本发明领域
本发明涉及制备药学活性喹啉化合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基苄 基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的新的中间体和方法。
本发明背景
结构式(I)的化合物
式(I) 或它们的药学上可接受的盐形式，其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或含有5 至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原 子的具有芳香特性的任选取代的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、 任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个 选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基 氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基 羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时，为基团-(CH2)P-，其 中p为2或3；
可为相同的或不同的R1和R2独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷 基或一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一 起形成基团-(CH2)q-，其中q为2、3、4或5；
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷 基、C1-6键烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧 基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨 基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环 基团 或
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基，羟基烷 基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基酰氨基、 一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
或者当环合到作为芳基的R5上时R4为基团-(CH2)t-，其中t为1、 2或3；和
R5为分枝的或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、 任选取代的芳基，其中所述任选的取代基为羟基、卤素、C1-6烷氧基 或C1-6烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一 个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或 稠环的杂环基团；这些化合物为NK-3拮抗剂并且用于治疗肺部疾病 (哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气管反应过度、咳嗽)、皮肤疾病 和瘙痒(例如特应性皮炎和皮肤风团与潮红)、神经样炎症、CNS疾病 (帕金森氏病、运动障碍、焦虑)、惊厥疾病(例如癫痫)、肾疾病、尿 失禁、眼炎、炎性疼痛、饮食紊乱(食物摄取抑制)、变应性鼻炎、神 经退行性疾病(例如阿尔滋海默氏病)、牛皮癣、亨廷顿病和抑郁症。 包含在式(I)类中的特别有用的NK-3受体拮抗剂为(-)-(S)-N-(α-乙基 苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。这样的化合物和制备这些化合物 的方法于1995年12月7日公布的PCT/EP 95/02000中作为WO 95/32948公开，其公开通过引用结合到本发明中。
NK-3受体拮抗剂用于治疗哺乳动物的COPD和尿失禁的症状。 这样化合物的实例为强力拮抗剂(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯 基喹啉-4-甲酰胺。于1995年12月7日公布的PCT/EP 95/02000中 作为WO 95/32948公开的方法仅需要三个步骤，该合成被昂贵的起 始原料(例如2-流程1中的α-甲氧基苯乙酮)和造成最后步骤低产率 的层析法所困扰。如在流程1中阐明的那样，DCC(二环己基碳化二 亚胺)介导的4-流程1中3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸与(S)-1-苯基丙胺 的偶合导致得到30-50％分离收率的(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2- 苯基喹啉-4-甲酰胺，并伴随生成6-流程1的10-20％的化合物(S)-2- 苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸 酯，需要层析法除去它。不受任何的特别理论束缚，(S)-2-苯基-4-[[(1- 苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯显然是作 为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的酚氧进攻 DCC活化的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸的副产物而形成的。
流程1
所给出的已知的用于式(I)喹啉NK-3受体拮抗剂的合成，需要环 境可行的、市场上易于得到的、更便宜的和更有效的并能提高用于 使正-羟基酸与胺偶合提供(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉- 4-甲酰胺和相关的化合物的收率的方法。本发明提供用于合成(-)-(S)- N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和相关的化合物的新合 成方法，该方法避免了使用(2-流程1，α-甲氧基苯乙酮)、避免了使 用除去6-流程1的(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3- 羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯的层析法步骤，并且该方法使所需产物的 收率从30和50％之间增加到大于70％。此外，根据本发明，在一个 反应釜中任选制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰 胺和相关的化合物的游离碱的盐酸盐而不需要分离和纯化该游离 碱。
Cragoe等，J.Org.Chem.，1953，19，第561-569页公开了7-羧基-取 代靛红与取代苯甲酰甲基乙酸酯反应以提供3-羟基辛可酸的衍生物。 苯甲酰甲基乙酸酯为已知的和/或能够根据Normant等，Synthesis，1975， 第805-807页进行制备，该方法公开了通过在乙腈中的二胺催化使乙 酸钾与烷基溴反应以提供这样的乙酸酯。制备脱水-O-羧基水杨酸和 脱水-O-羧基乙醇酸的最适方法已在Davies，W.H.，J. Chem.Soc.，1951， 第1357-1359页中公开。从亚硫酰氯与α-羟基羧酸的反应制备五元 环亚硫酸酯在Blackbourn等，J. Chem.Soc.(C)，1971，第257-259页中 公开。
以上引用的文献没有一篇描述了本发明用于式(I)或式(Ia)的喹啉 NK-3受体拮抗剂或用作合成这样的喹啉NK-3受体拮抗剂的中间体 的本发明化合物的合成。
本发明概述
本发明目的为提供新的中间体和用于制备药用活性化合物的这 些中间体的制备方法。
因此，在一方面，本发明为制备式(I)化合物或其药学上可接受 的盐形式的方法： 式(I) 其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选 取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、 O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、 任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个 选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基 氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基 羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)P-，其中 p为2或3；
可为相同的或不同的R1和R2独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷 基或一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一 起形成基团-(CH2)q-基，其中q为2、3、4或5；
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷 基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧 基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨 基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环 基团 或 其中V和V1为氢和u为0、1或2； -O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基：羟基烷 基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、 一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
或者当环合到作为芳基的R5上时，R4为基团-(CH2)t-，其中t为 1、2或3；和
R5为分枝的或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、 任选取代的芳基，其中所述任选取代基为羟基、卤素、C1-6烷氧基或 C1-6烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一个 环包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环 的杂环基团；该方法包括：
1)把式(III)化合物加入到：
式(III) 在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(II)化合物 加入到第一个反应混合物中
式(II) 以形成第二个反应混合物，并且将第二个反应混合物加热以形成式(IV) 化合物：
式(IV)
2)分离式(IV)化合物，然后使式(IV)化合物在适宜的溶剂中与碱 反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入 羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)把式(V)化合物加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应 混合物
式(V)
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(I)化合物转化为药学上可接受的盐，其中用于式(II) 至(V)化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(I)化合物 的定义。
另一方面，本发明为制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基 喹啉-4-甲酰胺的方法，该方法包括：
1)将靛红加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混 合物，把α-乙酰氧基酮加入第一个反应混合物中以形成第二个反应 混合物，并且加热第二个反应混合物以形成α-羟基酸；
2)分离该α-羟基酸，并且然后使其在适宜的溶剂中与碱反应以 形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却并加入羰基活化 剂以形成第四个反应混合物；
4)将伯或仲胺例如(S)-1-苯基丙胺加入到第四个反应混合物中以 形成第五个反应混合物；和
5)加热第五个反应混合物。
在另一方面，本发明为制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯 基喹啉-4-甲酰胺的方法，该方法包括：
1)使α-羟基酸在适宜的溶剂中与碱反应以形成第一个反应混合 物，使第一个反应混合物冷却并加入羰基活化剂以形成第二个反应 混合物；
2)将伯或仲胺加入到第二个反应混合物中以形成第三个反应混 合物；
3)加热第三个反应混合物；和
4)任选使(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺转 化为药学上可接受的盐。
另一方面，本发明为新的式(VII)中间体化合物：
式(VII)
其中Ar和R3如上对于式(I)所定义并且其中R′4为OH或 -O-C(O)-Ra，其中Ra为C1-6烷基、芳基，优选为甲基。
在另一方面，本发明为新的式(VIII)的中间体化合物： 式(VIII) 其中：
Ar和R3如同对权利要求1中所要求保护的式(I)化合物相同的定 义；和
N为1或3。 本发明详细描述
在开发本发明方法中，特别是当对于式(IV)化合物而言R4为羟 基时，使4-酸部分的羧基基团活化倾向于加成而同时以单一的操作 来保护R4的酚氧是合乎需要的。根据已知的方法(参见例如Davies，W. H.，J. Chem.Soc.，1951，第1357-1359页)，胺与活化的α-羟基酸的偶 合提供了其中胺的加成发生在不合乎需要的位置的化合物，因此， 导致无法产生合乎要求的α-羟基酰胺。另外，该方法需要使用光气 (COCl2)作为试剂，其为一个剧毒的化合物，需要特殊的装置用于工 业用途。
此外，已知使用亚硫酰氯，人们能够使酸与胺偶合以得到酰胺。 然而，本领域技术人员使用从α-羟基酸起始原料得到酰胺的方法将 预计为低产率的结果和不合要求的特别是由于α-羟基部分的副产物 (参见Gnaim，J.M.等，J. Org.Chem.，1991，56，第4525页)。
由于本发明方法不与任何特别的机理的理论束缚，据信与本领 域的公开相反，式(IV)化合物和式(V)的胺之间的偶合步骤特别地通 过式(VII)和式(VIII)新的中间体来进行，它们两者被转化为要求的产 物，因此使产率增加两倍。因此使用本方法避免了形成不合乎需要 的副产物，该副产物必须通过一些形式的纯化作用例如层析法来除 去。尽管，通过本发明的方法仍可就地产生这些新的中间体以及式(VI) 化合物，它们都容易转化为所要求的产物，因此就说明了更有效的 方法(以这种方法取得大于70％的产率)以及避免了需要层析步骤的原 因。
因此，本发明提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐形 式的方法： 式(I) 其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选 取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、 O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、 任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个 选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基 氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基 羰基、二C1-6烷基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)P-，其中 p为2或3；
可为相同的或不同的R1和R2独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷 基或一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表3、4或5；或者R1与R一 起形成基团-(CH2)q-，其中q为2、3、4或5；
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢或C1-6线性的或分枝的烷 基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧 基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨 基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环 基团 或
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基：羟基烷 基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、 一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
或者当环合到作为芳基的R5上时R4为基团-(CH2)t-，其中t为1、 2或3；和
R5为分枝的或线性的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、 任选取代的芳基，其中所述任选的取代基为羟基、卤素、C1-6烷氧基 或C1-6烷基中之一，或为任选取代的含有5至12个环原子并在每一 个环上包含多达四个选自S、O、N的杂原子的具有芳香特性的单或 稠环的杂环基团；该方法包括：
1)把式(III)化合物：
式(III) 加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(II) 化合物加入到第一个反应混合物中：
式(II) 以形成第二个反应混合物，并且将第二个反应混合物加热以形成式(IV) 化合物：
式(IV)
2)分离式(IV)化合物，然后使式(IV)化合物在适宜的溶剂中与碱 反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加入 羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)把式(V)化合物加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应 混合物；
式(V)
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(I)化合物转化为药学上可接受的盐，其中用于式(II) 至(V)的化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(I)化合 物中的定义。
应该理解的是当式(IV)化合物中的R4定义为羟基时，那么式(II) 化合物中的R4应为保护的醇，例如由乙酸酯基团保护，最后将该保 护基团脱除保护。
应该理解，第五个反应混合物包括式(I)化合物和式(VI)化合物： 式(VI)
经过加热第五个反应混合物，式(VI)化合物转化为要求的式(I)产 物。
作为苯基的Ar实例为由羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任 选取代的苯基。当Ar被取代时，优选的这些取代基独立为一个或多 个卤素或C1-6烷基。
作为杂环基团的Ar实例为噻吩基、吡啶基等等。
作为C5-7环二烯基基团的Ar实例为环己二烯基。
Ar为化合物的优选的基团为由C1-6烷基或卤素任选取代的苯基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或C5-7环二烯基基团。Ar为进一 步优选的基团为由C1-6烷基或卤素任选取代的苯基、噻吩基或C5-7环 二烯基基团。化合物的特别优选的基团为Ar为苯基、2-氯苯基、2- 噻吩基或环己二烯基。最优选Ar为苯基。 R的实例如下为： C1-8烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、庚基等； 苯基C1-6烷基：苄基等； 羟基C1-6烷基；-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(Me)OH； 二C1-6烷基氨基烷基：-CH2NMe2； C1-6烷氧基烷基：CH2OMe； C1-6烷基羰基：-COMe； C1-6烷氧基羰基：-COOMe； C1-6烷氧基羰基C1-6烷基：-CH2COOMe； C1-6烷基氨基羰基：-CONHMe； 二C1-6烷基氨基羰基：-CONMe2或-CO(1-吡咯烷基) 当环合到Ar上时-(CH2)p-为如下的基团：
当R为C1-6烷基时，优选的化合物基团为C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羟基C1-6烷基。特别优选的一组化合物为R为C1-6烷基的 化合物。最优选R为乙基。
作为C1-6烷基R1和R2的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基等；R1和R一起形成基团-(CH2)q-的实例为螺环戊烷。优选地 R1和R2每一个为氢或C1-6烷基。最优选R1和R2每一个为氢。
R3和R4的实例独立为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧 基、羟基、氯、氟、溴、2-(二甲基氨基)乙氧基、二甲基氨基丙氧基、 二甲基氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲基氨基甲基和苯基。优选R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基。优选R4为氢、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧 基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰 氨基和酰氨基。最优选R3为氢。最优选R4为C1-6烷氧基或羟基。特 别优选的是R4为羟基。
R5的实例为环己基、如上对Ar定义的任选取代的苯基；作为杂 环基团R5的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并呋喃基 和吡啶基。优选R5为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和噻唑基。最 优选R5为苯基。
由本发明方法制备的优选的式(I)化合物为其中Ar为由C1-6烷基 或卤素任选取代的苯基；噻吩基或C5-7环二烯基基团；R为C1-6烷基、 C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基；R1和R2每一个为氢 或C1-6烷基；R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；R4为氢、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨基烷氧基、一-或二烷 基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二甲酰烷氧基、一-或二 烷基氨基酰氨基和酰氨基；R5为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和 噻唑基的化合物。
由本发明方法制备的更优选的化合物为其中Ar为苯基；R为乙 基；R1和R2各为氢；R3为氢；R4为羟基；并且R5为苯基的化合物。
如在此使用的术语“烷基”在所有情况下意指直形的和分枝的1 至10个碳原子的链基团，除非该链的长度另外限制，包括(但不局限 于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁 基等等。
在此使用的术语“烷氧基”在所有情况下意指直形的和分枝的1 至8个碳原子的链基团，除非该链的长度被限制结合到氧原子上， 包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等等。
在此使用的术语“卤素”在所有情况下意指氯、氟、碘和溴。
在此使用的术语“环烷基”在所有情况下意指环基团，优选为3 至7个碳，包括(但不局限于)环丙基、环戊基、环己基等等。
在此使用的术语“芳基”或“杂芳基”在所有情况下意指取代 的和未取代的芳香环或环体系，其可包括双-或三环体系和杂芳基部 分，其可包括(但不局限于)选自O、N或S的杂原子。代表性的实例 包括(但不局限于)苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻嗪基和呋 喃基。
在此使用的术语“任选取代的”在所有情况下意指该部分可被 取代或不被取代，并且如果其被取代的话，每个部分上一个或多个 氢由一个或多个取代基替代，每一个取代基独立选自如上定义的羟 基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
特别优选的式(I)化合物为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基 喹啉-4-甲酰胺。式(I)优选的药用活性的盐为(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3- 羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐。
在此描述的化合物可具有不对称中心。除非另外说明，所有的 手性、非对映体和外消旋形式包括在本发明中。经常是这样的情况 下，最适治疗活性仅通过两个手性中心中的一个构型来产生。因此 合乎需要的是在这些手性中心中仅有一个绝对构型为高含量形式产 生的物质。本领域中熟知如何制备光学活性化合物，例如通过拆分 该外消旋混合物或通过从光学活性起始原料来合成。
式(III)的靛红和取代的靛红可从市售得到或通过本领域已知方法 例如Marvel，等，Org.Synth.Collect.Vol.I.1941，第327页来制备。
式(II)和相关的式(II′)化合物也为已知的，可从市售得到的或者能 够过已知方法来制备，参见例如Normant等，Synthesis.1975，第805- 807页。特别有用的式(II)化合物为从Lancaster合成公司采购的α-乙 酰氧基苯乙酮。
式(IV)和相关的式(IV′)化合物为已知的或通过包括那些在 Marshall等，Cinchoninic Acid Derivatives，Vol.95.1949，第185-190 页；1956年6月5日授权的U.S.专利第2,749,347号和1957年1月 1日颁布的U.S.专利第2,776,290号中公开的方法制备得到。在此通 过使用LiOH作为优于NaOH的碱对Marshall中描述的方法进行改 进。
在此公开的该合成方法的反应在适宜的溶剂中进行，它在进行 反应的温度下基本上为与反应物、中间体或产物无反应活性的溶剂(除 了也需要作为反应试剂外)。使式(III)化合物与式(II)化合物偶合的适 宜溶剂为水、C1-4醇、二甲基亚砜(“DMSO”)和二甲基甲酰胺(“DMF”)。 水是优选的。
用于该偶合步骤的适宜的碱的水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。氢氧化锂是优选的。适宜的碱以2 和6当量的量存在，优选为3至5当量，并且最优选使用4当量的 碱。
把式(III)化合物加入到已经加热至大约40至70℃之间的温度优 选大约50至60℃之间的温度的碱水溶液中。借助与碱水溶液反应使 式(III)化合物的环打开。然后加入式(II)化合物，伴随放热大约15℃。 加入式(II)化合物完毕后，生成的反应混合物的温度上升至大约40和 大约110℃之间的温度，优选上升至大约80℃，在适当的时间(多达 大约三小时)内或者直到完成偶合后提供式(IV)化合物。
在进行本方法的下一个步骤之前，分离式(IV)化合物。重要地是 下一个步骤在无水条件下进行，因为羰基活化剂例如SOCl2、草酰氯、 DCC、POCl3、COCl2等易于水解而不稳定并且将被水破坏。在此用 于本方法的优选的羰基活化剂为硫酰氯。用于该步骤的适宜的溶剂 为质子惰性溶剂，包括(但不局限于)极性质子惰性有机溶剂。更详细 的说，在此使用的溶剂包括(但不局限于)乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃 或乙腈。在此使用的优选的溶剂为乙酸乙酯。
用于本方法这个步骤的适宜的碱包括胺碱，特别是叔胺碱。优 选的胺碱为三乙胺和二异丙基乙胺。最优选的为三乙胺。适宜地， 在本反应方法中使用至少3当量的胺碱。
在把该碱加入到式(IV)化合物中后，将该反应混合物冷却至低于 5℃的温度。该温度范围优选在大约-2和2℃之间。加入该羰基活化 剂(例如硫酰氯、COCl2和POCl3)并然后使该反应混合物缓慢(大约1 小时)温热至室温(大约25℃)，此时如下显示的那样加入式(V)或式(Va) 化合物。式(V)化合物为来自BASF、Celgeng，Inc.和Zeeland Chemical Co.的市售产品，或者能够使用本领域已知的方法例如Itsuno，S.等，J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1985，第2039页；Burk，M.J.等，J.Am. Chem.Soc.，1996，118，第5142页和Beak，P.等，J. Am.Chem.Soc.， 1996，118，第3757页中所述方法进行制备。在此用于本方法的特别 优选的式(V)或(Va)化合物为(S)-1-苯基丙胺。
也不受任何特别的理论约束，为测量实际偶合物质的反应顺序 的研究通过薄层层析法揭示，在加入式(V)化合物之前于该反应混合 物中形成了三个主要成分。当分离时，发现这三个成分与(1)式(VII) 化合物；(2)其中n为1的式(VIII)化合物和(3)其中n为3的式(VIII) 化合物相一致。如在此限定的条件下，这三个成分中每一个均与式(V) 化合物反应，每一个都提供所要求的式(I)化合物。也分离了式(VIII) 化合物的三聚物，然而，甚至在剧烈条件下，该化合物不提供所要 求的式(I)化合物。
没有光谱证据来证实化合物(IV)与化合物(V)偶合期间形成以下 中间体：
推测使得技术人员预见叔胺碱催化该中间体使迅速转化为偶合 的式(VIII)物质。通过在室温下加入式(V)化合物，使其中n为1的式 (VIII)化合物反应产生另一个式(VI)中间体，通过加热到50和60℃之 间的温度，式(VI)中间体与另一个分子的式(V)化合物反应最后产生 两个分子的所要求的式(I)化合物。通过促使这些中间体与式(V)化合 物反应来增加所要求产物的产率。此外，通过使式(VI)副产物转化为 产物，不仅增加产率并且省略了以层析法除去该副产物的需要。
在式(I)范围内的优选的亚组化合物为式(Ia)化合物： 其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选 取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、 O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环的杂环基团；
R为线性的或分枝的C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-7环烷基烷基、 任选取代的苯基基团或苯基C1-6烷基基团、任选取代的包含多达四个 选自O和N的杂原子的五元杂芳香环、羟基C1-6烷基、二C1-6烷基 氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、 C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷 基氨基羰基或当环合到Ar上时为基团-(CH2)P-，其中p为2或3；
R2为氢或C1-6线性的或分枝的烷基；和
可为相同的或不同的R3和R4独立为氢、C1-6线性的或分枝的烷 基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧 基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨 基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、3或4和T为C1-6烷基或其形成杂环 基团 或
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基、羟基烷 基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、 一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基；
该化合物能够通过包括以下的方法来制备
1)把式(III)化合物： 加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混合物，把式(IIa) 化合物加入到第一个反应混合物中：
式(IIa) 以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成式(IVa) 化合物：
式(IVa)
2)分离式(IVa)化合物，然后使式(IVa)化合物在适宜的溶剂中与 碱反应来形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却，并加 入羰基活化剂以形成第四个反应混合物；
3)把式(Va)化合物加入到第四个反应混合物中以形成第五个反 应混合物；
式(Va)
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使式(Ia)化合物转化为其药学上可接受的盐，其中用于式 (IIa)化合物和式(IVa)至式(Va)化合物中的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同对于式(Ia)化合物的定义。
对式(Ia)化合物而言优选的实施方案如下：
适宜的Ar为任选由C1-6烷基或卤素取代的苯基、噻吩基、呋喃 基、吡咯基、噻唑基或C5-7环二烯基基团。优选Ar为苯基。
适宜的R为C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羟基C1-6烷基。优选R为C1-6烷基，最优选为乙基。
适宜的R2为氢或C1-6烷基。优选R2为氢。
适宜的R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。优选R3为氢。
适宜的R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、卤素、氨 基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、邻苯二 甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。优选R4为C1-6烷氧 基或羟基，最优选为羟基。
由本发明方法制备的式(Ia)化合物的优选的基团为其中Ar为任 选由C1-6烷基或卤索取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基 或C5-7环二烯基基团；R为C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基 或羟基C1-6烷基；R2为氢或C1-6烷基；R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷 氧基、C1-6烷基；并且R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、 卤素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、 邻苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。
由本发明方法制备的式(Ia)化合物的更优选的基团为其中Ar为 苯基；R为C1-6烷基；R2为氢；R3为氢；和R4为C1-6烷氧基或羟基。
非常优选的式(Ia)化合物为其中Ar为苯基；R为乙基；R2为氢； R3为氢；和R4为羟基。
光学纯的式(Va)化合物为来自BASF、Celgene，Inc.和Zeeland Chemical Co.的市售产品，或者能够通过本领域已知的方法例如Itsuno， S.等，J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1985，第2039页；Burk，M.J.等，J. Am.Chem.Soc.，1996，118，第5142页和Beak，P.等，J.Am.Chem.Soc.， 1996，118，第3757页进行制备。如果使用式(V)的外消旋混合物的话， 则可制备最终的式(I)产物的外消旋体。光学活性的对映体的分离由 已知的方法例如HPLC来完成。
使式(III)化合物与式(IIa)化合物偶合的适宜的溶剂为水、C1-4醇、 二甲基亚砜(“DMSO”)和二甲基甲酰胺(“DMF”)。水是优选的。
用于该偶合步骤的适宜的碱的水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。氢氧化锂是优选的。适宜的碱以2 和6当量之间的量存在，优选地为3至5当量，并且最优选使用4 当量的碱。
把式(III)化合物加入到已经加热至大约40和70℃之间的温度的 碱水溶液中，优选大约50和60℃之间的温度。借助与碱水溶液反应 使式(III)化合物的环打开。然后加入式(IIa)化合物，伴随放热大约15 ℃。加入式(IIa)化合物完毕之后，该生成的反应混合物的温度上升至 大约40和大约110℃之间的温度，优选地上升至大约80℃，在适当 的时间(多达大约三小时)内或者直到偶合完成后提供式(IVa)化合物。
在进行本方法的下一个步骤之前，分离式(IVa)化合物。重要的 是下一个步骤在无水条件下进行，因为羰基活化剂例如SOCl2、草酰 氯、DCC、POCl3、COCl2等易于水解而不稳定并且将被水破坏。在 此用于本方法的优选的羰基活化剂为亚硫酰氯。用于该步骤的适宜 的溶剂为质子惰性溶剂，包括(但不局限于)极性质子惰性有机溶剂。 更详细的说，在此使用的溶剂包括(但不局限于)乙酸乙酯、甲苯、四 氢呋喃或乙腈。在此使用的优选的溶剂为乙酸乙酯。
用于本方法这个步骤的适宜的碱包括胺碱，特别是叔胺碱。优 选的胺碱为三乙胺和二异丙基乙胺。最优选的为三乙胺。适宜地， 在本反应方法中使用至少3当量的胺碱
在把该碱加入到式(IVa)化合物中后，将该反应混合物冷却至低 于5℃的温度。该温度范围优选在大约-2和2℃之间。加入羰基活化 剂，然后使该反应混合物缓慢(大约1小时)温热至室温(大约25℃)， 此时如下显示的那样加入式(Va)化合物。在此用于本方法的特别优选 的式(Va)化合物为(S)-1-苯基丙胺。
将要理解的是第五个反应混合物包括式(I)化合物和式(VIa)化合 物：
式(VIa) 加热第五个反应混合物，将式(VI)化合物转化为所要求的产物。
本发明也提供制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4- 甲酰胺的方法，该方法包括：
1)将靛红加入到在适宜的溶剂中的碱中，以形成第一个反应混 合物，把α-乙酰氧基酮加入到第一个反应混合物中以形成第二个反 应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成α-羟基酸；
2)使该α-羟基酸在适宜的溶剂中与叔胺碱反应以形成第三个反 应混合物，使第三个反应混合物冷却并加入羰基活化剂以形成第四 个反应混合物；
3)将伯或仲胺加入到第四个反应混合物中以形成第五个反应混 合物
4)加热第五个反应混合物；和
5)任选使(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺转 化为药学上可接受的盐。
适宜地，对步骤(1)来说该碱为水溶性的碱，优选为LiOH。
优选地，该α-乙酰氧基酮为α-乙酰氧基苯乙酮。
优选地，在步骤(1)中形成的α-羟基酸为3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧 酸。
优选地，步骤(2)的叔胺碱为三乙胺。
优选地，步骤(2)的该羰基活化剂为亚硫酰氯。
优选地，步骤(3)的胺为(S)-1-苯基丙胺。
第五个反应混合物适宜地包括(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2- 苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基 -3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯。
特别优选的药学上可接受的盐为新的(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3- 羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐。该盐酸盐根据以下描述的实施例 来制备。
以上定义的反应产物可转化为其它的中间体产物，它可为式(I) 或式(Ia)的活性化合物，或者它可通过熟知的方法用于产生式(I)和式 (Ia)的化合物。
本发明也提供制备(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4- 甲酰胺的方法，该方法包括：
1)使3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸在适宜的溶剂中与三乙胺反应， 以形成第一个反应混合物，冷却第一个反应混合物，并且加入亚硫 酰氯以形成第二个反应混合物，它包括6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13] 四氧十六碳炔并[2，3-c：6，7-c′：10，11-c″：14，15-c]四喹啉-8，16，24，32-四酮 和3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯；
2)将(S)-1-苯基丙胺加入第二个反应混合物中，以形成第三个反 应混合物，第三个反应混合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2- 苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基 -3-羟基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯；
3)加热第三个反应混合物；和
4)任选使(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺转 化为药学上可接受的盐。
将要理解的是反应的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸能够通过以上对 于式(IV)和式(IVa)描述的方法来制备。
本发明也提供新的式(VII)化合物：
式(VII) 其中：
Ar为任选取代的苯基基团或萘基或C5-7环二烯基基团，或任选 取代的含有5至12个环原子并在每一个环上包含多达四个选自S、 O、N的杂原子的具有芳香特性的单或稠环杂环基团；和
R3为氢或C1-6线性的或分枝的烷基、C1-6链烯基、芳基、C1-6烷 氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亚磺酰氨基、 三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r为2、 3或4和T为C1-6烷基或它形成杂环基团 或
其中V和V1为氢和u为0、1或2；
-O(CH2)s-OW2，其中s为2、3或4并且W为C1-6烷基、羟基烷 基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、 一-或二烷基氨基酰氨基；存在于该喹啉核上的多达四个R3取代基； 和
R′4为OH或OAc；
这些化合物用作合成式(I)的药用活性喹啉化合物或它的药学上 可接受的盐，尤其是(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲 酰胺和其盐酸盐的中间体。
对于式(VII)化合物来说优选的实施方案如下。
适宜的Ar为任选由羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代的 苯基、噻吩基或C5-7环二烯基基团。优选地当Ar为取代的苯基时， 这些取代基为C1-6烷基或卤素。Ar作为杂环基团的实例为噻吩基和 吡啶基。Ar作为C5-7环二烯基基团的实例为环己二烯基。
最优选Ar为苯基。
R3的实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、羟基、氨 基、氯、氟、溴、2-(二甲基氨基)乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二甲 基氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲基氨基甲基和苯基。适宜地R3为 氢、羟基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
优选R3为氢。
适宜地R′4为乙酰氧基或羟基。
特别优选的化合物为3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯，即其 中Ar为苯基，R3为氢和R′4为OAc的式(VII)化合物。
使用在式(I)、式(II)和式(IV)范围内的优选的亚组化合物制备新 的式(VII)中间体，即式(II′)和(IV′)的化合物。制备式(VII)中间体的方 法包括：
1)把式(III)化合物
加入到在适宜的溶剂例如水、C1-4醇、DMSO和DMF，优选为 水中的至少2至6当量，最优选为4当量的碱水溶液中，该碱优选 为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡，最优选 为氢氧化锂，以形成第一个反应混合物，把式(II′)化合物加入到第一 个反应混合物中：
式(II′)
以形成第二个反应混合物，并且加热第二个反应混合物以形成 式(IV′)化合物：
式(IV′)
2)分离式(IV′)化合物，然后使式(IV′)化合物在适宜的溶剂例如 乙酸乙酯中与碱(适宜地至少3当量的胺碱例如三乙胺和二异丙基乙 胺)反应，以形成第三个反应混合物，使第三个反应混合物冷却在大 约5℃以下，优选地在-2和2℃之间，并且加入羰基活化剂例如亚硫 酰氯以形成包括其中R3、R′4和Ar如上对式(VII)定义的式(VII)化合 物的第四个反应混合物。
本发明进一步提供新的式(VIII)化合物： 式(VIII) 其中：
Ar和R3如同对于权利要求1中要求保护的式(I)化合物的定义； 和
n为1或3。
通过以上描述的用于制备式(VII)中间体的方法来制备式(VIII)中 间体，除了因为本领域技术人员将预料产生两个中间体的机理可能 不相同外。优选的式(VIII)中间体为其中n为1，即6，14-二苯基[1，5] 二氧华(cino)[2，3-c：6，7-c′]二喹啉-8，16-二酮。另一个优选的式(VIII)中 间体为其中n为3的6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13]四氧十六碳炔并 [2，3-c：6，7-c′：10，11-c″：14，15-c]四喹啉-8，16，24，32-四酮。
以下实施例并不打算限定本发明的范围。常见化学领域的名称 和缩写在实施例中使用。熔点未校正。液相色谱法在3.5微米(0.46 ×7.5cm)的Zorbax SB C18柱上进行，流速为1.0mL/min并在360nm 下进行检测。溶剂为40∶60∶0.1的乙腈∶水∶三氟乙酸。通过在10微米 (0.46×25cm)的Chiralpak AD柱上进行，流速为1.0mL/min并在360 nm下进行检测的手性HPLC来测量这些产物的手性纯度。溶剂为 85∶15的正己烷∶乙醇。在二甲基亚砜-d6下使用Bruker仪器得到所有13C NMR(碳核磁共振)和1H NMR(质子核磁共振)谱。使用GASPE(扫描 声纳(Gated-Spin Echo))脉冲序列进行13C波谱。
实施例 实施例I：3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸的合成
把360mL的水和LiOH·H2O(34.3g，800mmol)加入到1L的圆 底烧瓶中并在50-60℃下搅拌。加入靛红(30g，200mmol)并在50-60 ℃下搅拌该反应30分钟。加入一份固体的α-乙酰氧基苯乙酮(40.95g， 230mmol，1.15当量)并在80-85℃下加热该溶液直到通过如HPLC显 示的那样靛红剩余＜5％PAR(典型地为3小时)。将该反应冷却至室 温，以水(90mL)和叔丁基甲基醚(“TBME”)(210mL)稀释并转移至 分液漏斗。充分振摇该混合物并将水层排入Ehrlenmeyer烧瓶。使用 浓HCl(～61mL)使该水层酸化至pH＝3.0-3.5并以pH计监测。把该黄 色固体的悬浮液加热至60-70℃并保持该温度5-10分钟然后通过布氏 漏斗过滤。以90mL的60-70℃的水冲洗烧瓶并以冲洗液洗涤该滤 饼。将该固体真空干燥10分钟并加入至1L烧瓶中。将600mL的 水加入烧瓶中，把该悬浮液加热至60-70℃，保持该温度10分钟， 并通过布氏漏斗过滤。以150mL的60-70℃的水冲洗烧瓶并以冲洗 液洗涤该滤饼。在80-90℃和＜1mm Hg下于真空烘箱中干燥该滤饼。 干燥至恒重后，得到鲜黄色固体的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸(82％)： mp 206℃；IR(cm-1)3430，2600，1634；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ8.75(1H，δ，J＝8.2Hz)，8.01(3H，m)，7.59(5H，m)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ171.03，153.98，151.38，139.68，135.62，129.60， 129.38，128.27，127.83，126.27，125.22，124.54，115.26。 实施例2：(-)-(S)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸 盐的合成
将265g(1摩尔)的3-羟基-2-苯基喹啉-4-羧酸和乙酸乙酯(25体积， 5.98Kg，6.63L)加到适宜的反应器中。在30-40℃下将该黄色浆状物 加热，并高真空下蒸除乙酸乙酯直到蒸馏釜中剩余15体积的溶剂。 在真空蒸馏后，把该黄色浆状物冷却至20-25℃。加入三乙胺(3.0摩 尔，0.31Kg，0.42L)以提供深橙色的溶液。将该溶液冷却至-2℃并在 大约30分钟内缓慢加入亚硫酰氯(1.05摩尔，0.13Kg，0.080L)，保持 该溶液的温度低于2℃。加料完全后，在25℃下将该褐色浆状物搅 拌1小时。加入(S)-1-苯基-正丙胺(1.1摩尔，0.16Kg，0.17L)并在65-70 ℃下加热大约3小时。在65-70℃下反应3小时后，使该反应物冷却 至20-25℃。向该反应器中加入乙酸乙酯(10体积，2.39Kg，2.65L)并 搅拌5-10分钟。加入脱离子水(15体积，3.98Kg，3.98L)。在环境温 度下使该反应内容物搅拌5分钟并然后分离各相。以0.5M构橼酸水 溶液(2×10体积，2×2.8Kg，2×2.6L)和脱离子水(5体积，1.3Kg，1.3L) 先后洗涤有机层。此时，从有机相中取样并通过HPLC试验来测量 以游离碱形式存在的所要求产物的存在和含量。(注意：典型的溶液 产率范围在80-84％之间并且技术人员能够假定有80％的溶液产率)。 加入甲苯(15体积，3.44Kg，3.98L)并借助真空蒸馏浓缩该溶液直到最 后得到反应器体积为2.2L(这代表保留有基于可得到的游离碱7体积 的溶剂)。把IPA(异丙胺)(基于可得到的游离碱3体积，0.72Kg，0.92L) 加入到该反应器中，并加热该反应器内容物至70℃以得到透明溶液。 向该溶液缓慢鼓入58.4g(2当量)HCl(g)气体以沉淀出所要求的产物。 将该沉淀冷却至0℃并保持大约1小时。抽滤收集该产物。以TBME(4 体积，0.90Kg，1.22L)冲洗该反应烧瓶，并以TBME用作冲洗液来洗 涤滤饼。加入另一份TBME(4体积，0.90Kg，1.22L)重复洗涤。在70 ℃/＜1.0mm Hg下于真空烘箱中将该产物干燥至恒重。所要求产物的 得量为301g，得到72％产率的淡米色产物：mp＝179-180℃，IR(cm-1) 2450，1627，1322；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(1H，d，J＝8，2 Hz)，8.19(1H，d，J＝8，4Hz)，7.96(2H，m)，7.71(1H，m)，7.60(5H，m)， 7.44(2H，m)，7.37(2H，m)，7.27(1H，m)，5.02(1H，q，J＝7.5Hz)，1.81 (2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz).13CNMR(100.625MHz)δ169.8，151.7， 144.8，143.3，139.7，134.9，131.3，129.9，129.8，128.3，128.2，128.0，126.8， 126.7，126.5，125.7，123.9，55.0，29.3，11.1。
包括(但不局限于)在此说明书中引用的专利和专利申请的所有的 公开在此通过引用结合到本文中，好象每一个单独的公开特别地和 单独地被指明为通过引用其全部内容结合到本文中。
以上描述充分公开了包括了其优选的实施方案的本发明。在此 特别公开的这些实施方案的改变和改进处于以下权利要求的范围 内。勿需进一步阐明，确信本领域技术人员能够给出先前的描述， 最充分地使用本发明。因此任何实施例仅打算构成举例说明并不以 任何方式限定本发明的范围。其中权利要求保护的全部独占权或优 先权的本发明的实施方案确定如下。