《ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ent-(14S)-3-甲氧基-17-甲基吗喃的制备方法.pdf（6页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310239474.7 (22)申请日 2013.06.17 C07D 221/28(2006.01) (73)专利权人 苏州立新制药有限公司 地址 215151 江苏省苏州市高新区塘西路 21 号 (72)发明人 许学农 苏健 王喆 冷秀云 (74)专利代理机构 苏州慧通知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 32239 代理人 丁秀华 (54) 发明名称 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃的制备 方法 (57) 摘要 本 发 明 揭 示 了 一 种 ent-(14S)-3- 甲 氧 基 -17- 甲基吗喃 (D。
2、) 的制备方法， 其包括如下步 骤 ： (+)-N- 甲基 -1-(4- 甲氧基 ) 苄基 -1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8- 八氢异喹啉 (I) 在路易斯酸作用下 发生环合反应， 得到高纯度的 ent-(14S)-3- 甲氧 基 -17- 甲基吗喃 (D)。该制备方法过程简单、 所 得产品纯度高， 与标准品对照完全一致。 (51)Int.Cl. 审查员 李小宏 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)授权公告号 CN 103265489 B (45)授权公告日 2015.03.25 CN 103265489 B 1/。
3、1 页 2 1.一种 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D) 的制备方法， 其特征在于所述制备方法包括如下步骤 ： 0下， 于三颈反应瓶中加入 2.7g 的 (+)-N- 甲基 -1-(4- 甲氧基 ) 苄基 -1,2,3,4,5,6,7,8- 八氢异喹啉、 二氯甲烷 25mL， 开动 搅拌， 分批加入 3.3g 的三氯化铝 ； 缓慢升温至 40， 剧烈搅拌反应 5 小时， TLC 检测， 反应 完成 ； 过滤除去固体， 依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤， 合并有机相， 干燥后减压浓缩， 得到 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D)。 权 利 要 求 书 。
4、CN 103265489 B 2 1/3 页 3 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域， 特别涉及一种 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃的制备方法。 背景技术 0002 右美沙芬 (Dextromethorphan， ent-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 ) 为吗啡类左吗喃甲 基醚的右旋异构体， 通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用， 是一种强力中枢性镇 咳药。由于该品种耐药性及成瘾性均较低， 因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳 药物。该药已经被多国药典收载。
5、， 是我国在该领域重点发展的重要品种之一。 0003 0004 右美沙芬的药用形式通常为某酸的铵盐， 最常见的为氢溴酸盐。由于在右美沙芬 的合成以及存放过程中极易产生工艺及降解杂质， 而且难以被除去， 导致最终产品的质量 下降， 影响临床使用效果。 0005 对已经上市的右美沙芬原料药进行质量研究时发现， 由于采用不同的合成路线， 可能在右美沙芬成品中出现不同的杂质， 这些杂质的存在， 最终导致产品的质量下降， 影响 临床使用效果。为了对右美沙芬的质量进行有效的控制和检测， USP、 EP 和 JP 等药典标准 均提出了四个必须研究的右美沙芬杂质， 即杂质 A、 杂质 B、 杂质 C 和杂质 。
6、D。 0006 0007 其中杂质 D 是右美沙芬是四个杂质中唯一一个光学杂质， 由于其 14- 位碳的构 型 (S) 与右美沙芬的构型 (R) 恰好相反， 两者形成了一对非对映异构体。分析其产生的原 因， 不难发现， 由于成环过程中的空间环境和立体选择性差异， 造成了该杂质异构体的产 生。目前右美沙芬的合成大多是通过磷酸、 甲基磺酸、 硫酸等催化的傅克烷基化反应来实 现的， 所得产品中杂质 D 的含量均较少， 一般不超过 1。因而试图通过分离的方法来获得 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D) 是非常困难的。 0008 目前公开的文献， 并没有专门报道右美沙芬杂质 en。
7、t-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲 基吗喃 (D) 的制备方法。但为了更好地研究右美沙芬原料药及制剂的质量情况， 同时 探索路易斯酸催化的傅克烷基化成环反应机理， 就必须去研究经济、 可行且纯度高的 说 明 书 CN 103265489 B 3 2/3 页 4 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D) 的制备方法。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D) 的制备方 法， 该制备方法过程简单， 所得产品纯度高。 0010 为了实现上述目的， 本发明主要提供了如下技术方案 ： 一种 ent-(14S)-。
8、3- 甲氧 基 -17- 甲基吗喃 (D) 的制备方法， 0011 0012 其特征在于所述制备方法包括如下步骤 ： (+)-N- 甲基 -1-(4- 甲氧基 ) 苄 基 -1,2,3,4,5,6,7,8- 八 氢 异 喹 啉 (I) 在 路 易 斯 酸 催 化 下 发 生 环 合 反 应， 得 到 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D)。 0013 0014 此外， 本发明还包括如下附属技术方案 ： 0015 所述环合反应所需的路易斯酸选自三氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌或三氟化硼， 优选 三氯化铝。 0016 所 述 环 合 反 应 的 路 易 斯 酸 与 原 料 (+。
9、)-N- 甲 基 -1-(4- 甲 氧 基 ) 苄 基 -1,2,3,4,5,6,7,8- 八氢异喹啉 (I) 的投料摩尔比为 1-3:1， 优选 2.5:1。 0017 所述环化反应的溶剂选自二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 氯仿、 乙腈、 二甲亚砜、 四氢呋 喃或甲苯溶剂， 优选二氯甲烷。 0018 所述环化反应的温度为 25-100， 优选 40。 0019 本发明所涉及 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D) 的制备方法， 其优点是该 制备方法过程简单、 纯度更高， 与标准品一致， 为右美沙芬原料药的质量研究提供了可靠的 杂质对照品。 附图说明 0020 图 1 。
10、为 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D) 的 HPLC 谱图。 0021 图 2 为右美沙芬的 HPLC 谱图。 具体实施方式 说 明 书 CN 103265489 B 4 3/3 页 5 0022 下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述技术方 案来制得 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D)。 0023 0 下，于 三 颈 反 应 瓶 中 加 入 (+)-N- 甲 基 -1-(4- 甲 氧 基 ) 苄 基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(I)(2.7g,10mmol)、 二氯甲烷25mL， 开动搅拌， 分批加入。
11、 三氯化铝 (3.3g,25mmol)。缓慢升温至 40， 剧烈搅拌反应 5 小时， TLC 检测， 反应完成。过 滤除去固体， 依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤， 合并有机相， 干燥后减压浓缩得淡黄色油状物 ent-(14S)-3- 甲氧基 -17- 甲基吗喃 (D)2.4g， 收率 88.6。高效液相色谱 (HPLC) 检测纯 度 98.5。色谱条件为 ： Waters symmetry C18/280 nm/25 / 乙腈 : 水 60:40( 含多库 酯钠 )/0.9 ml/min。图谱见附图 1 和附图 2。 0024 需要指出的是， 上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于 让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护 范围。 凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103265489 B 5 1/1 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103265489 B 6 。