I)＝20.9分。 原料制备如下： a)N-三氟乙酰-〔PheNNPhe〕-Boc：

按类似于实例16的步骤，1.82g(7.0mmol) 2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰胺)-2 ′-苯乙基〕- 环氧乙烷(实例16d))和1.58g(7.1mmol)3 -苄基-叔丁氧碳酰肼(J、Chem、，PerKin I， 1712(1975))在15ml甲醇中于封管内反应产生标 题化合物，由柱层析分离(SiO2，二氯甲烷/乙醚50∶1 ：TLCRf(J)＝0.38； tRet(I)＝24.5分。 b)H-〔PheNNPhe〕-Boc：

以类似于实例17a)的步骤，258mg(0.53mmol N-三氟乙酰-〔PheNNPhe〕-Boc在60ml甲醇 中与10.7ml 1M碳酸钾溶液反应产生标题化合物。 实施例31：Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕-Boe：

以类似于实例21的步骤，18mg(0.070mmol Z-(L)-Val和27mg(0.064mmol)H- 〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-Boc在0.6 ml0.25M NMM/CH3CN中与26.6mg (0.070mmol)HBTU反应产生标题化合物，以溶于 小量二氯甲烷，再用DIPE沉淀的方法进行纯化：FAB- MS(M+H)+＝655。 本实例原料制备如下： a)N-Boc-(P-氟苯丙胺酸)：

在0.4ml二噁烷/水1∶1中，20g(109mmol 的P-氟苯丙氨酸、(Fluka，Buchs，瑞士)与35 35.5g(163mmol)Boc-酐和150g( (1.09mol)碳酸钾反应。4小时，反应混合物用柠檬酸 溶液酸化，用3份乙酸乙酯提取。有机相用10％柠檬酸，水和 盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发浓缩。剩余物溶于少量二氯甲烷， 加己烷结晶，产生标题化合物：tRet(I)＝16.9分。 b)N-Boc-(P-氟苯丙氨醇)：

在-5℃-  -10℃，将9.66ml(69mmol) 三乙胺加到17.9g(63mmol)N-Boc-(P-氟 苯丙氨酸)在73ml绝对无水THF的溶液中，然后再滴加 9.05ml(69mmol)氯甲酸异丁酯在44ml绝对无 水THF中的溶液。室温搅拌0.5小时后，抽滤出产生的沉淀 在冷却下将滤液滴加到4.77g(126mmol)硼氢化钠 在28ml的溶液中。混合物在室温搅拌4小时，用10％柠檬 酸酸化，用旋转蒸发器部分蒸除THF，剩余物分配在3份乙酸 乙酯和2份2N氢氧化钠溶液，水，饱和碳酸氢钠和盐水中。有 机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，溶在少量二氯甲烷中加己烷结晶 得标题化合物：TLCRf(N)＝0.36； tRet(I)＝16.8分；1H-NMR(200MHz， CD3OD)：7.24(dd，8和5Hz，2H)， 6.98(t，8Hz，2H)，3.73(m，1H)， 3.47(d，5Hz，2H)，2.88(dd，13和 6Hz，1H)，2.62(dd，13和8Hz，1H)， 1.36(S，9H)。 c)N-Boc-(P-氟苯丙氨醛)：

在氮气压下，将溶于76ml二氯甲烷中的4.44ml (62.4mmol)DMSO滴加到冷却至-60℃的4.0 ml(46.8mmol)草酰氯在44ml的二氯甲烷的溶液 中。搅拌15分钟后，得澄清溶液；加8.4g(31.2mm mmol)N-Boc-(P-氟苯氨醇)在185ml二氯甲 烷/THF1∶1中的溶液(产生沉淀)，混合物搅拌25分钟 加17.3ml(124.8mmol)三乙胺在38ml二氯 甲烷中的溶液。混合物搅拌30分钟后，滴加278ml20％ 硫酸氢钾溶液，随后加220ml己烷将混合物热至室温，除去 水相，用2份乙醚提取。有机相用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤 硫酸钠干燥，蒸发浓缩，得标题化合物，不用再纯化而用于下一 步反应：H-NMR(200MHz，CDCl3)：9.63 (S，1H)，6.9-7.2(2m，4H)，5.04 (m，1H)，4.42(m，1H)，3.10(m，2H) 1.43(S，9H)。 d)N-3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羟基 -4-(P-氟苯基)-1-三甲基硅丁烷：

按类似于实例16a)的步骤，1.63g(67mmol 镁在33ml绝对无水乙醚中与8.3ml(60mmol)氯 甲基三甲基硅烷反应形成格氏化合物，其与13mmol N- Boc-(P-氟苯丙氨醛)反应后，提取，柱层析(SiO2己烷/乙酸乙酯5∶1→4∶1)，得标题化合物为差向异构体 混合物：TLCRf(L)＝0.32；tRet(I)＝24 24.9分(22％)/25.5分(78％)；FAB-MS (M+H)+＝35.6 e)1-(P-氟苯基)-3-丁烯-2(S)-胺：

以类似于实例16b)的步骤，1.1g(3.1mmol N-3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羟基-4- (P-氟苯基)-1-三甲基硅丁烷在22ml二氯甲烷中与 1.9ml(15.5mmol)大约48％三氟化硼乙醚液反 应得标题化合物：1H-NMR(300MHz，CDCl3) 7.2-7.10和7.05-6.9(2m，每一个为2H) 5.9-5.8(m，1H)，5.2-5.0(m，2H)， 3.57(m，1H)，2.79(dd，12和6Hz，1H 2.62(dd，12和8Hz，1H)，1.7(Sp， 2H)， f)N-三氟乙酰-1-(P-氟苯基)-3-丁烯-2(S 胺：

以类似于实例16C)的步骤，364mg(2.2mmol 1-(P-氟苯基-3-丁烯-2(S)胺在1.8ml二氯甲 烷中和5.4ml吡啶与460μl(3.3mmol)三氟醋 酐反应产生标题化合物，用己烷浸提后得纯品：TLCRf(F ＝0.58；MS(M)+＝261。 g)2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰氨基)-2′- (p-氟苯基)乙基〕-环氧己烷：

以类似于实例16d)的步骤，359mg(1.37mm mmol)N-三氟乙酰基-1-(p-氟苯)-3-丁烯-2 (S)-胺在9ml氯仿中以1.18g(6.87mmol) m-氯过氧苯甲酸氧化得标题化合物：TLCRf(R)＝ 0.45 h)N-三氟乙酰基-〔(p-F)PheNN(p-F) Phe〕-Boc：

以类似于实例16的步骤，415mg(1.49mmol 2(R)-〔1′(S)-(三氟乙酰胺基)-2 ′-(p-氟 苯基)乙基〕环氧乙烷和377mg(1.57mmol)3- (p-氟苯甲基)-叔丁氧碳酰肼在9ml甲醇中反应得标题化 合物： TLCRf(S)＝0.53；FAB-MS(M+H)+＝518；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：7 7.4-7.3和7.3-7.2(2m，每一个为2H)， 7.05-6.9(m，4H)，4.23(m，1H)， 3.09-3.65(m，3H)，3.03-2.78和 2.74-2.60(2m，每一个为2H)， 1.30(S，9H)。 i)(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-Boc：

以类似于实例17a)的步骤，285mg(0.55 mmol)N-三氟乙酰基-〔(p-F)PheNN(p-F Phe〕-BOC在45ml甲醇中与14ml 1M碳酸钾 溶液反应得标题化合物： tRet(I)＝16.4分。 实施例32：Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕-H：

以类似于实例18a)的步骤，215mg(0.33 mmol)Z-(L)-Val〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕-Boc用100ml甲酸除去保护基得 标题化合物：FAB-MS(M+H)+＝555。 实施例33：Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕←(N-(N-(2-吡啶甲基)-N- 甲氨基-碳酰)-(L)-Val)：

以类似于实例18的步骤，23.6mg(0.089 mmol)N-(N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨基碳酰基 -(L)-缬氨酸(其制备参看EP402646 A1， 19th Del、1990)和45mg(0.081 mmol)Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕-H与33.8mg(0.089mmol HBTU在0.76ml 0.25M NMM/CH3CN中反 应得标题化合物，用DMF/DIPE重结晶得纯品：TLCR TLCRf(O)＝0.39；FAB-MS(M+H)+＝802。 实施例34：Z-(L)-Val〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕←(N-(2(R，S)-氨基甲酰基- 3-苯丙酰基)(L)-Val)：

以类似于实例18的步骤，26.0mg(0.089 mmol)N-(2(R，S)-氨基甲酰基-3-苯丙酰基) -(L)缬氨酸(制备：Synth，Struct，Funct， Proc Am、Pert Symp、，7th，85，(1981 和45mg(0.081mmol)Z-(L)-Val-〔( 〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕、H (实例32)与33.8mg(0.089mmol)HBTU 在0.76ml 0.25M NMM/CH3CN中反应得标题 化合物，用DMF/DIPE 重结晶：Rf(p)＝0.64；FAB-MS(M+H)+＝829。 实施例35：乙酰-Val-〔PheNNPhe〕←(N- 乙酰-Val)：

以类似于实例7的步骤，由100mg(0.25mmol 由实例2a)得的H-〔PheNNPhe〕-H、3HCl， 121mg(0.76mmol)N-乙酰基-(L)-缬氨酸 288mg(0.76mmol)HBTU和0.211ml (1.52mmol)三乙胺在DMF中，由二噁烷冷冻干燥后 得标题化合物：FAB-MS：(M+H)+＝568， tRet(I)＝15.0分，Rf(B)＝0.46 实施例36：Z-(D)-Val-〔PheNNPhe〕← ((D)-Val)-Z：

以类似于实例2的步骤，由50mg(0.123mmol 从实例2a)得的H-〔PheNNPhe〕-H、3HCl， 95mg(0.38mmol)Z-(D)-缬氨酸，168 mg(0.38mmol)BoP，51mg(0.38mmol HOBt和2.53ml 0.3M NMM在DMF中反应，由 二噁烷冷冻干燥后得标题化合物： FAB-MS：(M+H)+＝752，tRet(I)＝ 26.4分，Rf(H)＝0.21。 实施例37：喹啉-2-碳酰-Val-〔PheNNPhe〕 ←(N-喹啉-2-碳酰-Val)：

将145mg(0.53mmol)N-喹啉-2-碳酰) -(L)-缬氨酸，235mg(0.53mmol)BOP和 72mg(0.53mmol)HOBt溶于3.5ml 0.3M  NMM在DMF中的溶液，10分钟后，加70mg (0.18mmol)H-〔PheNNPhe〕-H、HCl (实施例2a))，在氮气下，混合物在室温搅拌5小时。反应 混合物蒸发浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗两 次，用10％柠檬酸溶液洗一次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗一次 有机相经棉花塞过滤，蒸发浓缩，剩余物用二氯甲烷/甲醇溶解 加DIPE沉淀，处理两次。 从二噁冷冻干燥得标题化合物为白 色固体(两个差向异构体混合物用HPLC可以鉴别)。 FAB-MS：(M+H)+＝794。 a)N-(喹啉-2-碳酰-(L)-缬氨酸：

将3.28g(15.9mmol)N，N-二环己基碳酰 二亚胺和2.0ml(14.5mmol)三乙胺加到2.5g (14.5mmol)(L)-缬氨洗-叔丁酯和2.5g (14.5mmol)喹啉-2-羧酸在100ml二氯甲烷/ THF(10∶1)的溶液中，混合物在室温搅拌18小时。 将反应混合物冷至-18°，滤除脲素。滤液蒸发浓缩，剩余物 溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，用水洗一次。有机 相经棉花塞过滤，蒸发浓缩，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)硅胶 柱层析得N-(喹啉-2-碳酰)-(L)-缬氨酰-叔-丁酯 将这种产物2.59g(12.2mmol)在二氯甲烷/TF TFA(1∶1)中在室温放置4.5小时，蒸发浓缩后，剩余 物用己烷/乙酸乙酯(2∶1)进行硅胶层析，将含产物的部分 蒸发浓缩，再溶于二氯甲烷中，通过用1N氢氧化钠溶液和1N 盐酸洗涤转变成盐酸盐。1H-NMR(200MHz， CD3OD)：1.05和1.07(2d，J＝6Hz， 6H)，2.40(m，1H)，4.65(m，1H)， 7.70(m，1H)，7.85(m，1H)，8.00( (d×d，1H)，8.20(m，2H)，8.48(d ， 1H)。 实施例38：乙酰基-(L)-Val-〔PheNNCha〕 ←(N-酰基-(L)-Val)：

以类似于实例37的步骤，由160mg(0.40 mmol)从实例10a)得的H-〔PheNNCha〕-H 3HCl，190mg(1.19mmol)N-乙酰- (L)-缬氨酸，525mg(1.19mmol)BOP， 160mg(1.19mmol)HOBt和7.9ml 0.3M NMM在DMF中得标题化合物，从氯仿/甲醇中用 DIPE沉淀，用二噁烷冷冻干燥，FAB-MS： (M+H)+＝574，tRet(I)＝18.1分， Rf(B)＝0.30 实施例39：N-(3-吡啶乙酰-(L)-Val- 〔PheNNCha〕←(N-吡啶乙酰)-(L)-Val) 3HCl：

以类似于实例7的步骤，由100mg(025mmol) 由实例10a)得的H-〔PheNNCha〕-H、3HCl 358mg(1.52mmol)N-(3-吡啶乙酰-(L) -缬氨酸(由实例9a)得到)，576mg(1.52 mmol)HBTU和0.316ml(2.28mmol)三 乙胺在DMF中得标题化合物，用二氯甲烷/甲醇(15∶1) 硅胶层析纯化后，含产物部分由二噁烷冷冻干燥。 FAB-MS：(M+H)+＝728，tRet(I) ＝11.3分，Rf(U)＝0.21 实施例40：乙酰异亮氨酸-〔PheNNCha〕←(N- 乙酰异亮氨酸：

以类似于实例37的步骤，由160mg(0.40 mmol)从实例10a)得的H-〔PheNNCha〕-H 3HCl，206mg(1.19mmol)N-乙酰-(L) -异亮氨酸，525mg(1.19mmol)BOP，160 mg(1.19mmol)HOBt和7.9ml 0.3M  NMM在DMF中得标题化合物，由二氯甲烷/甲醇中加DIPE 沉淀后再由二噁烷/叔丁醇中冷冻干燥(HPLC可鉴别为2个 非对映异构体混合体)：FAB-MS(M+H)+＝602， tRet(I)＝20.4分和20.7分，Rf(D)＝ 0.33 实施例41硫代吗啉代碳酰-(L)-Val-〔PheNN Cha〕←(N-硫代吗啉碳酰-(L)-Val)：

以类似于实例6的步骤，由70mg(0.12mmol) 由实例14得的H-(L)-Val-〔PheNNCha〕← (N-(L)-Val)-H、3HCl，58mg(0.35 mmol)由实例6a)得的(4-硫代吗啉代基碳酰氯和 0.127ml三乙胺在2ml DMF中得标题化合物，用二氯 甲烷/甲醇(95∶5)进行硅胶层析后，含产物部分由二噁烷 冷冻干燥，FAB-MS： (M+H)+＝748，tRet(I)＝24.0分， Rf(B)＝0.70 实施例42：Z-(L)-Glu-〔PheNN(p-F) Phe〕←((L)-Glu)-Z：

130mg(0.14mmol)Z-(L)-Glu(0 -叔丁基)-PheNN(p-F)Phe〕←((L)-Glu (O-叔丁基))-Y〔(Gln(O-叔-丁基)，此外，表示 谷氨酸在γ-羧酸上被叔丁基酯化〕在8mL二氯甲烷/TFA (1∶1)的溶液在室温搅拌3小时。减压蒸除溶剂，剩余物在二 氯甲烷中加DIPE沉淀。从二噁烷/叔丁醇冷冻干燥后得标题化 合物，FAB-MS：(M+H)+＝830，tRet(I)＝ 19.6分，Rf(B)＝0.32。

a)Y(L)-Glu(O-叔丁基)-〔PheNN(p- F)Phe〕←(L)-Gle(O-叔丁基))-Z：

以类似于实例37的步骤，由100mg(0.24mmol H〔PheNN(p-F)Phe〕-H·3HCl，245mg (0.73mmol)Z-(L)-谷氨酸叔丁酯，321mg (0.73mmol)BOP，98mg(0.73mmol) HOBt和4.8mL 0.3M NMM在DMF中得标题化合 物，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)的硅胶层析纯化。tRet(I) ＝30.2分，Rf(H)＝0.17。 b)H-〔PheNN(p-F)Phe〕-H·3HCl：

以类似于实例2a)的步骤，由1.77g(3.51 mmol)BOc-〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc得 标题化合物，并进行冷冻干燥。FAB-MS：(M+H)+＝ 304，Rf(K)＝0.19。 c)Boc〔PheNN(p-F)Phe〕-Boc：

以类似于实例1的步骤，由2.0g(7.6mmol)( (2R)-〔1′(S)-Boc-氨基-2′-苯乙基〕环氧乙 烷和2.17g(9.04mmol)由实例16f)得的3- (4-氟苯甲基)-叔丁氧碳酰肼得标题化合物，用己烷/乙酸乙 酯(2∶1)、硅胶层析纯化。FAB-MS：(M+H)+＝ 504，tRet(I)＝26.2分，Rf(F)＝0.26 实施例43：N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨碳酰-(L)- Val-〔PheNN(p-F)Phe〕←(N-(N-(2- 吡啶甲基)-N-甲氨碳酰)-(L)-Val)：

以类似于实例37的步骤，由70mg(0.17mmol) 从实例42b)得的H-〔PheNN(p-F)Phe 〕- H·3HCl，135mg(0.51mmol)N-(N-(2 -吡啶甲基)-N-甲氨碳酰)-(L)-缬氨酸(在EPO 402646 Al of 19th Dee.1990中叙述 其制备)，225mg(0. 51mmol)BOP，69mg (0.51mmol)HOBt和3.4mL 0.3M NMM 在DMF中得标题化合物，以二氯甲烷/甲醇(15∶1)、硅胶 层析纯制，含产物部分由二噁烷冷冻干燥。FAB-MS： (M+H)+＝798，tRet(IV)＝35分，Rf(U)＝ 0.21。 实施例44：N-(3-四唑-1-基-丙酰)-Val- 〔PheNN(p-F)Phe 〕←(N-(3-(四唑-1-基 -丙酰-Val)：

以类似于实例37的步骤，由100mg(0.24mmol) 从实例42b)得的H-〔PheNN(p-F)Phe〕-H· 3HCl，146mg(0.61mmol)的N-(3-(四唑 -1-基)-丙酰)-(L)-缬氨酸，268mg(0.61 mmol)BOP，82mg(0.61mmol)HOBt和 4mL 0.3M NMM在DMF中，在二氯甲烷中加DIPE 沉淀，由二噁烷冷冻干燥得标题化合物(由HPLC鉴别为4个非 对映异构体)，FAB-MS：(M+H)+＝750， tRet(III)＝30.8；31.4；32.04和32.8分， Rf(K)＝05.。 实例44a：N-(3-(四唑-1-基-丙酰)-(L)-缬氨 酸：

以类似于实例9b)的步骤，由4g(16.4mmol) (L)-缬氨酸苄酯·HCl，2.1g(14.9mmol)3 -(四唑-1-基)-丙酸(制备：参照US4794109A  of 27th Dec.1988)，2.4mL氰基膦酸二乙 酯和4.4mL三乙胺在DMF中进行反应，用二氯甲烷/甲醇 (30∶1)、硅胶层析纯化得N-( 3-(四唑-1-基)-丙 酰-(L)-缬氨酸苄酯。将2.66g(8.03mmol)产 物在甲醇/水(9∶1)中及530mg 10％钯炭存在下，一个 大气压的氢气压下进行氢化，从甲醇中以DIPE沉淀后得标题化合 物。1H-NMR(200MHz，CD3OD)：0.9(d， J＝7Hz，6H，2.1(m，1H)，2.95(m，2H) 4.29(d，J＝6Hz，1H)，4.78(m，2H)， 9.15(S，1H)。 实施例45：Z-(L)-Val-〔PheNN(p-F) Phe〕←(L)-Val)-Z：

以类似于实例37的步骤，由100mg(0.24mmol) H-〔PheNN(p-F)Phe〕-H·3HCl(由实验 42b)得到)，182mg(0.38mmol)Z-(L) -缬氨酸，321mg(0.73mmol)BOP，98mg (0.73mmol)HOBt和4.8mL 0.3M NMM 在DMF中反应，由二氯甲烷加DIPE沉淀及由二噁烷冷冻干 燥得标题化合物。FAB-MS：(M+H)+＝770， tRet(I)＝26.3分， Rf(H)＝0.25。 实施例46：乙酰-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕 ←(N-乙酰-Val)：

以类似于实例37的步骤，由80mg(0.19mmol) 从实例42b)得H-〔PheNN(p-F)-Phe〕-H· 3HCl，124mg(0.78mmol)N-乙酰-(L)- 缬氨酸，244mg(0.78mmol)BOP，105mg (0.76mmol)HOBt和4.5mL 0.3M NMM 在DMF中反应，两次从二氯甲烷/甲醇中加DIPE再沉淀后， 以二噁烷/叔丁醇冷冻干燥得标题化合物。FAB-MS： (M+H)+＝586，tRet(I)＝15.8分，Rf Rf(E)＝0.32。 实施例47：乙酰-Val-〔PheNN(p-CN)Phe〕 ←(N-乙酰-Val)：

由80mg(0.19mmol)H-〔PheNN(p- CN)Phe〕-H·3HCl，124mg(0.78mmol N-乙酰-(L)-缬氨酸，344mg(0.78mmol) BCP，105mg(0.78mmol)HOBt和4.5mL 0.3M NMM在DMF中的混合物以类似于实例37的步骤得 标题化合物，由HPLC鉴别为两个非对映异构体的混合物，由在 二氯甲烷/甲醇中加DIPE沉淀，再由二噁烷冷冻干燥来纯化。 FAB-MS：(M+H)+＝593，tRet(I)＝ 14.4分和14.6分恒Rf(D)＝0.39。 a)H-〔PheNN(p-CN)Phe〕-H·3HCl：

由2.69g(5.27mmol)Boc-〔PheNN (p-CN)Phe〕-Boc以类似于实例2a)的步骤冷冻干 燥后得标题化合物，FAB-MS：(M+H)+＝311， Rf(K)＝0.16。 b)Boc-〔PheNN(p-CN)Phe〕-Boc：

将2.0g(7.60mmol)(2R)-〔1′(S)- Boc-氨基-2′-苯乙基〕环氧乙烷和1.87g(7.6 mmol)3-(4-氰苯甲基)叔丁氧羰酰肼按实例1的步骤得 标题化合物，由甲醇/DIPE结晶。FAB-MS：(M+H)+＝511，tRet(I)＝25分，Rf(Y)＝0.19。 c)3-(4-氰基苯甲基)-叔丁氧碳酰肼

以类似于实例4b)的步骤，10g(76.3mmol)4 -氰基苯甲醛和10g(76.3mmol)叔丁氧碳酰肼在乙醇 中反应产生4-氰基苯甲醛-叔丁氧羰酰腙。将11g的该产物在 150mL THF中及在2g10％钯炭存在下，在两个大气压 的氢气压下进行氢化得标题化合物。 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.65(d J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)， 6.08(s br，1H)，4.3(s，br，1H)， 4.02(s，2H)，1.45(s，9H)。

实施例48：Z-(L)-Val-〔PheNN(p-CN) Phe〕←(CL)-Val)-Z：

由70mg(0.17mmol)从实例47a)得到的 H-〔PheNN(p-CN)Phe〕-H·3HCl，125 mg(0.”5mmol)Z-(L)-缬氨酸，221mg (0.5mmol)BOP，68mg(0.5mmol)HOBt 和3.33mL 0.3M NMM在DMF中以类似于实例37 的步骤，由二氯甲烷中加己烷沉淀，由二噁烷冷冻干燥得标题化合 物。FAB-NS：(M+H)+＝777，tRet(I)＝ 25.3分，Rf(D)＝0.69。

实施例49：Z(L)-Ile-〔PheNNLeu〕← ((L)-Ile)-Z：

由70mg(0.19mmol)从实例13a)得的H- 〔PheNNLeu〕-H·3HCl，154mg(0.58  mmol)Z-(L)-异亮氨酸，257mg(0.58 mmol)BOP，79mg(0.58mmol)HOBt和 3.88mL 0.3M NMM在DMF中按类似于实例37的 步骤，用二氯甲烷/乙醚(3∶1)，硅胶层析后，含产物的部分 由二氯甲烷/DIPE沉淀并从二噁烷冷冻干燥得标题化合物。 FAB-MS：(M+H)+＝746，tRet(I)＝ 28.2分，Rf(H)＝0.39。 实施例50：异丁氧碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕 ←(N-异丁氧碳酰-(L)-Val)：

由70mg(0.19mmol)从实例13a)得的H- 〔PheNNLeu〕-H·3HCl，130mg(0.58 mmol)N-异丁氧碳酰-(L)-缬氨酸，256mg (0.58mmol)BOP，78mg(0.58mmol) HOBt和3.9mL 0.3M NMM在DMF中按类似于实 例37的步骤进行反应，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)，进行硅胶 层析，含产物的部分由二噁烷冷冻干燥得标题化合物。FAB- MSi(M+H)+＝650，tRet(I)＝26.4分， Rf(H)＝0.38。 a)N-异丁氧碳酰-(L)-缬氨酸：

将11.2mL(85.3mmol)氯代甲酸异丁酯加到 10g(85.3mmol)(L)-缬氨酸在100mL 2N 氢氧化钠的溶液中，然后在室温搅拌18小时。反应液用二氯甲烷 洗涤，用4N盐酸酸化，二氯甲烷提取。有机提取液用盐水洗涤， 经棉花塞过滤得标题化合物，蒸发浓缩后为无色树脂状物。 1H-NMR(200MHz，CD3OD)：0.95(m， 12H)，1.9(m，1H)，2.15(m，1H)，3.85 (d，J＝7Hz，2H)，4.05(d，bpoad，1H)。 实施例51：N-( 3-(四唑基-1)-丙酰

由150mg(0.42mmol)从实例13a)得到的 H-〔PheNNLeu〕-H·3HCl，251mg(1.04 mmol)从实例44a)得到的N-(3-(四唑基-1-丙酰 基-(L)-缬氨酸，460mg(1.04mmol)BOP， 140mg(1.04mmol)HOBt和6.9mL 0.3 M N-甲基吗啉在DMF中按类似于实例37的步骤反应，由二 氯甲烷/DIPE沉淀后，由二噁烷/叔啉醇/水冷冻干燥得标题 化合物。FAB-MS：(M+H)+＝689，tRet(I) ＝14.7分，Rf(K)＝0.36。 实施例52：乙酰-Val-〔PheNNLeu〕←(N-乙酰 -Val)：

由70mg(9.19mmol)从实例13a)得的H- 〔PheNNLeu〕-H·3HCl，184mg(1.16 mmol)N-乙酰-(L)-缬氨酸，512mg(1.16 mmol)BOP，156mg(1.16mmol)HOBt 和7.8mL 0.3M NMM在DMF中按实例37的步骤进 行反应，从二氯甲烷/甲醇中加DIPE沉淀后，再从二噁烷/叔 丁醇/水冷冻干燥得标题化合物(按HPLC鉴别为两个非对映异 构体)，FAB-MS：(M+H)+534，tRet(I)＝ 14.7和15.1分，Rf(D)＝0.35。 实施例53：Boc-(L)-Val-〔PheNNLen〕← ((L)-Val)-Boc：

由300mg(0.83mmol)从实例13a)得的H- 〔PheNNLeu〕-H·3HCl，722mg(3.33 mmol)Boc-(L)-缬氨酸，1.262g(3.33 mmol)HBTU和0.927mL(6.66mmol)三乙 胺在DMF中，按类似于实例7的步骤进行反应，用二氯甲烷/乙 醚(1∶1)、进行硅胶层析纯化，含产物沉淀的部分从二噁烷冷 冻干燥得标题化合物。FAB-MS：(M+H)+＝650， tRet(I)＝26.3分，Rf(H)＝0.64。 实施例54：H-(L)-Val-〔PheNNLen 〕← ((L)-Val)-H·3HCl：

由396mg(0.61mmol)从实例53得的Boc- (L)-Val-〔PheNNLeu〕←((L)-Boc和 10mL 4N在二噁烷中的氯化氢溶液按实例5的步骤反应，反 应液冷冻干燥以后得标题化合物。FAB-MS：(M+H)+＝ 450，tRet(II)＝24.1分，Rf(K)＝0.25。 实施例55：N-硫代吗啉代碳酰-(L)-Val-〔PheNN Len〕←(N-硫代吗啉代碳酰-(L)-Val)：

由100mg(0.16mmol)H-(L)-Val- 〔PheNNLeu〕←(L)-Val-H·3HCl， 78.5mg(0.47mmol)从实例6a)得的4-硫代吗 啉代碳酰氯和0.172mL三乙胺在DMF中按类似于实例6的 步骤进行反应，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)，硅胶层析纯化 后，含产物部分由二氯甲烷/己烷沉淀，再从二噁烷冷冻干燥。 FAB-MS：(M+H)+＝708，tRet(I)＝ 21.4分，Rf(E)＝0.45。 实施例56：2(R，S)-四氢呋喃基-甲氧碳酰-( L)- Val-〔ChaNNLen〕←(N-2(R，S)-四氢呋喃 基-甲氧碳酰-(L)-Val)：

由80mg(0.22mmol)H-〔ChaNNLen〕- H·3HCl，160mg(0.65mmol)N-(2(R， S)-四氢呋喃基-甲氧碳酰-(L)-缬氨酸，289mg (0.65mmol)BOP，88mg(0.65mmol) HOBt和4.35mL 0.3M NMM在DMF中，按类似 于实例37的步骤反应，用硅胶、乙酸乙酯进行层析，含产物部分 由二噁烷冷冻干燥得标题化合物。FAB-MS：(M+H)+＝ 712，tRet(I)＝22.4分，Rf(E)＝0.21。 a)H-〔ChaNNLen〕-H·3HCl：

由150mg(0.33mmol)Boc-〔ChaNN Len〕-Boc和10mL在二噁烷中的氯化氢溶液按类似于实 例5的步骤，反应液冷冻干燥后得100mg(83％)的标题化 合物。Rf(K)＝0.26。 b)Boc-〔ChaNNLen〕-Boc：

200mg(0.24mmol)Boc-〔PheNN Leu〕-Boc(实例12)在15mL甲醇的溶液在一个大气 压的氢气压下及10mg尼氏(Nishimura)催化剂(氧化铑 (III)和氧化铂(IV)·H2O，Degussa)存在下氢化4小 时。滤除催化剂，充分蒸发浓缩除去溶剂，从二氯甲烷/己烷结晶 得标题化合物。tRet(I)＝26.7分，Rf(V)＝ 0.21。 c)N-(2(R，S)-四氢呋喃基-甲氧-碳-(L)-缬氨 酸：

由7g(60mmol)(L)-缬氨酸和9.8g(60 mmol)的2(R，S)-四氢呋喃甲基-氯代甲酸酯 (Heterocycles 27，1155(1988))在100 mL 2N氢氧化钠溶液和30mL二噁烷中，按类似于实例50 a)的步骤得标题化合物为两个非对映异构体的混合物。 tRet(II)＝23.5和23.8分 实施例57：Z-Val-〔PheNNLeu〕←(N-(3- 四唑-1-基-丙酰)-Val)：

由100mg(0.21mmol)Z-(L)-Val- 〔PheNNLeu〕-H，75mg(0.31mmol)从实 例44a)得的N-(3-(四唑-1-基)-丙酰-(L)-缬 氨酸，137mg(0.31mmol)BOP，42mg (0.31mmol)HOBt和2mL 0.3M NMM在 DMF中按类似于实例3 7的步骤，由二氯甲烷/己烷沉淀后，从 二噁烷/叔丁醇中冷冻干燥得标题化合物(由HPLC鉴定为2个 非对映异构体)。FAB-MS：(M+H)+＝708， tRet(I)＝21.1和21.1分，Rf(D)＝0.45 a)Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-H：

250mg(0.43mmol)Z-(L)-Val- 〔PheNNLeu〕-Boc在5mL甲酸中的溶液在室温搅拌 7.5小时，以HPLC分析(tRet(I)＝27.5分)检 测没有原料后，将反应液蒸发浓缩。剩余物溶于氯仿，用饱和碳酸 氢钠液洗涤。氯仿层经棉花塞过滤，蒸发除去溶剂后得标题化合物 粗品。tRet(I)＝16.7分，Rf(K)＝0.21。 b)Z-(L)-Val-〔PheNNLeu〕-Boc：

由230mg(0.653mmol)H-〔PheNN Len〕-Boc，247mg(0.98mmol)Z-(L) -缬氨酸，434mg(0.98mmol)BOP，133mg (0.98mmol)HOBt和6.5mL 0.3M NMM 在DMF中按类似于实例37的步骤进行反应，由二氯甲烷/甲醇 中加DIPE沉淀后得标题化合物。FAB-MS：(M+H)+＝585，tRet(I)＝27.5分，Rf(C)＝0.71 c)H-〔PheNNLeu〕-BOC：

由1.27g(2.84mmol)N-三氨乙酰- 〔PheNNLeu〕-Boc和24mL 1N碳酸钠水溶液， 在90mL甲醇中按类似于实例17a)的步骤进行反应，在二氯 甲烷溶液中加DIPE沉淀得标题化合物，tRet(I)＝ 14.9分，Rf(K)＝0.38。 d)N-三氟乙酰-〔PheNNLen〕-Boc：

由3g(11.57mmol)从实例16d)得的2(R) -〔1′(S)-三氟乙酰氨基-2′-苯乙基-环氧乙烷和 2.3g(12.15mmol)3-异丁基-叔丁氧碳酰肼(制 备：J.Chem.Soc.Perkin I，1712(1975)) 按类似于实例16的步骤反应，用二氯甲烷/乙醚(20∶1)、 硅胶层析后得标题化合物。tRet(I)＝24.7分， Rf(W)＝0.36 实施例58：乙酰-Val-〔PheNNLeu〕←(N-(2 (R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-Val)：

由140mg(0.3mmol)乙酰-(L)-Val- 〔PheNNLeu〕-H·2HCl，132mg(0.45 mmol)N-(2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-(L)- 缬氨酸(制备：Synth、Struct、，Funct、，Proc、 Am、Pept、Symp、，7th，85，(1981))， 199mg(0.45mmol)BOP，61mg(0.45 mmol)HOBt和3.5mL 0.3M NMM在DMF中 按类似于实例37的步骤反应，从二氯甲烷/DIPE沉淀后，从 二噁烷冷冻干燥得标题化合物(由HPLC鉴别为2个非对映异构 体)FAB-MS：(M+H)+＝667，tRet(I)＝ 17.9和18.4分，Rf(D)＝0.33。 a)乙酰-Val-〔PheNNLeu〕-H·2HCl：

由230mg(0.46mmol)乙酰-(L)-Val- 〔PheNNLeu〕-BOC按类似于实例2a)的步骤反应， 冷冻干燥后得标题化合物，tRet(I)＝10.5分， Rf(D)＝0.38 b)乙酰-Val-〔PheNNLeu〕-Boc：

由250mg(0.71mmol)从实例57c)得的 H-〔PheNNLeu〕-Boc，170mg(1.07 mmol  N-乙酰-L)-缬氨酸，471mg(1.07 mmol)BOP，144mg(1.07mmol)HOBt 和7.1mL 0.3M NMM在DMF中按类似于实例37的 步骤反应，由二氯甲烷中加DIPE沉淀后，从二噁烷冷冻干燥得 标题化合物。FAB-MS：(M+H)+＝493，tRet(I) ＝20.5分，Rf(D)＝0.59。 实施例59：N-吗啉碳酰-(L)-Val-〔PheNN Leu〕←(N-(3-(四唑-1-基-丙酰-Val)：

由100mg(0.19mmol)N-吗啉碳酰-(L) Val-〔PheNNLeu〕-H·2HCl，67mg (0.38mmol)从实例44a)得的N-(3-(四唑-1 -基)-丙酰)-(L)-缬氨酸，124mg(0.28 mmol)BOP，38mg(0.28mmol)HOBt和 2.1mL 0.3M NMM在DMF中按类似于实例37的步 骤，在二氯甲烷中加DIPE沉淀后，再从二噁烷冷冻干燥得标题 化合物(由HPLC鉴定为两个非对映异构体)。FAB-MS： (M+H)+＝687，tRet(I)＝15.2和15.4 分，Rf(D)＝0.25。 a)N-吗啉碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕- H·2HCl：

由279mg(0.49mmol)N-吗啉代磺酰- (L)-Val-〔PheNNLeu〕-Boc按类似于实例2 a)的步骤反应，冷冻干燥后得标题化合物。FAB-MS： (M+H)+＝464，tRet(II)＝30.3分， Rf(D)＝0.46。 b)N-吗啉代碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕- Boc：

由250mg(0.71mmol)从实例57c)得的 H-〔PheNNLeu〕-Boc，265mg(1.07 mmol)由实例7a)得的N-吗啉碳酰-(L)-缬氨酸， 471mg(1.07mmol)BoP，144mg(1.07 mmol)HOBt和7.1mL 0.3M NMM在DMF中 按类似于实例37的步骤反应，由二氯甲烷/己烷沉淀后，从二噁 烷冷冻干燥得标题化合物，FAB-MS：(M+H)+＝564 tRet(I)＝21.5分，Rf(K)＝0.69。 实施例60：N-三氟乙酰-〔PheNNLeu〕←(N- (2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-(L)-Val)：

由136mg(0.32mmol)N-三氟乙酰〔Phe NNLeu〕-H·2HCl，142mg(0.49mmol N-(2(R，S)-氨甲酰-3-苯丙酰-(L)-缬氨酸( (制备：Synth，Struct，Funct，Proc，Am， Pept、Symp、，7th，85，(1981))，215mg (0.49mmol)BOP，66mg(0.49mmol) HOBt和3.5ml 0.3M NMM在DMF中按类似于 实例37的步骤反应，用氯仿/甲醇(15∶1)，硅胶层析后， 含产物部分从二氯甲烷/DIPE沉淀，再从二噁烷/叔丁醇冷 冻干燥得标题化合物(经HPLC检测为2个非对映异构体)。 FAB-MS：(M+H)+＝622，tRet(I)＝ 21.6和22.0分，Rf(K)＝0.26 a)N-三氟乙酰-〔PheNNLeu〕-H·2HCl：

由300mg(0.67mmol)从实例57d)得的N -三氟乙酰-〔PheNNLeu〕-BOC按类似于实例2a) 的步骤进行，冷冻干燥后得标题化合物，Rf(W)＞0.1。 实例61：Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕←( (N-(2(R，S)-(N-(2-吗啉代乙基)-氨甲酰) -3-甲基)-丁酰基)：

由100mg(0.17mmol)Z-(L)-Val- 〔PheNNNle〕-H、2HCl，69mg(0.27 mmol)BOP，36mg(0.27mmol)HOBt和 2.1ml 0.3M NMM在DMF中按类似于实例37的 步骤反应，从二氯甲烷/DIPE沉淀后，从二噁烷冷冻干燥得 标题化合物(经HPLC检测为2个非对映异构体)。 FAB- MS：(M+H)+＝725，tRet(I)＝17.2和 17.6分，Hf(D)＝0.56。 a)Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕-H. 2HCl：

由310mg(0.53mmol)Z-(L)-Val -〔Phe NNNle〕-Boc按类似于实例2a)的步骤反 应，冷冻干燥后得标题化合物、tRet(I)＝16.4分， Rf(U)＝0.25 b)Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕- BOC：

由250mg(0.71mmol)H-〔PheNN Nle〕-Boc，268mg(1.07mmol)Z-(L) 缬氨酸，472mg(1.07mmol)BOP，144mg (1.07mmol)HOBt和7.1ml 0.3M NMM 在DMF中按类似于实例37的步骤反应，用二氯甲烷/甲醇 (40∶1)进行硅胶层析纯制后，含产物部分由二氯甲烷 /DIPE沉淀得标题化合物。 tRet(I)＝25.6分，Rf(X)＝0.17， C)H-〔PheNNNle〕-BOC：

由830mg(1.85mmol)N-三氟乙酰- 〔PheNNNle〕-Boc按类似于实例17a)的步骤反 应，由二氯甲烷/DIPE沉淀后得标题化合物。 tRet(I)＝15.4分， Rf(k)＝0.54 d)N-三氟乙酰-〔PheNNNle〕-BOC：

由1g(3.86mmol)从实例16d)得的2(R) -〔1′-(S)-(三氟乙酰氨基)-2 ′-苯乙基〕-环氧 乙烷和720mg(3.86mmol)3-丁基-叔丁氧碳酰 肼，按类似于实例16的步骤反应，以二氯甲烷/乙醚(20∶ 1)、硅胶层析纯化后得标题化合物，tRet(I)＝ 25.3分，Rf(Q)＝0.43。 e)3-丁基-叔丁氧碳酰肼(tert-Butyl-3- butyl-carbuzate)

由18.0g(136.2mmol)叔丁氧碳酰肼和 12.3ml(136.2mmol)正丁醛按类似于实例4  b)的步骤得相应的叔丁氧碳酰腙粗品(25g，99％)， 然后该粗品按实例4a)的步骤，在10g 5％钯炭存在及4 个大气压氢气压下进行氢化。粗品用己烷/乙酸乙酯(1∶1 进行硅胶层析纯化得标题化合物、Rf(N)＝0.44，1H -NMR(200MHz，CD3OD)，0.92(t，J ＝7Hz，3H)，1.43(S，9H)，1.30到 1.50(m，4H)，2.75(t，J＝7Hz，2H). f)2(R，S)-(N-(2-吗啉代乙基)-氨甲酰基) -3-甲基丁酸：

由7g(43.7mmol)外消旋异丙基丙二酸单甲酯 (Chem.Ber.119，1196(1986))， 6.3ml(48.1mmol)氨乙基吗啉，6.6ml (43.7mmol)氰基膦酸二乙酯和12.8ml(91.8 mmol)三乙胺在DMF中按类似于实例9b)的步骤得2 (R，S)-(N-(2-吗啉代乙基)-氨甲酰)-3-甲基 丁酸甲酯(异丙基丙二酰N-吗啉代乙胺甲酯)。该产物在 28ml 2N氢氧化钠溶液和28ml二噁烷中于室温搅拌5小 时，用2N盐酸盐化，蒸发浓缩。剩余物用乙醇浸提，过滤，滤 液蒸发浓缩得标题化合物。1H-NMR(200MHz， CD3OD)：0.95和1.00(2d，J＝7Hz，6H)， 2.25(m，4H)，2.70(m，6H)，2.75 (d，J＝8Hz，1H)，3.45(m，2H)， 3.75 (m，4H)。 实施例62：Z-(L)-Val-〔PheNNNLe〕← (N-(3-(四唑-1-基)-丙酰)-Val)：  

由100mg(0.18mmol)从实例61a)得的Z -(L)-Val-〔PheNNNle〕-H·2HCL， 65mg(0.27mmol)从实例44a)得的N-(3- (四唑-1-基)-丙酰)-(L)缬氨酸，119mg (0.27mmol)BOP，36mg(0.27mmol) HOBt和2.1ml 0.3M N-甲基吗啉在DMF中按 类似于实例37的步骤反应，由二氯甲烷/DIPE沉淀后，由 二噁烷/叔丁醇冷冻干燥得标题化合物(由HPLC鉴定为2个 非对映异构体)。 FAB-MS：(M+H)+＝708， tRet(I)＝20.3和20.6分，Rf(D)＝0.43 实施例63：Z-(L)-Val-〔PheNNNle〕← (N-(2(R，S)-(N-(Z-吡啶甲基)-氨甲酰)-3-甲基)-丁酰) (二苯磺酸盐)：

95mg(0.17mmol)从实例61a)得的Z- (L)-Val-〔PheNNNle〕-H2HCl， 60mg(0.26mmol)(R，S)-异丙基丙二酸N -(2-吡啶甲基)-单酰氨，113mg(0.26 mmol)BOP，35mg(0.26mmol)HOBt和 2.0ml 0.3M NMM在DMF中按类似于实例37的步 骤反应，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)，硅胶层析纯化后得游 离胺形式的标题化合物。将游离胺溶于二氯甲烷，加2当量苯磺 酸，加DIPE使之沉淀。从叔丁醇冷冻干燥得二苯磺酸盐(由 HPLC鉴定为2个非对映异构体)。FAB-MS： (M+H)+＝703，tRet(I)＝17.7和18.7 分，Rf(D)＝0.54。 a)异丙基丙二酸N-(2-吡啶甲基)单酰胺：

将10.6ml(103mmol)N-甲基吗啉加到 15g(93.6mmol)异丙基丙二酸单甲酯(制备： Chem，Ber、119，1196(1986))在150 ml THF的溶液中，随后滴加13.5ml(103mmol  异丁基氯代甲酸酯。30分钟后加15.3ml(150mmol 2-吡啶甲胺，产生的悬浮液搅拌2小时。反应混合物用1N氢 氧化钠溶液和水稀释，用二氯甲烷洗涤，有机相经棉花塞过滤， 蒸发浓缩。产生剩余物异丙基丙二酸N-(2-吡啶甲基酰胺) 甲酸结晶，该结晶在2N氢氧化钠溶液和二噁烷中像在实例 61f)中述的进行水解得标题化合物，tRet(II)＝ 16.0分。 实施例64：Z-(L)-Val-〔Phe NN(p-F) Phe〕←( N-(3-(四唑-1-基)-丙酰)-(L) -Val).苯磺酸盐：

由100mg(0.16mmol)从实例22a)得的Z -(L)-Val-〔PheNN(p-F)Phe〕-H， 59mg(0.25mmol)从实例44a)得的N-(3- (四唑-1-基)丙酰-(L)-缬氨酸，109mg (0.25mmol)BOP，33mg(0.25mmol) HOBt和1.19ml 0.3M N-甲基吗啉在DMF中按 类似于实例37的步骤反应，由二氯甲烷/DIPE沉淀后得标 题化合物为游离胺。将该胺溶于二氯甲烷/甲醇，加-当量的苯磺 酸，加己烷使沉淀。从叔丁醇冷冻干燥得标题化合物，为苯磺酸盐 FAB-MS：(M+H)+＝760， tRet(I)＝21.6分，Rf(B)＝0.49 实施例65：甲磺酰-〔PheNNPhe〕←(N-苯乙酰- (L)-Val)：

按类似于实例7的步骤，132mg(0.28mmol)甲 基磺酰-〔PheNNPhe〕-H·2HCl与197mg (0.84mmol)N-苯乙酰-(L)-缬氨酸(制备：Mem. Tokyo Umiv.Agric.20，51(1978))， 317mg(0.84mmol)HBTU和23mL(1.67 mmol)三乙胺在DMF中反应，在甲醇中加乙醚沉淀后得标题 化合物。FAB-MS：(M+H)+＝581，tRet(I) ＝20.2分，Rf(B)＝0.64。 a)甲磺酰-〔PheNNPhe〕-H·2HCl：

由130mb(0.28mmol)甲磺酰-〔PheNN Phe〕-Boc按类似于实例2a)的步骤冷冻干燥后得标题化 合物，FAB-MS：(M+H)+＝364，tRet(II)＝ 28.5分，Rf(K)＝0.56 b)甲磺酰-〔PheNNPhe〕-Boc：

由1.1g(4.56mmol 2(R)-〔1′(S)- 甲基磺酰胺-2′-苯乙基〕环氧乙烷和1.11g(5.02 mmol)3-苄基-叔丁氧碳酰肼(制备：J.Chem.Soc Perkin I，1712，(1975))，按类似于实例a)的步 骤得标题化合物其比例为4∶1非对映异构体。从二氯甲烷/己烷 结晶，有助于使2S-非对映异构体的比率改善为10∶1。 FAB-MS：(M+H)+＝464，tRet(I)＝21.3 分，Rf(N)＝0.26。 c)2(R)-〔1′(S)-甲磺酰胺-2′-苯乙基〕-环 氧乙烷：

在0℃，将2.36g(13.6mmol)甲烷磺酸酐和 1.88mL(13.6mmol)三乙胺加到1g(6.8 mmol)由实例16b)得到的1-苯基-3-丁烯-2(S)- 胺在10mL二氯甲烷的溶液中并搅拌1小时。反应混合物用水和 饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相经棉花塞过滤，蒸发浓缩得2(S) -甲磺酰胺-1-苯基-3-丁烯。将1g(4.4mmol)粗 产物溶于30mL二氯甲烷，在室温加3.05g(17.7 mmol)4-氯过苯甲酸搅拌18小时。反应液用10％亚硫酸钠 溶液洗5次，经棉花塞过滤，充分蒸发浓缩。根据1H-NMR测 定，粗品含(2R)-和(2S)-差向异构体的比例为4∶1， 1H-NMR(200MHz，CD3OD)：2.30和 2.52(2S，共为3H)，2.6--3.2(m，5H)， 3.55(m，1H)，7.32(m，5H)。 实施例66：甲氧碳酰-(L)-Val-〔PheNNLeu〕 ←(N-甲氧碳酰-(L)-Val)：

由200mg(0.55mmol)从实例13a)得的H- 〔PheNNLeu〕-H·3HCl，291mg(1.66 mmol)N-甲氧羰酰-(L)-缬氨酸(制备：Chem. Lett.705，(1980))，735mg(1.66 mmol)BOP，225mg(1.66mmol)HOBt和 11mL 0.3M NMM在DMF中按类似于实例37的步 骤反应，从二氯甲烷/DIPE沉淀后，从二噁烷冷冻干燥得标题 化合物。FAB-MS：(M+H)+＝566，tRet(I) ＝18.6分钟，Rf(U)＝0.33。 实施例67：甲氧碳酰-(L)-Val-〔PheNN(p-F) Phe〕←(N-甲氧碳酰-(L)-Val)：

由200mg(0.48mmol)从实例42b)得的H- 〔PheNN(p-F)Phe〕-H·3HCl，255mg (1.45mmol)N-甲氧碳酰-(L)-缬氨酸(制备： Chem. Lett.705，(1980))，643mg( (1.45mmol)BOP，196mg(1.45mmol) HOBt和9.7mL 0.3M NMM在DMF中按类似于实 例37的步骤反应，由二氯甲烷/DIPE沉淀后，从二噁烷冷冻 干燥，FAB-MS：(M+H)+＝618，tRet(I)＝ 19.5分，Rf(U)＝0.22。 实施例68：甲氧碳酰-(L)-Val-〔PheNN(p- CN)Phe〕←(N-甲氧碳酰-(L)-Val)：

由200mg(0.48mmol)从实例47a)得的 H-〔PheNN(p-CN)Phe〕-H·3HCl，250 mg(1.43mmol)N-甲氧碳酰-(L)-缬氨酸(制 备：Chem.Lett.705，(1980)，631mg (1.43mmol)BOP，193mg(1.43mmol) HOBt和9.5mL 0.3M NMM在DMF中按类似于实 例37的步骤反应，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)、硅胶层析纯 化后，含产物部分从二噁烷冷冻干燥得标题化合物。FAB- MS：(M+H)+＝625，tRet(I)＝18分， Rf(U)＝0.31。 实施例69：Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕←(N-(2(R，S)-(N-(2-吗啉 代乙基-氨甲酰)-3-甲基-丁酰基)：

类似于实例18的步骤，23.0mg(0.089mmol) 由实例61f)得的2(R，S)-(N-(2-吗啉代乙基)-氨 甲酰-3-甲基丁酸和45mg(0.081mmol)Z- (L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕- H(实例32)与33.8mg(0.089mmol)HBTU 在0.76ml 0.25M NMM/CH3CN中反应得标题化合 物，该化合物用DMF/DIPE再沉淀纯化。TLC Rf(P) ＝0.42；FAB-MS(M+H)+＝795。 实施例70：Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN (p-F)Phe〕←(N-(2(R，S)-(N-(2-吡啶 甲基)-氨甲酰基-3-甲基丁酰)：

类似于实例18的步骤，21.0mg(0.089mmol) 外消旋的异丙基丙二酸N-(2-吡啶甲基)酰胺(实例63 a))和45mg(0.081mmol)Z-(L)-Val -〔(p-F)PheNN(p-F)Phe〕-H(实例32) 与33.8mg(0.089mmol)HBTU在0.76mL 0.25M NMM/CH3CN中反应得标题化合物，该化合物 以DMF/DIPE再沉淀加以纯化：TLC Rf(P)＝ 0.52；FAB-MS：(M+H)+＝773。 实施例71：

以下化合物可按类似于以前叙述的方法制备： a)Z-(L)-Val-〔(p-F)PheNN(p-F) Phe〕←((L)-Val)←(N-吗啉代碳酰-Gly)； b)N-吗啉代碳酰-(L)-Val-〔(p-F)Phe NN (p-F)Phe〕←(L)-Val←(N-吗啉代碳酰- Gly)； c)N-(喹啉-2-碳酰)-(L)-Asn-〔PheNN (p-F)Phe〕←((L)-Val)-Z d)N-吗啉代磺酰)-(L)-Val-〔PheNNLeu〕 ←(N-吗啉代磺酰)-(L)-Val) 实施例72：明胶溶液：

20％环糊精作为助溶剂，用上面实例提及的式I的化合物之 一为活性成分的水溶液，在无菌条件下，加热，与含酚作为防腐剂 的明胶液混合，1.0mL的溶液含如下组成： 活性成分                                3mg 明胶                                    150.0mg 酚                                      4.7mg 以20％环糊精为助溶剂的蒸馏水            1.0mL 实施例73：灭菌干注射药

将上述实例作为活性成分提及的式I化合物之一5mg溶于 1mL以20mg甘露醇和20％环糊精为助溶剂的水溶液中，将 该溶液无菌过滤，在无菌条件下灌入2ml安瓿中，深度冷冻，并 进行冷冻干燥。使用前，将冷冻干燥物溶于1mL蒸馏水或1mL 生理盐水中，肌肉或静脉给药。这个组合物也可灌入双腔注射安瓿 中。 实施例74：鼻喷雾剂：

将上述实例式I的化合物之一500mg研成细粉(＜5.0 μm)，作为活性成分悬浮于3.5mL麦利约(Myglyol) 812和0.08g苯甲醇的混合物中。将该悬浮液以计量阀灌入 容器，5.0g氟利昂12在压力下经阀灌入容器。经振摇将氟利 昂溶在麦利约/苯甲醇混合物中。喷雾器大约含100个单剂量可 分别给药。 实施例75：膜包衣片

以下组分用于制备10000片，每片含100mg活性成 分 活性成分                                    1000g 玉米淀粉                                    680g 胶体硅胶                                    200g 硬脂酸镁                                    20g 硬脂酸                                      50g 羧甲基淀粉钠                                250g (接上页) 水                                                  足量

上述实例中式I化合物之一为活性成分，50g玉米淀粉和胶 态硅胶的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg软化水做的糊 来处理形成湿团状物。将该湿团状物过3mm目的筛，在45℃于流 化床干燥器中干燥30分钟。干颗粒过1mm目的筛，与通过筛 (1mm筛)的330g玉米淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸和羧甲基淀 粉钠的混合物相混合，然后压制成两面微凸的片子。