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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611260736.8 (22)申请日 2016.12.30 (71)申请人 湖北回盛生物科技有限公司 地址 432400 湖北省孝感市应城市城南经 济开发区横一路 (72)发明人 张卫元沈华葛健郑春红 邱壮李钰 (74)专利代理机构 武汉宇晨专利事务所 42001 代理人 余晓雪 (51)Int.Cl. C07H 17/08(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (54)发明名称 一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐 内酯的合成方法 (57)。
2、摘要 本发明公开了一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉 胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 其步骤是： 1） 向反 应容器中加入20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基- 泰乐内酯、 哌啶和碳酸钾， 搅拌下加热回流4-5h， 回流完成后， 将所得的混合体系过滤， 向滤液中 加入纯水， 充分搅拌后静置分层， 分离得有机层； 2） 向有机层中重新加入纯水， 调节pH值至2-3， 静 置分层， 分离得水层， 将水层冷却至0， 调节pH 值至8.0-8.5， 静置分层， 分离得水相， 将水相用 有机溶剂萃取， 得有机相， 去除有机溶剂， 过滤， 浓缩至干， 得粗品； 3） 将粗品进行精制， 得到20， 23-。
3、二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。 该方 法直接以20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐 内酯为起始原料， 大大简化了合成泰地罗新的路 线， 降低了合成成本。 权利要求书1页 说明书12页 CN 108264529 A 2018.07.10 CN 108264529 A 1.一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 其特征在于包括如下步 骤： 1） 向反应容器中加入有机溶剂， 再加入20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、 哌 啶和碳酸钾， 搅拌下加热回流4-6h， 回流完成后， 将所得的混合体系过滤， 向滤液中加入纯 水， 充分搅拌后静置分层， 。
4、分离得有机层； 2） 向步骤1） 所得的有机层中重新加入纯水， 调节pH值至2-3， 静置分层， 分离得水层， 将 水层冷却至0-5， 调节pH值至8.0-8.5， 静置分层， 分离得水相， 将水相用有机溶剂萃取， 得 有机相， 干燥除水， 过滤， 浓缩至干， 得20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗 品； 3） 将20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品进行精制， 得到20， 23-二哌啶 基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。 2.根据权利要求1所述的20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 其特 征在于： 所述的20,23-二卤代-5-O-。
5、碳霉胺糖基-泰乐内酯为20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖 基-泰乐内酯、 20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯或20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖 基-泰乐内酯。 3.根据权利要求1所述的20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 其特 征在于： 步骤2） 中， 用盐酸溶液调节pH值至2-3， 用NaOH溶液调节pH值至8.0-8.5。 4.根据权利要求1所述的20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 其特 征在于： 步骤2） 中， 所述的有机溶剂为二氯甲烷。 5.根据权利要求1所述的20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方。
6、法， 其特 征在于： 步骤2） 中， 干燥除水所用的试剂为无水Na2SO4。 6.根据权利要求1所述的20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 其特 征在于20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品的精制方法为： 用腈类溶剂对加热 溶解20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品， 冷却直至沉淀析出完全， 过滤， 将滤 饼用腈类溶剂淋洗， 干燥， 得到20， 23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。 7.根据权利要求6所述的20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 其特 征在于： 所述的腈类溶剂为乙腈。 权利要求书 1/1 页。
7、 2 CN 108264529 A 2 一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及大环内酯类药物技术领域， 具体涉及一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺 糖基-泰乐内酯的合成方法。 背景技术 0002 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Tildipirosin)， 别名： 泰地罗新， 是 大环内酯类半合成抗生素， 为泰乐菌素的衍生物。 结构式如下： 0003 0004 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是默克公司开发的最新动物专用的 大环内酯类半合成抗生素， 为泰乐菌素的衍生物， 对牛、 猪的呼吸道疾病具有。
8、十分明显的治 疗效果， 药效强于泰乐菌素、 替米考星， 而且具备动物专用、 用量少、 一次给药全程治疗、 超 长的消除半衰期、 生物利用度高、 低残留等优点。 0005 关于20， 23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的化学合成方法， 国内外相关资 料已报到了多种合成路线， 其合成方法基本相同或类似， 绝大多数为泰乐菌素胺化、 水解、 碘代、 二次胺化而制备最终产品： 0006 WO 2008012343、 WO 2009013351： 英特威国际有限公司公开了两份国际专利申请， 其中WO 2008012343为化合物合成专利， WO 2009013351为化合物晶型专利， 两份专利中。
9、皆 提到了20， 23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 该方法以泰乐菌素/泰乐 菌素盐为起始原料， 经胺化、 水解、 二次水解、 碘代、 二次胺化得到20， 23-二哌啶基-5-O-碳 霉胺糖基-泰乐内酯， 反应简单， 原料易得， 有一定的工业化价值。 0007 CN102863487： 公开了一种新的制备方法， 该方法以酒石酸泰乐菌素为起始原料， 经水解、 胺化、 碘代、 二次胺化得到20， 23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯， 其基本方 法与英特威公司方法类似， 只是第一、 二步反应互换， 第三、 四步反应一致。 0008 诚如上述， 现有泰地罗新的化学合成工。
10、艺基本上都是以泰乐菌素为起始原料， 经 过水解、 胺化、 碘代、 二次胺化得到泰地罗新原料药， 步骤复杂、 收率较低、 后处理繁琐， 三废 量较高。 发明内容 0009 为解决上述现有技术存在的问题， 本发明提供了一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺 糖基-泰乐内酯的合成方法， 20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是合成泰地罗新的 说明书 1/12 页 3 CN 108264529 A 3 中间体， 其合成方法反应路线简单， 操作方便， 经还原、 水解、 碘代三步反应便可得到目标产 物， 大幅度降低了合成成本。 直接以20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯为起始原料 合。
11、成20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯， 大大简化了合成20,23-二哌啶-5-O-碳霉 胺糖基-泰乐内酯的路线， 降低了合成成本。 0010 为了实现上述的目的， 本发明采用以下技术方案： 0011 20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯， 其结构式如下： 0012 0013 其中， R1为F、 Cl、 Br或I， R2为F、 Cl、 Br或I， 所述的R1和R2相同。 0014 一种20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 包括如下步骤： 0015 1)将装有极性溶剂的反应容器置于冰水浴中， 所述的极性溶剂为水、 醇类溶剂、 低 级酮类溶剂或腈类溶。
12、剂， 在氮气保护下， 将磷酸泰乐菌素溶解于反应容器中， 在搅拌下加入 还原剂， 所述的还原剂为碱金属、 锌汞齐、 金属氢化物或醇铝， 磷酸泰乐菌素与还原剂的质 量比为3.0-6.0:1， 搅拌反应3-24小时后， 停止氮气保护， 得混合产物； 0016 2)向盛有混合产物的反应容器中加入酸溶液至体系的pH值为1-2， 在45-50下水 解1-24小时， 得到中间体粗品， 中间体粗品经精制后得到白色固体中间体； 0017 3)在-5-0下， 将中间体溶解于二氯甲烷中， 搅拌下加入三苯基膦、 催化剂和卤化 剂， 中间体、 三苯基膦和卤化剂的质量比为1:0.5:1， 所述的催化剂为咪唑类化合物或吡啶。
13、 类化合物， 加完后继续在低温-5-0下反应1-8h， 得到20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰 乐内酯粗品， 20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品经精制后得到20,23-二卤代- 5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。 0018 其合成方法的反应路线如下： 说明书 2/12 页 4 CN 108264529 A 4 0019 0020 进一步， 步骤3)中， 将中间体溶解于二氯甲烷中， 加入三苯基膦和催化剂搅拌至溶 解， 再分3-10次缓慢加入碘， 保持反应体系内的温度不高于5。 0021 进一步， 步骤2)中， 中间体粗品精制的方法为： 将中间体粗品用水和二氯甲烷稀 释， 搅。
14、拌下加入氢氧化钠溶液调整pH值为6-7， 静置分层， 取下层水相， 向水相中加入新鲜的 二氯甲烷， 搅拌下继续加入氢氧化钠溶液调整pH值为9-10， 静置分层， 得水层和有机层， 将 水层用二氯甲烷提取， 所得的有机相与有机层合并后用硫酸镁干燥， 过滤， 将滤饼减压蒸发 去除有机溶剂， 得泡沫状固体， 将泡沫状固体溶于叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉 淀， 收集沉淀， 将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗， 干燥， 得白色固体中间体。 0022 进一步， 步骤3)中， 20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品精制的方法为： 向20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入亚硫酸。
15、钠饱和溶液， 搅拌均匀后静 置分层， 得有机相， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓缩至干， 得浓缩物， 向浓缩 物中加入乙酸乙酯和盐酸， 搅拌后静置分层， 将所得的水层冷却至0， 用氢氧化钠溶液调 节pH值为10-11， 静置分层， 所得水相用二氯甲烷萃取两次， 合并两次萃取所得的有机相， 用 无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液浓缩， 得到残留物， 将残留物溶解于叔丁基甲醚， 在室温下搅 拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用冷叔丁基甲醚淋洗， 干燥， 得到20,23-二卤代-5-O-碳 霉胺糖基-泰乐内酯。 0023 进一步， 所述的还原剂为硼氢化锂、 异丙醇铝或硼氢化钠。 002。
16、4 进一步， 所述的卤代剂为卤族单质或卤化物， 所述的卤族单质为F2、 Cl2、 Br2或I2， 所述的卤化物为溴化氢、 三氟化溴或溴化碘。 0025 进一步， 所述的催化剂为咪唑、 甲基咪唑或吡啶。 0026 进一步， 所述的酸溶液为85wt甲酸溶液、 0.5mol/L硫酸溶液、 5mol/L盐酸溶液、 45wt氢碘酸溶液或40wt氢溴酸溶液。 0027 进一步， 所述的极性溶剂为水、 甲醇、 乙醇、 丁酮或乙腈。 0028 一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 包括如下步骤： 0029 1)向反应容器中加入有机溶剂， 再加入20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基。
17、-泰乐内 酯、 哌啶和碳酸钾， 20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、 哌啶和碳酸钾的质量比为1: 2.4:4.2， 搅拌下加热回流4-6h， 回流完成后， 将所得的混合体系过滤， 向滤液中加入纯水， 充分搅拌后静置分层， 分离得有机层； 说明书 3/12 页 5 CN 108264529 A 5 0030 2)向步骤1)所得的有机层中重新加入纯水， 调节pH值至2-3， 静置分层， 分离得水 层， 将水层冷却至0-5， 调节pH值至8.0-8.5， 静置分层， 分离得水相， 将水相用有机溶剂萃 取， 得有机相， 干燥除水， 过滤， 浓缩至干， 得20,23-二哌啶基-5-O-碳霉。
18、胺糖基-泰乐内酯固 体粗品； 0031 3)将20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品进行精制， 得到20， 23-二哌 啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。 0032 其合成方法的反应路线如下： 0033 0034 进一步， 所述的20,23-二卤代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯为20,23-二氯基-5-O- 碳霉胺糖基-泰乐内酯、 20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯或20,23-二碘基-5-O-碳 霉胺糖基-泰乐内酯。 0035 进一步， 步骤2)中， 用盐酸溶液调节pH值至2-3， 用NaOH溶液调节pH值至8.0-8.5。 0036 进一步， 步骤2)中， 。
19、所述的有机溶剂为二氯甲烷。 0037 进一步， 步骤2)中， 干燥除水所用的试剂为无水Na2SO4。 0038 进一步， 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品的精制方法为： 用腈类 溶剂对加热溶解20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品， 冷却直至沉淀析出完 全， 过滤， 将滤饼用腈类溶剂淋洗， 干燥， 得到20， 23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。 0039 进一步， 所述的腈类溶剂为乙腈。 0040 本发明与现有技术相比， 具有以下优点和效果： 0041 现有泰地罗新的化学合成工艺基本上都是以泰乐菌素为起始原料， 经过水解、 胺 化、 碘代、 二。
20、次胺化得到泰地罗新原料药， 步骤复杂、 收率较低、 后处理繁琐， 三废量较高。 我 们设计了全新的泰地罗新合成路线， 其中以泰乐菌素为起始原料， 经过还原、 水解、 碘代三 步反应得到重要中间体20， 23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯， 该中间体的制备成功为 泰地罗新原料药的合成提供了全新的参考， 摒弃了现行工艺中甲苯等一类溶剂的使用， 避 免水解反应中大量氢溴酸的使用， 整个工艺仅进行一次胺化反应， 因此， 20， 23-二碘基-5- O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成成功， 大大简化泰地罗新的合成工艺、 节约原料药成本、 减 少三废产生量， 具有较好的经济、 社会及生态效益。 具体实。
21、施方式 0042 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。 0043 实施例1 0044 一种20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 步骤如下： 说明书 4/12 页 6 CN 108264529 A 6 0045 1、 在1000毫升三口烧瓶中， 将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中， 将三口烧 瓶置于冰浴中冷却， 同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中， 搅拌下慢慢添加50g 固体硼氢化钠， 搅拌反应3小时， 反应完毕后， 停止通入氮气， 将三口烧瓶降温至30， 得混 合产物。 0046 2、 向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液， 调节体。
22、系的pH值为2， 升 温至50， 保温水解3小时， 得到中间体粗品， 将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯 甲烷稀释， 搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5， 静置分层， 取下层水相， 向水相中 加入新鲜的二氯甲烷， 搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5， 静置分层， 得 水层和有机层， 将水层用700mL二氯甲烷萃取两次， 将两次萃取所得的有机相与有机层合并 后用硫酸镁干燥， 过滤， 将滤饼减压蒸发去除有机溶剂， 得310.7g泡沫状固体， 将泡沫状固 体溶于500mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用141mL冷叔丁基。
23、 甲醚淋洗， 干燥， 得137.1g白色固体中间体。 0047 3、 在低温-5-0下， 将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中， 搅拌下加入50g三苯基 膦和52g咪唑， 搅拌40min后， 分3次缓慢加入碘100g， 保持反应体系内的温度不高于5， 加 完后维持低温-5-0反应1h， 反应完成后， 得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗 品， 向20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液， 搅拌 30min后静置分层， 得有机相， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓缩至近干， 得浓 缩物， 向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯。
24、和500mL 0.5mol/L盐酸， 搅拌30min后静置分层， 将所 得的水层冷却至0， 用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5， 静置分层， 所得水相用 240mL二氯甲烷萃取两次， 合并两次萃取所得的有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液浓 缩， 得到84.6g残留物， 将残留物溶解于250mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收 集沉淀， 将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗， 干燥， 得到68.4g 20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖 基-泰乐内酯白色固体。 0048 总收率： 36.57； 颜色： 白色； 纯度： 94.54。 样品通过华中科技大学分析测试。
25、中 心结构确证， 其中元素分析(C31H51I2NO8)理论值(实测值， )： C 45.622(45.43)； H6.38 (6.27)； I 30.98(30.97)； N 1.71(1.71)。 FT-IR(KBr) /cm-1： 3467， (环烷醇羟基伸缩振动特 征吸收峰 O-H)； 29692690， (甲基、 亚甲基饱和碳氢特征吸收峰 C-H)； 1592， (杂环多取代 共轭骨架振动峰)； 1450， (亚甲基的变形振动 C-H)； 1054， 1081， (碳氧单键特征吸收峰 C- O)； 905， 932， (乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰 CC)； 655， (碳碘单键特征吸。
26、收峰 C-I)， 以 下实施例不再赘述。 0049 所得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯结构式如下： 0050 说明书 5/12 页 7 CN 108264529 A 7 0051 实施例2 0052 一种20， 23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 步骤如下： 0053 1、 在1000毫升三口烧瓶中， 将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升乙醇中， 将三口烧 瓶置于冰浴中冷却， 同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中， 搅拌下慢慢添加80g 锌汞齐， 搅拌反应8小时， 反应完毕后， 停止通入氮气， 将三口烧瓶降温至30， 得混合产物。 0054 2、 向。
27、盛有混合产物的三口烧瓶中加入40wt氢溴酸溶液， 调节体系的pH值为2， 升 温至50， 保温水解8小时， 得到中间体粗品， 将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯 甲烷稀释， 搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5， 静置分层， 取下层水相， 向水相中 加入新鲜的二氯甲烷， 搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5， 静置分层， 得 水层和有机层， 将水层用700mL二氯甲烷萃取两次， 将两次萃取所得的有机相与有机层合并 后用硫酸镁干燥， 过滤， 将滤饼减压蒸发去除有机溶剂， 得171.3g泡沫状固体， 将泡沫状固 体溶于500mL叔丁基甲醚， 在室温下搅。
28、拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用150mL冷叔丁基 甲醚淋洗， 干燥， 得148.6g白色固体中间体。 0055 3、 在低温-5-0下， 将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中， 搅拌下加入50g三苯基 膦和60g吡啶， 搅拌40min后， 分5次缓慢加入碘100g， 保持反应体系内的温度不高于5， 加 完后维持低温-5-0反应5h， 反应完成后， 得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗 品， 向20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液， 搅拌 30min后静置分层， 得有机相， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓缩。
29、至近干， 得浓 缩物， 向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸， 搅拌30min后静置分层， 将所 得的水层冷却至0， 用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5， 静置分层， 所得水相用 240mL二氯甲烷萃取两次， 合并两次萃取所得的有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液浓 缩， 得到91.7g残留物， 将残留物溶解于450mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收 集沉淀， 将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗， 干燥， 得到71.4g 20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖 基-泰乐内酯白色固体。 总收率： 41.84； 颜色： 白色； 纯度。
30、： 95.60。 0056 实施例3 0057 一种20， 23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 步骤如下： 0058 1、 在1000毫升三口烧瓶中， 将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升丁酮中， 将三口烧 瓶置于冰浴中冷却， 同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中， 搅拌下慢慢添加50g 异丙醇铝， 搅拌反应10小时， 反应完毕后， 停止通入氮气， 将三口烧瓶降温至30， 得混合产 物。 0059 2、 向盛有混合产物的三口烧瓶中加入85wt甲酸溶液， 调节体系的pH值为2， 升温 至50， 保温水解24小时， 得到中间体粗品， 将中间体粗品用1000毫升水和1400。
31、毫升二氯甲 烷稀释， 搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5， 静置分层， 取下层水相， 向水相中加 入新鲜的二氯甲烷， 搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5， 静置分层， 得水 层和有机层， 将水层用700mL二氯甲烷萃取两次， 将两次萃取所得的有机相与有机层合并后 用硫酸镁干燥， 过滤， 将滤饼减压蒸发去除有机溶剂， 得152.8g泡沫状固体， 将泡沫状固体 溶于500mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用141mL冷叔丁基甲 醚淋洗， 干燥， 得139.8g白色固体中间体。 0060 3、 在低温-5-0下， 将100g中间体溶。
32、于600mL二氯甲烷中， 搅拌下加入50g三苯基 说明书 6/12 页 8 CN 108264529 A 8 膦和62g甲基咪唑， 搅拌40min后， 分10次缓慢加入碘100g， 保持反应体系内的温度不高于5 ， 加完后维持低温-5-0反应8h， 反应完成后， 得20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内 酯粗品， 向20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液， 搅拌30min后静置分层， 得有机相， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓缩至近干， 得浓缩物， 向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸， 搅拌30。
33、min后静置分层， 将所得的水层冷却至0， 用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5， 静置分层， 所得水相 用240mL二氯甲烷萃取两次， 合并两次萃取所得的有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液 浓缩， 得到66.0g残留物， 将残留物溶解于450mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗， 干燥， 得到58.4g 20,23-二碘基-5-O-碳霉胺 糖基-泰乐内酯白色固体。 总收率： 32.13； 颜色： 白色； 纯度： 95.41。 0061 实施例4 0062 一种20， 23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合。
34、成方法， 步骤如下： 0063 1、 在1000毫升三口烧瓶中， 将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中， 将三口烧 瓶置于冰浴中冷却， 同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中， 搅拌下慢慢添加50g 固体硼氢化钠， 搅拌反应3小时， 反应完毕后， 停止通入氮气， 将三口烧瓶降温至30， 得混 合产物。 0064 2、 向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液， 调节体系的pH值为2， 升 温至50， 保温水解3小时， 得到中间体粗品， 将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯 甲烷稀释， 搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5， 静置分层， 取下层水相。
35、， 向水相中 加入新鲜的二氯甲烷， 搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5， 静置分层， 得 水层和有机层， 将水层用700mL二氯甲烷萃取两次， 将两次萃取所得的有机相与有机层合并 后用硫酸镁干燥， 过滤， 将滤饼减压蒸发去除有机溶剂， 得199.9g泡沫状固体， 将泡沫状固 体溶于900mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用150mL冷叔丁基 甲醚淋洗， 干燥， 得133.2g白色固体中间体。 0065 3、 在低温-5-0下， 将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中， 搅拌下加入50g三苯基 膦和51.5g咪唑， 搅拌40min后， 分3次。
36、缓慢加入液溴100g， 保持反应体系内的温度不高于5 ， 加完后维持低温-5-0反应1h， 反应完成后， 得20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内 酯粗品， 向20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱和溶液， 搅拌30min后静置分层， 得有机相， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓缩至近干， 得浓缩物， 向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL 0.5mol/L盐酸， 搅拌30min后静置分层， 将所得的水层冷却至0， 用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5， 静置分层， 所得水相 用240mL二氯甲烷萃取两次， 合并。
37、两次萃取所得的有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液 浓缩， 得到51.4g残留物， 将残留物溶解于480mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗， 干燥， 得到37.1g20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖 基-泰乐内酯白色固体。 0066 总收率： 18.22； 颜色： 白色； 纯度： 79.14。 样品通过华中科技大学分析测试中 心结构确证， 其中元素分析(C31H51Br2NO8)理论值(实测值， )： C 51.311(51.32)； H 7.16 (7.08)； Br 22.01(22.03)； N 1.93(1.93)。 F。
38、T-IR(KBr) /cm-1： 3452， (环烷醇羟基伸缩振动 特征吸收峰 O-H)； 29692690， (甲基、 亚甲基饱和碳氢特征吸收峰 C-H)； 1590， (杂环多取 说明书 7/12 页 9 CN 108264529 A 9 代共轭骨架振动峰)； 1457， (亚甲基的变形振动 C-H)； 1058， 1085， (碳氧单键特征吸收峰 C-O)； 9.6， 931， (乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰 CC)； 638， (碳溴单键特征吸收峰 C-Br)。 0067 所得20,23-二溴基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯结构式如下： 0068 0069 实施例5 0070 一种20，。
39、 23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 步骤如下： 0071 1、 在1000毫升三口烧瓶中， 将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中， 将三口烧 瓶置于冰浴中冷却， 同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中， 搅拌下慢慢添加50g 固体硼氢化钠， 搅拌反应3小时， 反应完毕后， 停止通入氮气， 将三口烧瓶降温至30， 得混 合产物。 0072 2、 向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液， 调节体系的pH值为2， 升 温至50， 保温水解3小时， 得到中间体粗品， 将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯 甲烷稀释， 搅拌下加入5mol/L氢氧化。
40、钠溶液调整pH为6.5， 静置分层， 取下层水相， 向水相中 加入新鲜的二氯甲烷， 搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5， 静置分层， 得 水层和有机层， 将水层用700mL二氯甲烷萃取两次， 将两次萃取所得的有机相与有机层合并 后用硫酸镁干燥， 过滤， 将滤饼减压蒸发去除有机溶剂， 得150.7g泡沫状固体， 将泡沫状固 体溶于900mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用110mL冷叔丁基 甲醚淋洗， 干燥， 得127.7g白色固体中间体。 0073 3、 在低温-5-0下， 将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中， 搅拌下加入50g三苯基 。
41、膦和51.5g咪唑， 搅拌40min后， 通入干燥的氯气至体系增重11g， 保持反应体系内的温度不 高于5， 加完后维持低温-5-0反应1h， 反应完成后， 得20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基- 泰乐内酯粗品， 向20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品中加入500mL亚硫酸钠饱 和溶液， 搅拌30min后静置分层， 得有机相， 将有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液浓缩 至近干， 得浓缩物， 向浓缩物中加入500mL乙酸乙酯和500mL0.5mol/L盐酸， 搅拌30min后静 置分层， 将所得的水层冷却至0， 用6mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为10-10.5， 静。
42、置分层， 所得水相用240mL二氯甲烷萃取两次， 合并两次萃取所得的有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过 滤， 将滤液浓缩， 得到64.9g残留物， 将残留物溶解于450mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其 结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀用50mL冷叔丁基甲醚淋洗， 干燥， 得到56.3g 20,23-二氯基-5- O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体。 0074 总收率： 31.91； 颜色： 白色； 纯度： 83.60。 样品通过华中科技大学分析测试中 心结构确证， 其中元素分析(C31H51Cl2NO8)理论值(实测值， )： C 58.26(58.48)； H 8.01 (8.07)； Cl 1。
43、1.13(11.14)； N 2.20(2.20)。 FT-IR(KBr) /cm-1： 3452， (环烷醇羟基伸缩振动 说明书 8/12 页 10 CN 108264529 A 10 特征吸收峰 O-H)； 29692690， (甲基、 亚甲基饱和碳氢特征吸收峰 C-H)； 1587， (杂环多取 代共轭骨架振动峰)； 1456， (亚甲基的变形振动 C-H)； 1052， 1075， (碳氧单键特征吸收峰 C-O)； 905， 932， (乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰 CC)； 741， (碳氯单键特征吸收峰 C-Cl)。 0075 所得20,23-二氯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯结构。
44、式如下： 0076 0077 实施例6 0078 一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 步骤如下： 0079 1、 在低温-5-0下， 向具塞的三口烧瓶中加入300mL二氯甲烷， 再加入50g实施例1 中制备的20,23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、 120g哌啶和210gK2CO3， 开启搅拌， 加热 至45并回流5h， 回流完成后， 将所得的混合体系过滤去除K2CO3， 向滤液中加入250mL纯水， 搅拌30min， 静置分层， 分离， 去水层得有机相； 0080 2、 向有机相中重新加入250mL纯水， 用750mL 2mol/L盐酸溶液调节pH值至。
45、2， 搅拌 30分钟， 静置分层， 分离得水层， 将水层冷却至0， 用6mol/L NaOH溶液调节pH值至8.0， 静 置分层， 分离得水相， 将水相用250mL二氯甲烷萃取两次， 合并有机层， 用无水Na2SO4干燥， 过 滤， 浓缩至干， 得48.63g20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯固体粗品； 0081 3、 用乙腈加热溶解20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品， 放置于冰箱 内， 有固体析出， 直至沉淀完全， 过滤， 将滤饼用冷乙腈淋洗， 40真空干燥过夜， 得到 32.38g20， 23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯白色固体， 即泰地罗新。
46、。 0082 总收率： 72.50； 颜色： 白色； 纯度： 94.79。 样品通过华中科技大学分析测试中 心结构确证， 其中元素分析(C41H71N3O8)理论值(实测值， )： C 67.09(66.97)； H 9.75 (9.77)； N 5.72(5.70)； O 17.44(17.28)。 FT-IR(KBr) /cm-1： 3457， (环烷醇羟基伸缩振动特 征吸收峰 O-H)； 29682690， (甲基、 亚甲基饱和碳氢特征吸收峰 C-H)； 1593， (杂环多取代 共轭骨架振动峰)； 1451， (亚甲基的变形振动 C-H)； 1057， 1084， (碳氧单键特征吸收峰。
47、 C- O)； 904， 932， (乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰 CC)。 0083 实施例7 0084 一种20,23-二哌啶-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法， 步骤如下： 0085 1、 在1000毫升三口烧瓶中， 将300克磷酸泰乐菌素溶于700毫升甲醇中， 将三口烧 瓶置于冰浴中冷却， 同时向三口烧瓶中通入氮气使其处于氮气氛围中， 搅拌下慢慢添加50g 固体硼氢化钠， 搅拌反应3小时， 反应完毕后， 停止通入氮气， 将三口烧瓶降温至30， 得混 合产物。 0086 2、 向盛有混合产物的三口烧瓶中加入0.5mol/L硫酸溶液， 调节体系的pH值为2， 升 温至50， 保温水解3。
48、小时， 得到中间体粗品， 将中间体粗品用1000毫升水和1400毫升二氯 说明书 9/12 页 11 CN 108264529 A 11 甲烷稀释， 搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH为6.5， 静置分层， 取下层水相， 向水相中 加入新鲜的二氯甲烷， 搅拌下继续加入5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值为9.5， 静置分层， 得 水层和有机层， 将水层用700mL二氯甲烷萃取两次， 将两次萃取所得的有机相与有机层合并 后用硫酸镁干燥， 过滤， 将滤饼减压蒸发去除有机溶剂， 得310.7g泡沫状固体， 将泡沫状固 体溶于500mL叔丁基甲醚， 在室温下搅拌使其结晶沉淀， 收集沉淀， 将沉淀。
49、用141mL冷叔丁基 甲醚淋洗， 干燥， 得137.1g白色固体中间体。 0087 3、 在低温-5-0下， 将100g中间体溶于600mL二氯甲烷中， 搅拌下加入50g三苯基 膦和52g咪唑， 搅拌40min后， 分3次缓慢加入碘100g， 保持反应体系内的温度不高于5， 加 完后维持低温-5-0反应1h， 反应完成后， 向所得的混合物中加入650mLNa2SO3水溶液淬灭， 搅拌30min， 静置分层， 分离得有机层， 向有机层中加入240g哌啶和420gK2CO3， 开启搅拌， 加 热至45并回流5h， 回流完成后， 将所得的混合体系过滤去除K2CO3， 向滤液中加入500mL纯 水， 搅拌30min， 静置分层， 分离， 去水层得有机相； 0088 4、 向有机相中重新加入500mL纯水， 用1500mL 2mol/L盐酸溶液调节pH值至2， 搅拌 30分钟， 静置分层， 分离得水层， 将水层冷却至0， 用6mol/L NaOH溶液调节pH值至8.0， 静 置分层， 分离得水相， 将水相用500mL二氯甲烷萃取两次， 合并有机层， 用无水Na2SO4干燥， 过 滤， 浓缩至干， 得80.6g 20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-。