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一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺.pdf

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文档编号：8682912

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810720447.4 (22)申请日 2018.07.02 (71)申请人温州大学地址 325000 浙江省温州市瓯海区经济开发区东方南路38号温州市国家大学科技园 (72)发明人张小红李晓芳张兴国 (74)专利代理机构浙江纳祺律师事务所 33257 代理人朱德宝 (51)Int.Cl. C07C 231/10(2006.01) C07C 233/07(2006.01) C07C 233/15(2006.01) C07C 233/25(2006.01) C0。

2、7C 233/54(2006.01) C07D 209/08(2006.01) C07D 215/08(2006.01) C07D 279/16(2006.01) C07D 265/36(2006.01) (54)发明名称一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺 (57)摘要本发明公开了一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，以N-烷基芳胺为原料，溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂，铜做催化剂，通过加入不同的配体、碱等，在反应的溶剂中，于100-120下，搅拌反应10-14小时；反应结束，对反应液进行过滤，获得滤液；对滤液进。

3、行浓缩并用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液；合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。本发明具有原料简单易得，制备工艺简单、污染少、耗能低、产率高的优点。权利要求书2页说明书11页附图1页 CN 108774147 A 2018.11.09 CN 108774147 A 1.一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：其分子结构式为它是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在催化剂作用下反应而成；所述反应物A为N-烷基芳胺。

4、、环芳胺和苯胺中的任意一种；所述N-烷基芳胺的分子结构式为其中R1为4-甲基、 4-甲氧基、 4-氟、 4-氯、 4-溴、 4-三氟甲基、 4-氰基、 4- 碘、 3-甲基、 3-甲氧基、 3-氯和3-溴中的任意一种；所述R2为乙基、烯丙基、炔丙基、氰甲基、苯基、苄基和(对甲基苯基)炔丙基中的任意一种；所述环芳胺为中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：所述N-芳基甲酰胺是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在温度为100-120 的条件下反应10-14h制得。 3.根据权利要求2所述的一种以溴代二氟乙。

5、酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：所述催化剂为氧化亚铜、醋酸亚铜和氯化亚铜中的任意一种。 4.根据权利要求3所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于： N-芳基甲酰胺是在含有配体和碱的反应体系中反应而成，所述配体为联吡啶、 X-Phos和1,10-菲啰啉中的任意一种；所述碱为碳酸钠或者碳酸铯。 5.根据权利要求2所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：整个反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF或1,4-二氧杂六环。 6.根据权利要求4或5所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出。

6、的N-芳基甲酰胺，其特征在于：在反应时，各物质添加的摩尔份数为： N-烷基芳胺1份；溴代二氟乙酸乙酯1.5-2份；催化剂0.05-0.10份；配体0.15-0.20份；碱1-1.5份。 7.根据权利要求6所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于： N-烷基芳胺和溴代二氟乙酸乙酯的反应结束后，经过过滤提纯工序，所述过滤提纯工序为：过滤、蒸发、柱层分离，最后经过淋洗后的流出液进行真空浓缩得到产物。 8.根据权利要求7所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰权利要求书 1/2 页 2 CN 108774147 。

7、A 2 胺，其特征在于：通过用硅胶柱进行柱层分离；所述淋洗液为石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶液，其体积比为8:1。权利要求书 2/2 页 3 CN 108774147 A 3 一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺技术领域 0001 本发明涉及有机化学领域，更具体的说是涉及一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺。背景技术 0002 胺类的N-甲酰化反应是合成化学中重要的一类反应，因为这种转化为合成结构多样的甲酰胺类化合物提供了直接途径。甲酰基团广泛存在于天然产物，药物分子中。例如，亚叶酸(leucovorin)，福莫特罗(f。

8、ormoterol)和奥利斯特(orlistat)都具有甲酰胺结构单元(Cancer Res Treat.2017,49,816； Eur.J.Pharmacol.2015,761,161)。此外， N-甲酰基衍生物在Vilsmeier甲酰化反应中是非常有用的试剂，常用作合成异氰化物，甲脒，芳基酰胺，异氰酸酯，腈等化合物的前体(J.Org.Chem.2009,74,6358； Chem.Lett.1995,24,575)。 0003 目前，很多的甲酰化试剂被用来实现胺的N-甲酰化反应，例如，甲醛，多聚甲醛，甲醇，甲酸铵等(Green Chem .2016 ,18,。

9、808； Org .Lett.2013 ,15 ,1776； Tetrahedron Lett.2000,41,9149)。然而，上述N-甲酰化试剂中，甲醛和多聚甲醛反应时会生成污染性气体、污染环境，同时影响实验者自身健康；甲酸铵具有易吸水和潮解等缺点；在用甲醇进行 N-甲酰化反应时，反应时间过长，达到24小时(Nuria Ortega.2013,Vol.15.No.7.1776- 1779)；各种甲酰化试剂都存在一定的局限性。发明内容 0004 针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，通过以溴代二氟乙。

10、酸乙酯为甲酰化试剂，本发明的反应时间较短；同时不产生任何污染性气体，不会污染环境，对环境十分友好。 0005 为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其分子结构式为 0006它是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在催化剂作用下反应而成；所述反应物A为N-烷基芳胺、环芳胺和苯胺中的任意一种；所述N-烷基芳胺的分子结构式为其中R1为4-甲基、 4-甲氧基、 4-氟、 4-氯、 4-溴、 4-三氟甲基、 4-氰基、 4-碘、 3-甲基、 3-甲氧基、 3-氯和3-溴中的任意一种；所述R2为乙基、烯丙基、炔丙基、。

11、氰甲基、苯基、苄基和(对甲基苯基)炔丙基中的任意一种；所述环芳胺为说明书 1/11 页 4 CN 108774147 A 4 0007 中的任意一种。 0008 所述N-芳基甲酰胺是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在温度为100-120的条件下反应10-14h制得。 0009 所述催化剂为氧化亚铜、醋酸亚铜和氯化亚铜中的任意一种。 0010 所述N-芳基甲酰胺是在含有配体和碱的反应体系中反应而成，所述配体为联吡啶、 X-Phos和1,10-菲啰啉中的任意一种；所述碱为碳酸钠或者碳酸铯。 0011 整个反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF或1,4-二氧杂六环。 0012 在反应。

12、时，各物质添加的摩尔份数为： 0013 N-烷基芳胺1份； 0014 溴代二氟乙酸乙酯1.5-2份； 0015 催化剂0.05-0.10份； 0016 配体0.15-0.20份； 0017 碱1-1.5份。 0018 N-烷基芳胺和溴代二氟乙酸乙酯的反应结束后，经过过滤提纯工序，所述过滤提纯工序为：过滤、蒸发、柱层分离，最后经过淋洗后的流出液进行真空浓缩得到产物。 0019 通过用硅胶柱进行柱层分离；所述淋洗液为石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶液，其体积比为8:1。 0020 本发明的有益效果：通过以溴代二氟乙酸乙酯作为新型的N-甲酰化试剂，以N-烷基芳胺为底物，在铜催。

13、化剂、配体和碱作用下，就可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物；同时在常压下即可得到目标物，产率高达85，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、能量消耗较少，产率高等优点；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-甲基苯胺反应，可以制备一系列N-芳基甲酰胺产物，该方法具有一定的底物适应性。本发明提供了一种新的甲酰化试剂，能够促进了N-芳基甲酰胺产物的发展，这为开发含芳基胺的N-甲酰化产物。

14、提供有力的保障。附图说明 0021 图1为本发明的反应机理图。具体实施方式 0022 实施例一：将21 .4毫克(0 .2mmol)N-甲基苯胺， 81 .2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋说明书 2/11 页 5 CN 108774147 A 5 洗，按实际梯度收集流出液。

15、， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺22.2毫克，产率82。 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.52(s,1H),7.46(t,J7.6Hz,2H),7.32(t,J7.6Hz,1H),7.21(d,J7.2Hz,2H),3.36 (s,3H). 13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.4,142.4,129.7,126.5,122.5,32.2.GC-MS(EI,70eV) m/z()134.75(60.08),105.85(100.00),93.85(28.25),78.90(17.38),。

16、77.90(9.21), 50.90(14.94)。 0023 实施例二：将24.2毫克(0.2mmol)N-甲基对甲苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体。

17、N-甲基-N-(对甲苯基)甲酰胺25.3毫克，产率85。 1H NMR(500MHz, CDCl3) 8.34(s,1H),7.13(d,J8.0Hz,2H),6.98(d,J8.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.28(s, 3H).13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.4,139.8,136.4,130.2,122.7,32.3,20.9.GC-MS(EI, 70eV)m/z()148.75(50.05) ,119.90(100.00) ,107.85(41.74) ,79.90(14.94) ,64.90 (13.0)。 0024 实施例三：将27.4毫克(0.2。

18、mmol)N-甲基-4-甲氧基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲酰胺26.4毫克，产率80。 1H NMR (500M。

19、Hz,CDCl3) 8.33(s,1H),7.08(d,J9.0Hz,2H),6.91(d,J9.0Hz,2H),3.80(s,3H), 3.25(s,3H). 13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.5,158.4,135.4,124.8,114.9,55.7,32.8.GC-MS (EI,70eV)m/z()164.75(67.51),121.90(100.00),107.90(14.62),93.90(25.27),64.90 (13.88),51.90(6.12)。 0025 实施例四：将25.0毫克(0.2mmol)N-甲基-4-氟苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯。

20、(0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-氟苯基)-N-甲基甲酰胺24.2毫克，产率79。 m.p.140-142 .1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.38(s,1H),7.1。

21、5-7.13(m,2H),7.11-7.08(m,2H),3.28(s,3H) .13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.4,161.6(d,J245.0Hz) ,138.6,124.9,116.7(d,J 22.5Hz),32.7.GC-MS(EI,70eV)m/z()152.75(39.89),123.85(100.00),111.85(34.00), 94.80(18.98),74.90(13.55),50.90(2.93)。 0026 实施例五：将28.2毫克(0.2mmol)N-甲基-4-氯苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02。

22、mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤说明书 3/11 页 6 CN 108774147 A 6 液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-氯苯基)-N-甲基甲酰胺21.0毫克，产率62。 m.p.50-52 (uncorrected).1HNMR(500MHz,CD。

23、Cl3) 8.40(s,1H),7.31(d,J8.5Hz,2H),7.04(d,J 8.5Hz,2H) ,3.22(s,3H) .13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.0,140.9,132.2,129.9,123.7, 32.2.GC-MS(EI,70eV)m/z()168.70(56.11),141.75(31.62),139.80(100.00),127.80 (59.54),74.90(27.56),50.95(10.08)。 0027 实施例六：将37.0毫克(0.2mmol)N-甲基-4-溴苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0。

24、.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体-N-(4-溴苯基)-N-甲基甲酰胺26.0毫克，产率61。 m.p.69-71 (uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.45(s,1H),7.53(d,J8.。

25、5Hz,2H),7.05(d,J 8.5Hz,2H) ,3.30(s,3H) .13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.1,141.5,132.9,124.0,119.9, 32.1.GC-MS(EI,70eV)m/z()214.60(100.00),212.60(98.28),185.65(73.23),183.65 (74.99),104.90(85.48),76.90(45.87)。 0028 实施例七：将46.6毫克(0.2mmol)N-甲基4-碘苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04m。

26、mol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(对碘苯基)-N-甲基甲酰胺27.1毫克，产率52。 m.p.87-89 (uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.38(d,J10.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),6.87- 6.83(m,2。

27、H),3.21(d,J10.5Hz,3H). 13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.8,142.0,138.7,123.9, 90.4,31.8.GC-MS(EI,70eV)m/z()260.55(100.00),231.60(29.26),219.55(37.03), 130.85(15.46),105.90(14.35),76.95(24.33),50.95(7.18)。 0029 实施例八：将35毫克(0.2mmol)N-甲基4-三氟甲基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X。

28、-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-三氟甲基苯基)-N-甲基甲酰胺32.1毫克，产率79。 m.p.265- 267(uncorrected). 1HNMR(400MHz,CDCl3) 8.21(s,1H),7.30(d,J8.5Hz,2H),6.91(d,J 8.5Hz,2H)。

29、,2.97(s,3H). 13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.91,145.28,128.3(q,J32.9Hz), 127.0,123.9(q,J270.5Hz) ,121.5,31.7.GC-MS(EI,70eV)m/z()202.65(82.13) , 173.70(100.00),144.70(24.65),133.80(10.47),94.85(14.66),74.90(11.38)。 0030 实施例九：将32毫克(0.2mmol)N-甲基-4-氰基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(。

30、0.04mmol)X-phos， 32.7毫克说明书 4/11 页 7 CN 108774147 A 7 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-氰基苯基)-N-甲基甲酰胺11.2毫克，产率35。 m.p.96-98 (uncorrected). 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.66(s,1H),。

31、7.73-7.69(m,2H),7.30-7.28(m,2H), 3.36(s,3H). 13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.5,145.9,133.7,121.1,118.1,109.4,31.3.GC- MS(EI,70eV)m/z()159.80(36.90),130.85(100.00),103.90(19.83),76.95(13.68), 50.95(7.64)。 0031 实施例十：将29.8毫克(0.2mmol)N-甲基-3-甲基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol。

32、)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-甲苯基)甲酰胺23.6毫克，产率79。 1H NMR(500MHz, CDCl3) 8.47(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.10(d,J7.5Hz,1H),6.99(d,J8.5Hz,2H), 3.32(s,3H。

33、),2.40(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.3,142.2,139.7,129.4,127.2, 123.1,119.5,32.0,21.4.GC-MS(EI,70eV)m/z()148.80(62.26),119.90(100.00),90.85 (33.40),76.90(18.33),50.95(7.19)。 0032 实施例十一：将27.4毫克(0.2mmol)N-甲基-3-甲氧基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2。

34、mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-甲氧基苯基)甲酰胺24.8毫克，产率75。 m.p.305- 307(uncorrected). 1HNMR(500MHz,CDCl3) 8.76(s,1H),7.58(t,J8.0Hz,1H),7.08(d,J 8.0Hz,1H) ,7.03(d,J7.5Hz,1H)。

35、 ,6.97(s,1H) ,4.10(s,3H) ,3.57(s,3H) .13C NMR (125MHz,CDCl3) 162.3,160.7,143.5,130.4,114.6,111.5,108.7,55.5,32.1.GC-MS(EI, 70eV)m/z()164.75(71.64),136.85(55.72),95.90(100.00),76.95(23.38)。 0033 实施例十二：将28.2毫克(0.2mmol)N-甲基-3-氯苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos，。

36、32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-氯苯基)甲酰胺23.0毫克，产率68。 1H NMR(500MHz, CDCl3) 8.50(s,1H),7.35(t,J8.0Hz,1H),7.25(d,J8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J 8.0Hz,1H),3.31(。

37、s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.9,143.5,135.4,130.7,126.4, 122.3,120.2,31.9.GC-MS(EI,70eV)m/z()168.70(59.94) ,141.75(33.17) ,139.80 (100.00),127.80(27.52),99.85(25.16),76.95(39.62)。 0034 实施例十三：将37毫克(0.2mmol)N-甲基-3-溴苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯说明书 5/11 页 8 CN 108774147 A 8 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.。

38、1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-溴苯基)甲酰胺29.4毫克，产率69。 1H NMR(500MHz, CDCl3) 8.49(s,1H),7.40(d,J8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(t,J8.0Hz,1H),7.1。

39、2(d,J 8.0Hz,1H),3.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.9,143.6,130.9,129.3,125.2, 123.2,120.6,31.9.GC-MS(EI,70eV)m/z()214.60(98.79) ,212.60(100.00) ,185.65 (69.10),183.65(67.90),105.90(89.62),76.95(76.82)。 0035 实施例十四：将24.2毫克(0.2mmol)N-乙基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mm。

40、ol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-乙基-N-苯甲酰胺13.7毫克，产率46。 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.35(s,1H),7.40(t,J8.0Hz,2H),7.29(t,J7.5Hz,1H),7.16(d,J7.5Hz,2H),3.85 (q,J7.0H。

41、z,2H),1.15(t,J7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3) 162.0,140.9,129.6, 126.8,124.3,40.1,13.0.GC-MS(EI,70eV)m/z()148.80(37.09),120.85(40.59),105.90 (100.00),76.90(40.21),50.90(14.75)。 0036 实施例十五：将26.6毫克(0.2mmol)N-乙烯基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol。

42、)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-乙烯基-N-苯甲酰胺16.4毫克，产率51。 1H NMR(500MHz,DMSO) 8.39(s,1H),7.30(t,J7.5Hz,2H),7.19(t,J7.5Hz,1H),7.10(d,J8.0Hz,2H),5.80- 5.72(m,1H),5.125.07(m,2H),4.33(d,。

43、J5.5Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.9, 141.2,132.5,129.6,126.7,123.6,117.6,47.9.GC-MS(EI,70eV)m/z()160.75(22.83), 132.75(14.12),131.85(100.00),105.90(34.84),103.90(35.59),76.90(46.59),50.90 (15.77)。 0037 实施例十六：将26.2毫克(0.2mmol)N-(丙-2-炔-1-基)苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0。

44、.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)甲酰胺16.9毫克，产率53。 1H NMR (500MHz,CDCl3) 8.34(s,1H),7.36(t,J7.5Hz,2H),7.25(t,J7.5Hz,1H),7.22(d,J 8.0Hz,。

45、2H),4.47(d,J2.0Hz,2H),2.15(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.6,140.3, 129.6,127.2,123.8,78.3,72.2,34.4.GC-MS(EI,70eV)m/z()158.75(17.00),157.80 说明书 6/11 页 9 CN 108774147 A 9 (15.52) ,131.85(45.72) ,129.85(100.00) ,105.90(17.11) ,103.90(29.78) ,76.90 (61.63),50.90(23.12)。 0038 实施例十七：将26.4毫克(0.2mmol)苯胺基。

46、乙腈， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(氰基甲基)-N-苯甲酰胺15.4毫克，产率48。 1H NMR(400MHz, CDCl3) 8.43(s,1H。

47、),7.52(t,J7.6Hz,2H),7.43(t,J7.6Hz,1H),7.30(d,J7.6Hz, 2H) ,4.68(s,2H) .13C NMR(125MHz,CDCl3) 161.7,139.0,130.3,128.4,124.2,114.9, 33.2.GC-MS(EI,70eV)m/z()159.55(36.06),130.75(44.99),104.80(100.00),103.85 (50.83),91.80(49.58),76.90(48.45),50.90(23.63)。 0039 实施例十八：将33.8毫克(0.2mmol)N， N-二苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙。

48、酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N， N-二苯基甲酰胺12.6毫克，产率32。 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.60(s,1H),7.35-7.31(m,4H),7.。

49、257.19(m,4H),7.10(d,J7.5Hz,2H). 13C NMR(125MHz, CDCl3) 160.9,141.0,138.9,128.9,128.3,126.2,126.0,125.3,124.3.GC-MS(EI,70eV)m/ z()196.75(100.00),167.80(62.40),166.85(34.56),103.90(30.73),66.95(45.96), 50.95(30.25)。 0040 实施例十九：将36.6毫克(0.2mmol)N-苄基苯胺， 81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯 (0.4mmol)， 2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜， 19.1毫克(0.04mmol)X-phos， 32.7毫克 (0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液， TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-苄基-N-苯基甲酰胺23.2毫克，产率55。 1H NMR(500M。

摘要
申请专利号：	CN201810720447.4	申请日：	20180702
公开号：	CN108774147A	公开日：	20181109
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07C231/10,C07C233/07,C07C233/15,C07C233/25,C07C233/54,C07D209/08,C07D215/08,C07D279/16,C07D265/36	主分类号：	C07C231/10,C07C233/07,C07C233/15,C07C233/25,C07C233/54,C07D209/08,C07D215/08,C07D279/16,C07D265/36
申请人：	温州大学
发明人：	张小红,李晓芳,张兴国
地址：	325000 浙江省温州市瓯海区经济开发区东方南路38号温州市国家大学科技园
优先权：	CN201810720447A
专利代理机构：	浙江纳祺律师事务所	代理人：	朱德宝
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内容摘要

本发明公开了一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N‑芳基甲酰胺，以N‑烷基芳胺为原料，溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂，铜做催化剂，通过加入不同的配体、碱等，在反应的溶剂中，于100‑120℃下，搅拌反应10‑14小时；反应结束，对反应液进行过滤，获得滤液；对滤液进行浓缩并用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液；合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。本发明具有原料简单易得，制备工艺简单、污染少、耗能低、产率高的优点。

权利要求书

1.一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：其分子结构式为它是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在催化剂作用下反应而成；所述反应物A为N-烷基芳胺、环芳胺和苯胺中的任意一种；所述N-烷基芳胺的分子结构式为其中R为4-甲基、4-甲氧基、4-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-氰基、4-碘、3-甲基、3-甲氧基、3-氯和3-溴中的任意一种；所述R为乙基、烯丙基、炔丙基、氰甲基、苯基、苄基和(对甲基苯基)炔丙基中的任意一种；所述环芳胺为中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：所述N-芳基甲酰胺是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在温度为100-120℃的条件下反应10-14h制得。 3.根据权利要求2所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：所述催化剂为氧化亚铜、醋酸亚铜和氯化亚铜中的任意一种。 4.根据权利要求3所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：N-芳基甲酰胺是在含有配体和碱的反应体系中反应而成，所述配体为联吡啶、X-Phos和1,10-菲啰啉中的任意一种；所述碱为碳酸钠或者碳酸铯。 5.根据权利要求2所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：整个反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF或1,4-二氧杂六环。 6.根据权利要求4或5所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：在反应时，各物质添加的摩尔份数为：N-烷基芳胺1份；溴代二氟乙酸乙酯1.5-2份；催化剂0.05-0.10份；配体0.15-0.20份；碱1-1.5份。 7.根据权利要求6所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：N-烷基芳胺和溴代二氟乙酸乙酯的反应结束后，经过过滤提纯工序，所述过滤提纯工序为：过滤、蒸发、柱层分离，最后经过淋洗后的流出液进行真空浓缩得到产物。 8.根据权利要求7所述的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其特征在于：通过用硅胶柱进行柱层分离；所述淋洗液为石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶液，其体积比为8:1。

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域，更具体的说是涉及一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺。

背景技术

胺类的N-甲酰化反应是合成化学中重要的一类反应，因为这种转化为合成结构多样的甲酰胺类化合物提供了直接途径。甲酰基团广泛存在于天然产物，药物分子中。例如，亚叶酸(leucovorin)，福莫特罗(formoterol)和奥利斯特(orlistat)都具有甲酰胺结构单元(Cancer Res Treat.2017,49,816；Eur.J.Pharmacol.2015,761,161)。此外，N-甲酰基衍生物在Vilsmeier甲酰化反应中是非常有用的试剂，常用作合成异氰化物，甲脒，芳基酰胺，异氰酸酯，腈等化合物的前体(J.Org.Chem.2009,74,6358；Chem.Lett.1995,24,575)。

目前，很多的甲酰化试剂被用来实现胺的N-甲酰化反应，例如，甲醛，多聚甲醛，甲醇，甲酸铵等(Green Chem.2016,18,808；Org.Lett.2013,15,1776；Tetrahedron Lett.2000,41,9149)。然而，上述N-甲酰化试剂中，甲醛和多聚甲醛反应时会生成污染性气体、污染环境，同时影响实验者自身健康；甲酸铵具有易吸水和潮解等缺点；在用甲醇进行N-甲酰化反应时，反应时间过长，达到24小时(Nuria Ortega.2013,Vol.15.No.7.1776-1779)；各种甲酰化试剂都存在一定的局限性。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，通过以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂，本发明的反应时间较短；同时不产生任何污染性气体，不会污染环境，对环境十分友好。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，其分子结构式为

它是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在催化剂作用下反应而成；所述反应物A为N-烷基芳胺、环芳胺和苯胺中的任意一种；所述N-烷基芳胺的分子结构式为其中R1为4-甲基、4-甲氧基、4-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-氰基、4-碘、3-甲基、3-甲氧基、3-氯和3-溴中的任意一种；所述R2为乙基、烯丙基、炔丙基、氰甲基、苯基、苄基和(对甲基苯基)炔丙基中的任意一种；所述环芳胺为

中的任意一种。

所述N-芳基甲酰胺是由反应物A和溴代二氟乙酸乙酯在温度为100-120℃的条件下反应10-14h制得。

所述催化剂为氧化亚铜、醋酸亚铜和氯化亚铜中的任意一种。

所述N-芳基甲酰胺是在含有配体和碱的反应体系中反应而成，所述配体为联吡啶、X-Phos和1,10-菲啰啉中的任意一种；所述碱为碳酸钠或者碳酸铯。

整个反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMF或1,4-二氧杂六环。

在反应时，各物质添加的摩尔份数为：

N-烷基芳胺1份；

溴代二氟乙酸乙酯1.5-2份；

催化剂0.05-0.10份；

配体0.15-0.20份；

碱1-1.5份。

N-烷基芳胺和溴代二氟乙酸乙酯的反应结束后，经过过滤提纯工序，所述过滤提纯工序为：过滤、蒸发、柱层分离，最后经过淋洗后的流出液进行真空浓缩得到产物。

通过用硅胶柱进行柱层分离；所述淋洗液为石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶液，其体积比为8:1。

本发明的有益效果：通过以溴代二氟乙酸乙酯作为新型的N-甲酰化试剂，以N-烷基芳胺为底物，在铜催化剂、配体和碱作用下，就可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物；同时在常压下即可得到目标物，产率高达85％，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、能量消耗较少，产率高等优点；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-甲基苯胺反应，可以制备一系列N-芳基甲酰胺产物，该方法具有一定的底物适应性。本发明提供了一种新的甲酰化试剂，能够促进了N-芳基甲酰胺产物的发展，这为开发含芳基胺的N-甲酰化产物提供有力的保障。

附图说明

图1为本发明的反应机理图。

具体实施方式

实施例一：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺22.2毫克，产率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.36(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.4,142.4,129.7,126.5,122.5,32.2.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)134.75(60.08),105.85(100.00),93.85(28.25),78.90(17.38),77.90(9.21),50.90(14.94)。

实施例二：将24.2毫克(0.2mmol)N-甲基对甲苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(对甲苯基)甲酰胺25.3毫克，产率85％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.28(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.4,139.8,136.4,130.2,122.7,32.3,20.9.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)148.75(50.05),119.90(100.00),107.85(41.74),79.90(14.94),64.90(13.0)。

实施例三：将27.4毫克(0.2mmol)N-甲基-4-甲氧基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲酰胺26.4毫克，产率80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.25(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.5,158.4,135.4,124.8,114.9,55.7,32.8.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)164.75(67.51),121.90(100.00),107.90(14.62),93.90(25.27),64.90(13.88),51.90(6.12)。

实施例四：将25.0毫克(0.2mmol)N-甲基-4-氟苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-氟苯基)-N-甲基甲酰胺24.2毫克，产率79％。m.p.140-142℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.15-7.13(m,2H),7.11-7.08(m,2H),3.28(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.4,161.6(d,J＝245.0Hz),138.6,124.9,116.7(d,J＝22.5Hz),32.7.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)152.75(39.89),123.85(100.00),111.85(34.00),94.80(18.98),74.90(13.55),50.90(2.93)。

实施例五：将28.2毫克(0.2mmol)N-甲基-4-氯苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-氯苯基)-N-甲基甲酰胺21.0毫克，产率62％。m.p.50-52℃(uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),3.22(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.0,140.9,132.2,129.9,123.7,32.2.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)168.70(56.11),141.75(31.62),139.80(100.00),127.80(59.54),74.90(27.56),50.95(10.08)。

实施例六：将37.0毫克(0.2mmol)N-甲基-4-溴苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体-N-(4-溴苯基)-N-甲基甲酰胺26.0毫克，产率61％。m.p.69-71℃(uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),3.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.1,141.5,132.9,124.0,119.9,32.1.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)214.60(100.00),212.60(98.28),185.65(73.23),183.65(74.99),104.90(85.48),76.90(45.87)。

实施例七：将46.6毫克(0.2mmol)N-甲基4-碘苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(对碘苯基)-N-甲基甲酰胺27.1毫克，产率52％。m.p.87-89℃(uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝10.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),6.87-6.83(m,2H),3.21(d,J＝10.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.8,142.0,138.7,123.9,90.4,31.8.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)260.55(100.00),231.60(29.26),219.55(37.03),130.85(15.46),105.90(14.35),76.95(24.33),50.95(7.18)。

实施例八：将35毫克(0.2mmol)N-甲基4-三氟甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-三氟甲基苯基)-N-甲基甲酰胺32.1毫克，产率79％。m.p.265-267℃(uncorrected).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),2.97(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.91,145.28,128.3(q,J＝32.9Hz),127.0,123.9(q,J＝270.5Hz),121.5,31.7.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)202.65(82.13),173.70(100.00),144.70(24.65),133.80(10.47),94.85(14.66),74.90(11.38)。

实施例九：将32毫克(0.2mmol)N-甲基-4-氰基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(4-氰基苯基)-N-甲基甲酰胺11.2毫克，产率35％。m.p.96-98℃(uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.30-7.28(m,2H),3.36(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.5,145.9,133.7,121.1,118.1,109.4,31.3.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)159.80(36.90),130.85(100.00),103.90(19.83),76.95(13.68),50.95(7.64)。

实施例十：将29.8毫克(0.2mmol)N-甲基-3-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-甲苯基)甲酰胺23.6毫克，产率79％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),3.32(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.3,142.2,139.7,129.4,127.2,123.1,119.5,32.0,21.4.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)148.80(62.26),119.90(100.00),90.85(33.40),76.90(18.33),50.95(7.19)。

实施例十一：将27.4毫克(0.2mmol)N-甲基-3-甲氧基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-甲氧基苯基)甲酰胺24.8毫克，产率75％。m.p.305-307℃(uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H),4.10(s,3H),3.57(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.3,160.7,143.5,130.4,114.6,111.5,108.7,55.5,32.1.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)164.75(71.64),136.85(55.72),95.90(100.00),76.95(23.38)。

实施例十二：将28.2毫克(0.2mmol)N-甲基-3-氯苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-氯苯基)甲酰胺23.0毫克，产率68％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.31(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.9,143.5,135.4,130.7,126.4,122.3,120.2,31.9.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)168.70(59.94),141.75(33.17),139.80(100.00),127.80(27.52),99.85(25.16),76.95(39.62)。

实施例十三：将37毫克(0.2mmol)N-甲基-3-溴苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-(3-溴苯基)甲酰胺29.4毫克，产率69％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.9,143.6,130.9,129.3,125.2,123.2,120.6,31.9.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)214.60(98.79),212.60(100.00),185.65(69.10),183.65(67.90),105.90(89.62),76.95(76.82)。

实施例十四：将24.2毫克(0.2mmol)N-乙基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-乙基-N-苯甲酰胺13.7毫克，产率46％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),3.85(q,J＝7.0Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.0,140.9,129.6,126.8,124.3,40.1,13.0.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)148.80(37.09),120.85(40.59),105.90(100.00),76.90(40.21),50.90(14.75)。

实施例十五：将26.6毫克(0.2mmol)N-乙烯基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-乙烯基-N-苯甲酰胺16.4毫克，产率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),5.80-5.72(m,1H),5.12–5.07(m,2H),4.33(d,J＝5.5Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.9,141.2,132.5,129.6,126.7,123.6,117.6,47.9.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)160.75(22.83),132.75(14.12),131.85(100.00),105.90(34.84),103.90(35.59),76.90(46.59),50.90(15.77)。

实施例十六：将26.2毫克(0.2mmol)N-(丙-2-炔-1-基)苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)甲酰胺16.9毫克，产率53％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(d,J＝2.0Hz,2H),2.15(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.6,140.3,129.6,127.2,123.8,78.3,72.2,34.4.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)158.75(17.00),157.80(15.52),131.85(45.72),129.85(100.00),105.90(17.11),103.90(29.78),76.90(61.63),50.90(23.12)。

实施例十七：将26.4毫克(0.2mmol)苯胺基乙腈，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-(氰基甲基)-N-苯甲酰胺15.4毫克，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),4.68(s,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.7,139.0,130.3,128.4,124.2,114.9,33.2.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)159.55(36.06),130.75(44.99),104.80(100.00),103.85(50.83),91.80(49.58),76.90(48.45),50.90(23.63)。

实施例十八：将33.8毫克(0.2mmol)N，N-二苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N，N-二苯基甲酰胺12.6毫克，产率32％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.35-7.31(m,4H),7.25–7.19(m,4H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.9,141.0,138.9,128.9,128.3,126.2,126.0,125.3,124.3.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)196.75(100.00),167.80(62.40),166.85(34.56),103.90(30.73),66.95(45.96),50.95(30.25)。

实施例十九：将36.6毫克(0.2mmol)N-苄基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-苄基-N-苯基甲酰胺23.2毫克，产率55％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.18-7.13(m,6H),7.00(d,J＝7.3Hz,2H),4.90(s,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.4,141.1,136.8,129.6,128.7,128.0,127.5,126.9,124.2,48.9.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)210.75(36.35),90.90(100.00),76.95(13.46),64.95(14.48),50.95(5.20)。

实施例二十：将44.2毫克(0.2mmol)N-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-苯基-N-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)甲酰胺37.9毫克，产率76％。m.p.48-50℃(uncorrected).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.30-7.28(m,3H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),4.71(s,2H),2.27(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.8,140.5,138.6,131.7,129.7,129.1,127.2,124.0,119.4,84.1,83.1,35.4,21.5.HRMS(ESI)Calcd for C17H15NNaO+([M+H]+)272.1046,Found:272.1038。

实施例二十一：将23.8毫克(0.2mmol)吲哚啉，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体二氢吲哚-1-甲醛19.1毫克，产率65％。m.p.57-59℃(uncorrected).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(majorrotamer,s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.11-7.07(m,1H),4.11(t,J＝8.5Hz,2H),3.20(t,J＝8.5Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.4,157.7,141.4,141.3,132.1,127.78,127.75,126.2,125.0,124.7,124.4,116.9,109.6,47.1,44.8,27.9,27.4.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)146.80(42.48),117.90(100.00),90.90(27.34),64.90(9.74),50.90(3.62)。

实施例二十二：将26.6毫克(0.2mmol)2-甲基吲哚啉，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体2-甲基二氢吲哚-1-甲醛19.7毫克，产率61％。m.p.187-189℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.23-7.12(m,3H),7.06-7.02(m,1H),4.77-4.42(m,1H),3.35-3.33(m,1H),2.76-2.63(m,1H),1.42-1.34(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.5,157.6,140.6,140.5,130.8,130.4,127.7,126.4,125.1,124.6,124.4,116.9,109.7,54.8,53.3,36.4,36.0,23.4,20.5.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)160.80(37.66),117.90(100.00),90.90(28.43),64.90(12.55),50.90(5.54)。

实施例二十三：将26.6毫克(0.2mmol)1,2,3,4-四氢喹啉，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲醛23.8毫克，产率74％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.11-7.00(m,4H),3.73-3.71(m,2H),2.74-2.71(m,2H),1.88-1.86(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.1,137.4,129.7,129.0,127.2,124.6,117.1,40.4,27.2,22.4.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)160.80(53.02),131.85(100.00),117.90(37.13),76.95(25.83),50.90(12.10)。

实施例二十四：将30.2毫克(0.2mmol)3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-甲醛25.8毫克，产率72％。m.p.65-67℃(uncorrected).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.22-7.20(m,1H),7.12-7.10(m,2H),7.06-7.04(m,1H),4.06-4.04(m,2H),3.13-3.11(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.2,135.2,127.6,126.6,125.9,125.4,120.7,38.6,27.4.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)178.70(67.41),135.80(100.00),163.70(29.87),108.85(38.80),76.95(21.97),50.95(12.61)。

实施例二十五：将27.0毫克(0.2mmol)苯并吗啉，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体2H苯并[b][1,4]恶嗪-4(3H)-甲醛26.1毫克，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.91(m,2H),4.24(t,J＝4.8Hz,2H),3.93(t,J＝4.8Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.0,159.2,145.7,145.5,125.8,125.7,125.1,122.1,121.5,121.1,118.2,117.2,116.5,65.4,65.1,44.0,37.7.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)162.75(96.79),117.90(64.25),119.90(100.00),105.90(36.20),76.95(33.02),50.90(25.82)。

实施例二十六：将18.6毫克(0.2mmol)苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲酰苯胺12.3毫克，产率63％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.36(s,1H),7.80(br,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.20-7.09(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.9,159.3,137.1,136.9,129.9,129.2,125.4,124.9,120.2,119.0.GC-MS(EI,70eV)m/z(％)120.85(100.00),92.85(71.91),65.90(53.31),64.90(23.80),50.90(7.46)。

实施例二十七：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.3mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺13.8毫克，产率51％。

实施例二十八：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.9毫克(0.02mmol)氧化亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺8.67毫克，产率32％。

实施例二十九：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，1.8毫克(0.02mmol)氯化亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺9.5毫克，产率35％。

实施例三十：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，6.3毫克(0.04mmol)联吡啶，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺17.6毫克，产率65％。

实施例三十一：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，7.2毫克(0.04mmol)1,10-菲啰啉，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺11.9毫克，产率44％。

实施例三十二：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，21.2毫克(0.2mmol)碳酸钠，加入2mL DMF溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺8.7毫克，产率32％。

实施例三十三：将21.4毫克(0.2mmol)N-甲基苯胺，81.2毫克溴代二氟乙酸乙酯(0.4mmol)，2.5毫克(0.02mmol)醋酸亚铜，19.1毫克(0.04mmol)X-phos，32.7毫克(0.2mmol)碳酸铯，加入2mL 1,4-二氧六环溶剂中。在110℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体N-甲基-N-苯甲酰胺6.8毫克，产率25％。

本发明实施例以N-甲基苯胺与溴代二氟乙酸乙酯摩尔比范围为1:1.5-1:2，铜催化剂为5％-10％的醋酸亚铜，配体为15％-20％的X-phos、碱为1.0-1.5的Cs2CO3，溶剂为DMF为基础。其中实施例一至十三以N-甲基苯胺中的R1被不同取代基取代为变量。实施例十四至二十以N-甲基苯胺中的R2被不同取代基取代为变量；实施例二十一至二十五分别为苯并杂环类的胺，也可以发生此类反应；值得注意的是，实施例二十六苯胺也可以进行该反应。在本发明方法中，也有产率较低的现象，这是由于一些强吸电子基团如氟、三氟甲基等电子效应所产生的影响。实施例二十七为甲酰化试剂溴代二氟乙酸乙酯的用量为1.5个当量；实施例二十八和二十九为不同的催化试剂；实施例三十和三十一为不同的配体；实施例三十二为不同的碱；实施例三十三为不同的溶剂。

本发明的反应方程通式：

本发明的反应机理，参照图1，以实施例1为例；对反应机理作出详述：

首先在铜催化剂，碱和配体存在下，溴代二氟乙酸乙酯(BrCF2COOEt)与N-甲基苯胺(1a)发生胺化反应，生成HBr，同时得到中间体A。然后，所得中间体A进一步失去一分子HF得到中间体B。得到的中间体B在碱性条件下快速水解得到氧代乙酸C。最后，C在较高温度下释放一分子CO2，得到N-甲酰基化产物2a。

本发明的一种以溴代二氟乙酸乙酯为甲酰化试剂制备出的N-芳基甲酰胺，通过以溴代二氟乙酸乙酯作为新型的N-甲酰化试剂，以N-烷基芳胺为底物，在铜催化剂作用下，同时含有配体和碱，就可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物；同时在常压下即可得到目标物，产率高达85％，反应时间较短，只需12小时，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、能量消耗较少，产率高等优点；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-甲基苯胺反应，可以制备一系列N-芳基甲酰胺产物，该方法具有一定的底物适应性。本发明提供了一种新的甲酰化试剂，能够促进了N-芳基甲酰胺产物的发展，这为开发含芳基胺的N-甲酰化产物提供有力的保障。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。