一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810795491.1 (22)申请日 2018.07.19 (71)申请人 苏州至善化学有限公司 地址 215000 江苏省苏州市工业园区仁爱 路166号 (72)发明人 谢轶能魏开举崔杨 (74)专利代理机构 苏州广正知识产权代理有限 公司 32234 代理人 张汉钦 (51)Int.Cl. C07C 391/00(2006.01) (54)发明名称 一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法 (57)摘要 本发明公开了一种采用一锅法合成硒代蛋 氨酸的方法， 包括步骤为： 将硒。

2、和还原剂混合发 生还原反应， 得到金属二氧化物M2Se2； 将-胺 基保护的高丝氨酸内酯加入到还原反应结束后 的含有金属二氧化物M2Se2的溶液中反应， 得到 -胺基保护的二硒代高胱氨酸； 对-氨基保护 的二硒代高胱氨酸先进行还原， 再甲基化， 得到 -胺基保护的硒代蛋氨酸； 对-胺基保护的硒 代蛋氨酸去保护得到硒代蛋氨酸。 通过上述方 式， 本发明的合成方法成本低， 产率高， 产品纯度 高， 可用于大批量生产， 避免了工艺环节中可能 会产生的毒性污染， 极大减少了对环境的污染和 对操作人员的伤害。 权利要求书2页 说明书6页 CN 108794365 A 2018.11.13 CN 1087。

3、94365 A 1.一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 包括步骤为： （1） 将硒和还原剂混合发生还原反应， 得到金属二氧化物M2Se2； （2） 将 -胺基保护的高丝氨酸内酯加入到步骤 （1） 还原反应结束后的含有金属二氧化 物M2Se2的溶液中反应， 得到 -胺基保护的二硒代高胱氨酸； （3） 对步骤 （2） 得到的所述 -氨基保护的二硒代高胱氨酸先进行还原， 再甲基化， 得到 -胺基保护的硒代蛋氨酸； （4） 对步骤 （3） 得到的所述 -胺基保护的硒代蛋氨酸去保护得到硒代蛋氨酸； 合成路线为： 。 2.根据权利要求1所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 。

4、步骤 （1） 的 反应温度为0100 ； 步骤 （1） 中所述还原反应在反应溶剂中进行。 3.根据权利要求2所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 所述反应溶 剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。 4.根据权利要求1所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中 所述还原反应采用的还原剂为LiH、 NaH或KH， 所述金属二氧化物M2Se2中M为金属元素Li、 Na 或K。 5.根据权利要求1所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 步骤 （2） 的 反应温度为20100 ； 步骤 （2） 中所述 -胺基保护的高丝氨酸内酯的结构式为： （II） ， -。

5、胺基上的保护基团R为叔丁氧羰基BOC-或苄氧羰基CBZ-。 6.根据权利要求1所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中 所述反应中还包括添加步骤 （1） 中加入的还原剂。 7.根据权利要求1所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 步骤 （3） 的 反应温度为-4040； 步骤 （3） 中所述还原采用的还原剂为NaBH4、 KBH4、 LiH或NaH； 步骤 （3） 中所述甲基化采用的甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯、 氟磺酸甲酯或碘甲烷。 8.根据权利要求1所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 步骤 （4） 的 具体步骤为： 向所述 -胺基。

6、保护的硒代蛋氨酸中加入含有HX的1， 4-二氧六环溶液， 加热搅 权利要求书 1/2 页 2 CN 108794365 A 2 拌反应后， 后处理得到硒代蛋氨酸。 9.根据权利要求8所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 所述HX中X 为Cl或Br； 所述加热搅拌反应的温度为20-60。 10.根据权利要求8所述的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 其特征在于， 所述后处 理为加热搅拌反应后抽滤得固体， 再将固体溶解， 依次加入氢氧化锂、 乙醇， 析出固体后洗 净。 权利要求书 2/2 页 3 CN 108794365 A 3 一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法 技术领域 0001。

7、 本发明涉及医药食品领域， 特别是涉及一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法。 背景技术 0002 硒 （Se） 是人体必须微量元素， 缺硒会使人体生理功能紊乱， 并导致克山病等疾病 的发生。 人体内部分含硒的酶类可清除过氧化物， 预防细胞损伤的作用， 硒又是一种抗氧化 剂， 对重金属有较强的拮抗作用， 因此硒的药理学、 生物学和生物化学性质引起了人们的兴 趣， 含硒药物的开发已成为一个研究热点。 硒代蛋氨酸作为生命体中一种天然有机硒化物， 目前正在逐渐取代传统的亚硒酸钠等无机物成为补硒来源， 同时作为其他含硒药物的中间 体， 逐渐成为含硒化合物开发的重点。 目前， 硒代蛋氨酸的制备方法主要是2种。

8、： （1） -氨基丁内酯盐酸盐和甲硒醇钠加成开环法 （见申请号为CN201110152981.8的中 国发明专利） ： 使用 -氨基丁内酯盐酸盐与甲硒醇钠加成开环， 而甲硒醇钠的制备需要有毒 且恶臭的二甲基二硒醚为原料， 难以规模化生产。 0003 （2） 高胱氨酸法 （见申请号为CN20121006664.X的中国发明专利） ： 即使用 -氨基保 护高丝氨酸内酯与金属二硒化物反应生成 -氨基保护的二硒代高胱氨酸， 再经还原与去保 护得到硒代蛋氨酸， 该方法虽然避免了使用有剧毒且恶臭的二甲基二硒二硒醚， 但是操作 步骤繁琐。 我们的大量研究发现， 分步处理的每一个过程中都有恶臭的有毒味道， 且。

9、在烷基 化步骤中使用昂贵、 易挥发、 剧毒的碘甲烷为烷基化试剂， 造成产品颜色过深， 纯化困难。 0004 综上， 已有的硒代蛋氨酸的制备方法在制备过程中会产生大量有毒且恶臭的二甲 基二硒醚， 对环境不友好， 损伤操作人员身体健康， 或操作步骤繁琐收率低， 部分步骤原料 昂贵且危险而可操作性不强。 发明内容 0005 本发明主要解决的技术问题是提供一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 具有 低毒、 简单、 高效的优点。 0006 为解决上述技术问题， 本发明采用的一个技术方案是： 提供一种采用一锅法合成 硒代蛋氨酸的方法， 包括步骤为： （1） 将硒和还原剂混合发生还原反应， 得到金属二氧化物。

10、M2Se2； （2） 将 -胺基保护的高丝氨酸内酯加入到步骤 （1） 还原反应结束后的含有金属二氧化 物M2Se2的溶液中反应， 得到 -胺基保护的二硒代高胱氨酸 （III） ； （3） 对步骤 （2） 得到的所述 -氨基保护的二硒代高胱氨酸先进行还原， 再甲基化， 得到 说明书 1/6 页 4 CN 108794365 A 4 -胺基保护的硒代蛋氨酸 （IV） ； （4） 对步骤 （3） 得到的所述 -胺基保护的硒代蛋氨酸去保护得到硒代蛋氨酸， 其中所述 硒代蛋氨酸的结构为 （I） ， 所述硒代蛋氨酸的构型为D-或L-型或外消旋体； 合成路线为： 。 0007 在本发明一个较佳实施例中， 步。

11、骤 （1） 的反应温度为0100 ； 步骤 （1） 中所述还 原反应在反应溶剂中进行。 0008 在本发明一个较佳实施例中， 所述反应溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。 0009 在本发明一个较佳实施例中， 步骤 （1） 中所述还原反应采用的还原剂为LiH、 NaH或 KH， 所述金属二氧化物M2Se2中M为金属元素Li、 Na或K。 0010 在本发明一个较佳实施例中， 步骤 （2） 的反应温度为20100 ； 步骤 （2） 中所述 - 胺基保护的高丝氨酸内酯的结构式为： （II） ， -胺基上的保护基团R为叔丁氧羰基BOC-或苄氧羰基CBZ-。 0011 在本发明一个较佳实施例中， 步骤 （2。

12、） 中所述反应中还包括添加步骤 （1） 中加入的 还原剂。 0012 在本发明一个较佳实施例中， 步骤 （3） 的反应温度为-4040； 步骤 （3） 中所述还 原采用的还原剂为NaBH4、 KBH4、 LiH或NaH。 0013 在本发明一个较佳实施例中， 步骤 （3） 中所述甲基化采用的甲基化试剂为三氟甲 磺酸甲酯、 氟磺酸甲酯或碘甲烷。 说明书 2/6 页 5 CN 108794365 A 5 0014 在本发明一个较佳实施例中， 对步骤 （4） 得到的所述 -胺基保护的硒代蛋氨酸去 保护得到硒代蛋氨酸， 在本发明一个较佳实施例中， 步骤 （4） 的具体步骤为： 向所述 -胺基保护的硒代。

13、蛋氨酸 中加入含有HX的1， 4-二氧六环溶液， 加热搅拌反应后， 后处理得到硒代蛋氨酸。 0015 在本发明一个较佳实施例中， 所述HX中X为Cl或Br； 所述加热搅拌反应的温度为 20-60。 0016 在本发明一个较佳实施例中， 所述后处理为加热搅拌反应后抽滤得固体， 再将固 体溶解， 依次加入氢氧化锂、 乙醇， 析出固体后洗净。 0017 本发明的有益效果是： 本发明的采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 成本低， 产率 高， 产品纯度高， 可用于大批量生产， 避免了工艺环节中可能会产生的毒性污染， 极大减少 了对环境的污染和对操作人员的伤害。 具体实施方式 0018 下面将对本发明实施例。

14、中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描述的实施 例仅是本发明的一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例， 本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例， 都属于本发明保护的范 围。 0019 下面实施例中所使用的化学基团代号与基团名称对照： EtOH对应乙醇、 EtOAc对应 乙酸乙酯、 LiH对应氢化锂、 C2H3F3O3S对应三氟甲磺酸甲酯、 THF对应四氢呋喃、 Cbz对应苄氧 羰基、 LiOH对应氢氧化锂、 HBr对应溴化氢。 0020 实施例一： 提供一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 包括步骤为： 称量3.95g硒粉加入250。

15、mL 四口瓶中， 加100mLTHF溶液， 室温搅拌成硒粉悬浊液， 通入N2， 在N2气氛保护下分批加入LiH， 加热搅拌反应4h， 然后向反应液中投入12g的苄氧羰基-L-高丝氨酸内酯， 回流反应过夜， 静 置降温至室温后， 降温搅拌至内温达到-25， 在氮气保护下， 少量多次的向反应液中加入 共1.6g的LiH固体； 取7.9g的三氟甲磺酸甲酯， 用20mL的THF溶解， 加入反应液中， 反应过夜， 静置到内温升至室温； 加热搅拌， 滴加50mL的质量分数为10%的HBr的1， 4-二氧六环溶液， 反 应完全后， 冷却至室温， 抽滤得固体； 固体加40mL H2O溶解， 取2.11g单水氢。

16、氧化锂加入混合 液中， 室温搅拌30min， 然后加EtOH搅拌10min， 抽滤得固体用乙醇与水混合液洗涤， 抽滤， 烘 干， 称量得白色固体8.99g， 总产率92.04%， HPLC含量： 98.76%。 0021 实施例二： 提供一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 包括步骤为： 称量3.95g硒粉加入250mL 四口瓶中， 加100mLTHF溶液， 室温搅拌成硒粉悬浊液， 通入N2， 在N2气氛保护下分批加入LiH， 加热搅拌反应4h； 然后向反应液中投入12g的苄氧羰基-D-高丝氨酸内酯， 回流反应过夜， 静 置降温至室温后， 降温搅拌至内温达到-25； 在氮气保护下， 少量多次的。

17、向反应液中加入 共1.6g的LiH固体； 取7.9g的三氟甲磺酸甲酯， 用20mL的THF溶解， 加入反应液中， 反应过夜， 静置到内温升至室温， 加热搅拌， 滴加50mL的质量分数为10%的HBr的1， 4-二氧六环溶液， 反 应完全后， 冷却至室温， 抽滤得固体； 加H2O共40mL溶解抽滤所得固体， 取2.11g单水氢氧化 锂加入混合液中， 室温搅拌30min， 然后加EtOH搅拌10min， 抽滤得固体用乙醇与水混合液洗 说明书 3/6 页 6 CN 108794365 A 6 涤， 抽滤， 烘干， 称量得9.1g白色固体硒代蛋氨酸， 总 产率93.61%， HPLC含量： 98.13。

18、%。 0022 实施例三： 提供一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 包括步骤为： （1） 合成苄氧羰基-硒代高胱氨酸， 结构式如下： 。 0023 称量3.95g硒粉加入250mL四口瓶中， 加100mLTHF溶液， 室温搅拌成硒粉悬浊液， 通 入N2， 在N2气氛保护下分批加入LiH， 加热搅拌反应4h， 然后向反应液中投入12g的苄氧羰 基-L-高丝氨酸内酯， 回流反应过夜。 所得反应液旋蒸， 加水搅拌， 用EtOAc萃取， 分液， 水相 用HCl水溶液调pH至34后， 用EtOAc萃取， 浓缩至干， 得黄色油状物15.259g， 产率： 96.77， HPLC 96.3%。 0024 。

19、（2） 制备苄氧羰基L-硒代蛋氨酸， 结构式如下： 。 0025 取苄氧羰基-L-硒代高胱氨酸15.259g， 用100mL的THF溶解， 降温搅拌至内温达到- 25， 取2g单水LiOH加入反应液里， 在氮气保护下， 少量多次的向反应液中加入共1.6g的 LiH固体； 取7.9g的三氟甲磺酸甲酯， 用20mL的THF溶解， 加入反应液中， 反应过夜， 静置到内 温升至室温， 抽滤所得反应液， 少量的THF淋洗滤饼， 在滤液中加入20mL的H2O， 并搅拌， 分两 次使用石油醚洗涤混合液， 分液得水相， 使用盐酸调节pH到3， 所得悬浊液用EtOAc分两次萃 取， 分液得EtOAc相用饱和食盐。

20、水清洗， 所得EtOAc相用无水Na2SO4干燥， 浓缩至干， 得 14.64g黄色油状物， 总产率89.39， HPLC 98.01%。 0026 （3） 制备L-硒代蛋氨酸， 结构式如下： 。 0027 取苄氧羰基-L-硒代蛋氨酸14.64g， 加热搅拌， 滴加50mL的10%的HBr的1， 4-二氧六 环溶液， 反应完全后， 冷却至室温， 抽滤得固体； 固体加H2O共40mL溶解， 取2.11g单水氢氧化 锂加入混合液中， 室温搅拌， 然后加EtOH搅拌10min， 抽滤得固体用乙醇与水混合液洗涤， 抽 说明书 4/6 页 7 CN 108794365 A 7 滤， 烘干， 称量得8.3。

21、8g白色固体， 总产率86.17%， HPLC含量： 97.63%。 0028 实施例四： 提供一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法， 包括步骤为： （1） 合成苄氧羰基-硒代高胱氨酸， 结构式如下： 。 0029 称量3.95g硒粉加入250mL四口瓶， 加100mLTHF溶液， 室温搅拌成硒粉悬浊液， 通入 N2， 在N2气氛保护下分批加入LiH， 加热搅拌反应4h， 然后向反应液中投入12g的苄氧羰基- D-高丝氨酸内酯， 回流反应过夜， 所得反应液旋蒸， 加水搅拌， EtOAc洗涤， 分液， 水相用HCl 水溶液调pH至34后， 用EtOAc萃取， 浓缩至干， 得黄色油状物15.03g，。

22、 产率： 95.32， HPLC 94.87%。 0030 （2） 制备苄氧羰基L-硒代蛋氨酸， 结构式如下： 。 0031 取苄氧羰基-D-硒代高胱氨酸15.259g， 用100mL的THF溶解， 降温搅拌至内温达到- 25， 取2g单水LiOH加入反应液里， 在氮气保护下， 少量多次的向反应液中加入共1.6g的 LiH固体； 取7.9g的三氟甲磺酸甲酯， 用20mL的THF溶解， 加入反应液中， 反应过夜， 静置到内 温升至室温， 抽滤所得反应液， 少量的THF淋洗滤饼， 在滤液中加入20mL的H2O， 并搅拌5min， 分两次使用石油醚洗涤混合液， 分液得水相， 使用盐酸调节pH到3， 。

23、所得悬浊液用40mL的 EtOAc分两次萃取， 分液得EtOAc相用饱和食盐水分两次清洗， 所得EtOAc相用无水Na2SO4干 燥， 浓缩至干， 得14.35g黄色油状物， 总产率87.63， HPLC 96.41%。 0032 （3） 制备L-硒代蛋氨酸， 结构式如下 。 0033 取苄氧羰基-D-硒代蛋氨酸14.64g， 加热搅拌， 滴加50mL的10%的HBr的1， 4-二氧六 环溶液， 反应完全后， 冷却至室温， 抽滤得固体； 加H2O溶解抽滤所得固体， 取2.11g单水氢氧 化锂加入混合液中， 室温搅拌30min后加EtOH搅拌， 抽滤得固体用乙醇与水混合液洗涤， 抽 滤， 烘干，。

24、 称量得白色固体7.92g， 总产率82.33%， HPLC含量： 98.15%。 0034 本发明的有益效果是： ； 一、 采用 “一锅法” 进行反应， 易操作， 避免了反应过程中反复处理反应液而潜在的有毒 物质对人员的伤害； 说明书 5/6 页 8 CN 108794365 A 8 二、 避免了有剧毒和恶臭的二甲基二硒醚的使用， 极大减小了对环境与操作人员健康 的伤害， 具有环境友好性； 三、 甲基化试剂为三氟甲磺酸甲酯或氟磺酸甲酯， 成本低， 反应过程安全； 四、 产品产率高， 纯度高， 可用以大批量生产硒代蛋氨酸。 0035 以上所述仅为本发明的实施例， 并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利用本发 明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换， 或直接或间接运用在其它相关的技术领 域， 均同理包括在本发明的专利保护范围内。 说明书 6/6 页 9 CN 108794365 A 9 。