抗肿瘤调节剂来那度胺及其晶型的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810197521.9 (22)申请日 2018.03.11 (71)申请人 董丹丹 地址 562100 贵州省安顺市普定县城关镇 红旗路晨光雅苑3#2-102 (72)发明人 董丹丹 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) (54)发明名称 抗肿瘤调节剂来那度胺及其晶型的制备方 法 (57)摘要 本发明公开了抗肿瘤调节剂来那度胺及其 晶型的制备方法， 本发明先制备3-(4-氨基-1-氧 代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮 。

2、()， 即抗肿瘤调节剂来那度胺， 然后利用3-(4- 氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶- 2,6-二酮()制备抗肿瘤调节剂来那度胺晶型； 本发明制备的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型稳定 性高， 可提高其生物利用度， 有利于其药物加工 和在药物组合中的使用， 适合大规模生产。 权利要求书2页 说明书7页 附图1页 CN 108752313 A 2018.11.06 CN 108752313 A 1.抗肿瘤调节剂来那度胺的制备方法， 所述抗肿瘤调节剂来那度胺结构式如式 （） 所 示： ， 其特征在于： 通过以下路线制备抗肿瘤调节剂来那度胺， 制备路线如下所示： ； 制备方法为： 。

3、（1） 缩合反应 4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚( )与2， 6-二羟基哌啶-3-酮()在有机溶剂、 缩 合剂与有机碱的存在下加热至80120， 发生缩合反应， 生成3-(4-硝基-1-羟基-1,3-二 氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶()； （2） 氧化反应 步骤 （1） 生成的3-(4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶() 在混合溶剂、 氧化剂与无机酸存在下加热至5560， 发生氧化反应， 生成3-(4-硝基-1-氧 代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()； （3） 还原反应 向步骤 （2） 生成的3-(。

4、4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()中通 入氢气， 在有机溶剂存在下加入催化剂， 发生还原反应， 生成3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢- 2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()。 2.根据权利要求1所述的抗肿瘤调节剂来那度胺的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （1） 缩合反应中的有机溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 N,N-二甲基甲酰胺或乙腈； 所述步骤 （1） 缩合反应中的缩合剂为N ,N-二环己基碳二亚胺 （DCC） 或羰基二咪唑 （CDI） ； 权利要求书 1/2 页 2 CN 108752313 A 2 所述步骤 （1） 缩合反。

5、应中的有机碱为三乙胺 （TEA） 、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶 （DMAP） 、 N-甲基吗啡 （NMM） 、 N-乙基吗啡 （NEM） 或二异丙基乙胺 （DIEA） 。 3.根据权利要求1所述的抗肿瘤调节剂来那度胺的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （2） 氧化反应中的混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合液； 所述步骤 （2） 氧化反应中的氧化剂为重铬酸钠； 所述步骤 （2） 氧化反应中的无机酸为硫酸溶液。 4.根据权利要求1所述的抗肿瘤调节剂来那度胺的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （3） 还原反应中的有机溶剂为乙醇溶液； 所述步骤 （3） 还原反应中的催化剂为钯。

6、碳。 5.根据权利要求1所述的抗肿瘤调节剂来那度胺的制备方法， 其特征在于： 所述步骤 （1） 缩合反应中的4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚( )与2， 6-二羟基哌啶-3-酮()的 摩尔比为1:11.4。 6.根据权利要求1所述的抗肿瘤调节剂来那度胺的制备方法， 利用3-(4-氨基-1-氧代- 1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()制备抗肿瘤调节剂来那度胺晶型， 其特征 在于： 抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的制备方法为： 将3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()加入 到水与四氢呋喃中， 搅拌下滴加盐酸使其溶解完全， 。

7、然后滴加氢氧化钠水溶液， 使3- (4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()析晶， 析晶后过滤、 干燥 得到抗肿瘤调节剂来那度胺晶型。 7.根据权利要求6所述的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的制备方法， 其特征在于： 所述水 的重量为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()的1020倍， 所述溶解温度为540， 所述盐酸浓度为112mol/L， 所述氢氧化钠水溶液质量百分比浓 度为1050%， 所述析晶温度为040， 所述析晶PH=712。 8.根据权利要求6或权利要求7所述的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的制备方法， 其特。

8、征 在于： 所述氢氧化钠水溶液采用其它碱金属的氢氧化物或碳酸盐替换， 亦可采用碱土金属 的氢氧化物或碳酸盐替换； 盐酸采用其它氢卤酸水溶液、 草酸、 柠檬酸、 C1C5脂肪酸、 C1 C7磺酸替换。 9.根据权利要求6所述的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的制备方法， 其特征在于： 所述抗 肿瘤调节剂来那度胺晶型射线衍射图普中， 在衍射角2 为10.1、 12.4、 17.3、 18.1、 18.4、 19.7、 21.5、 22.9、 24.5、 25.6、 26.6、 27.9和32.4处有明显衍射峰， 其中2 的误差范围为 0.2。 权利要求书 2/2 页 3 CN 108752313 A 3 。

9、抗肿瘤调节剂来那度胺及其晶型的制备方法 所属技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及抗肿瘤调节剂来那度胺及其晶型的制备方 法。 背景技术 0002 来那度胺(Lenalidomide)又名雷利度胺， 化学名3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢- 2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。 其结构式如下： 。 0003 Muller等1999年6月7日在期刊Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, Vol.9,Issue11， P1625-1630上发表文章 “Amio-substituted thalidomideanalogs： Pote。

10、nt inhibitors of TNF- production” ， 报道了3-(取代二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮系列 化合物。 2005年12月来那度胺作为一种具有抗肿瘤性质的免疫调节剂在美国被批准上市， 用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综等疾病。 0004 现有技术中， 来那度胺的制备通常是通过中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异 吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮还原得到的， 来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲 哚-2-基)哌啶-2,6-二酮结构式如下： 。 0005 尽管现有技术已经对来那度胺的制备有了较多的报道， 例如方峰等在中国医药杂 志。

11、(2008,39(12)： 888-890)报道了一种来那度胺的制备方法： 说明书 1/7 页 4 CN 108752313 A 4 。 0006 但是来那度胺的制备仍然不太理想， 特别是其中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二 氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮制备， 还存在收率不高、 反应复杂等问题。 0007 来那度胺还具有多晶型， 原研公司GELGENE CORPORATION在专利WO2005023192A中 公开了来那度胺的8种晶型分别是晶型A， 晶型B， 晶型C， 晶型D， 晶型E， 晶型F， 晶型G和晶型 H； 为有效将来那度胺开发成药品， 需要一种具有易于制造且可接受的。

12、化学和物理稳定性的 固态形态， 以促进其加工与流通储存。 对于增强化合物的纯度和稳定性而言， 结晶固体形态 一般优于非晶体形态， 因此， 为了满足医药工业的需要， 需要开发一种来那度胺新晶型。 发明内容 0008 本发明所要解决的技术问题是提供抗肿瘤调节剂来那度胺及其晶型的制备方法， 能够满足工业生产的需要， 工艺简单， 合成路线短， 是一种环保节能的制备方法。 0009 为解决上述问题， 本发明一方面提供了抗肿瘤调节剂来那度胺的制备方法， 更具 体地为通过以下路线制备抗肿瘤调节剂来那度胺， 制备路线如下所示： 说明书 2/7 页 5 CN 108752313 A 5 ； 制备方法为： （1）。

13、 缩合反应 4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚( )与2， 6-二羟基哌啶-3-酮()在有机溶剂、 缩 合剂与有机碱的存在下加热至80120， 发生缩合反应， 生成3-(4-硝基-1-羟基-1,3-二 氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶()； （2） 氧化反应 步骤 （1） 生成的3-(4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶() 在混合溶剂、 氧化剂与无机酸存在下加热至5560， 发生氧化反应， 生成3-(4-硝基-1-氧 代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()； （3） 还原反应 向步骤 （2） 生成的3-(4-硝。

14、基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()中通 入氢气， 在有机溶剂存在下加入催化剂， 发生还原反应， 生成3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢- 2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()。 0010 进一步地， 所述步骤 （1） 缩合反应中的有机溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁 酯、 N,N-二甲基甲酰胺或乙腈； 所述步骤 （1） 缩合反应中的缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺 （DCC） 或羰基二咪唑 （CDI） ； 所述步骤 （1） 缩合反应中的有机碱为三乙胺 （TEA） 、 2,6-二甲基 吡啶、 4-二甲氨基吡啶 （DMAP） 、 N-甲基吗啡 （NM。

15、M） 、 N-乙基吗啡 （NEM） 或二异丙基乙胺 （DIEA） 。 0011 进一步地， 所述步骤 （2） 氧化反应中的混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的 混合液； 所述步骤 （2） 氧化反应中的氧化剂为重铬酸钠； 所述步骤 （2） 氧化反应中的无机酸 为硫酸溶液。 0012 进一步地， 所述步骤 （3） 还原反应中的有机溶剂为乙醇溶液； 所述步骤 （3） 还原反 应中的催化剂为钯碳。 0013 进一步地， 所述步骤 （1） 缩合反应中的4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚( )与 2， 6-二羟基哌啶-3-酮()的摩尔比为1:11.4。 0014 本发明另一方面提供了抗肿瘤调。

16、节剂来那度胺晶型的制备方法， 更具体地为利用 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()制备抗肿瘤调节剂来 那度胺晶型， 制备方法为： 说明书 3/7 页 6 CN 108752313 A 6 将3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()加入到水与四 氢呋喃中， 搅拌下滴加盐酸使其溶解完全， 然后滴加氢氧化钠水溶液， 使3-(4-氨基-1-氧 代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮()析晶， 析晶后过滤、 干燥得到抗肿瘤调 节剂来那度胺晶型。 0015 进一步地， 所述水的重量为3-(4-氨。

17、基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶- 2,6-二酮()的1020倍， 所述溶解温度为540， 所述盐酸浓度为112mol/L， 所述氢 氧化钠水溶液质量百分比浓度为1050%， 所述析晶温度为040， 所述析晶PH=712。 0016 进一步地， 所述氢氧化钠水溶液采用其它碱金属的氢氧化物或碳酸盐替换， 亦可 采用碱土金属的氢氧化物或碳酸盐替换； 盐酸采用其它氢卤酸水溶液、 草酸、 柠檬酸、 C1C5 脂肪酸、 C1C7磺酸替换。 0017 所述抗肿瘤调节剂来那度胺晶型射线衍射图普中， 在衍射角2为10.1、 12.4、 17.3、 18.1、 18.4、 19.7、 21。

18、.5、 22.9、 24.5、 25.6、 26.6、 27.9和32.4处有明显衍射峰， 其中2 的误差范围为0.2。 0018 本领域技术人员可以根据其知识和经验， 对本发明方法所用的原料等用量进行调 整， 包括按比例放大或缩小原料等用量， 并且可以改变本发明的温度， 这些调整的方案也包 含在本发明的方法中。 0019 与现有技术相比， 本发明存在明显的优势， 对进一步研究此类药物的疗效具有更 重要的意义。 0020 1、 本发明采用了新的制备工艺， 通过缩合、 氧化、 还原反应便可制备抗肿瘤调节剂 来那度胺， 条件更加温和， 反应简单， 无需进行多次基团保护与脱保护， 收率高， 更加适合。

19、工 业化生产。 0021 2、 本发明制备的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型稳定性高， 可提高其生物利用度， 有 利于其药物加工和在药物组合中的使用， 适合大规模生产。 0022 本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。 附图说明 0023 图1为抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的XRPD图谱。 具体实施方式 0024 下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述， 但本发明实施例不仅限于下述实施 例。 0025 实施例1 抗肿瘤调节剂来那度胺的制备 （1） 缩合反应 4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚( ) （10g， 2.5mol） 与2， 6-二羟基哌啶-3-酮() （14.。

20、5g， 3.2mol） 在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺 （60ml） 、 缩合剂羰基二咪唑 （20ml） 与有机碱 4-二甲氨基吡啶 （DMAP） （20ml） 的存在下加热至90， 发生缩合反应， 生成3-(4-硝基-1-羟 基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶() （21.8g， 6.8mol） ； （2） 氧化反应 说明书 4/7 页 7 CN 108752313 A 7 步骤 （1） 生成的3-(4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶() （21.8g， 6.8mol） 在混合溶剂N-甲基吡咯烷酮 （30ml） 和乙酸乙酯 。

21、（20ml） 的混合液、 氧化剂重 铬酸钠 （1.8g） 与无机酸硫酸溶液 （40ml） 存在下加热至55， 发生氧化反应， 生成3-(4-硝 基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮() （18.42g， 4.8mol） ； （3） 还原反应 向步骤 （2） 生成的3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮() （18.42g， 4.8mol） 中通入氢气， 在有机溶剂乙醇溶液 （70ml） 存在下加入催化剂钯碳 （1.5g） ， 发生还原反应， 生成3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮() （16。

22、.78g， 4.0mol） ， 收率为92.5%。 0026 实施例2 抗肿瘤调节剂来那度胺的制备 （1） 缩合反应 4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚( ) （25g， 4.5mol） 与2， 6-二羟基哌啶-3-酮() （28.6g， 5mol） 在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺 （100ml） 、 缩合剂羰基二咪唑 （50ml） 与有机碱 4-二甲氨基吡啶 （DMAP） （40ml） 的存在下加热至115， 发生缩合反应， 生成3-(4-硝基-1-羟 基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶() （47.1g， 12.8mol） ； （2） 氧化反应 步骤 。

23、（1） 生成的3-(4-硝基-1-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2,6-二羟基哌啶() （47.1g， 12.8mol） 在混合溶剂N-甲基吡咯烷酮 （50ml） 和乙酸乙酯 （40ml） 的混合液、 氧化剂 重铬酸钠 （4.0g） 与无机酸硫酸溶液 （80ml） 存在下加热至58， 发生氧化反应， 生成3-(4-硝 基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮() （39.6g， 9.5mol） ； （3） 还原反应 向步骤 （2） 生成的3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮() （39.6g， 9.5mol） 中通入氢气， 。

24、在有机溶剂乙醇溶液 （130ml） 存在下加入催化剂钯碳 （3.5g） ， 发生还原反应， 生成3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮() （34.65g， 7.8mol） ， 收率为92.8%。 0027 本发明通过试验表明， 抗肿瘤调节剂来那度胺的收率很高， 且还原反应结束后过 滤掉钯碳即可， 操作简单， 必要时加些压力即可， 有利于反应的顺利进行。 0028 实施例3 抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的制备 取实施例1或实施例2的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二 酮() （抗肿瘤调节剂来那度胺） （1.0g）。

25、 加入到水 （5ml） 与四氢呋喃 （5ml） 中， 搅拌下滴加 6mol/L （5ml） 的盐酸使其溶解完全， 然后滴加30% （6.5ml） 的氢氧化钠水溶液， 使3-(4-氨基- 1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮() （抗肿瘤调节剂来那度胺） 析晶， 析 晶温度为20， 析晶后过滤、 干燥得到抗肿瘤调节剂来那度胺晶型， 称取计算其收率， 过程 中所实用的试剂均为分析纯。 0029 实施例46是通过参照实施例3， 改变盐酸与氢氧化钠水溶液的种类与用量， 其它 参数不变， 对得到的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型称取计算其收率， 实施例36的结果在下 表中示出。 说明。

26、书 5/7 页 8 CN 108752313 A 8 0030 X射线衍射 （XRPD） 图谱的测定 使用Rigaku U1tima IV型号组合式多功能X射线衍射仪进行测量， 具体采集信息如下： Cu阳极 （40kV,40mA） ， 扫描速度20 /min、 扫描范围 （2 范围） 345 、 扫描步长0.02、 狭缝宽 度0.01， 采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。 0031 测定实施例3所述方法制备的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的XRPD图谱， 在2 为 10.1、 12.4、 17.3、 18.1、 18.4、 19.7、 21.5、 22.9、 24.5、 25.6、 26.6。

27、、 27.9和32.4处有明显衍射 峰(如图1所示)。 其中2 的误差范围为0.2。 经检测2 的误差范围也可以为0.15.根据实 施例46所述方法制备的抗肿瘤调节剂来那度胺晶型， 其XRPD图谱与图1所示图谱基本相 同。 0032 本领域技术人员应能理解， 这些衍射峰不代表抗肿瘤调节剂来那度胺晶型所显示 衍射峰的详尽情况。 X射线粉末衍射图的2 值是可以随着机器以及样品制备中的变化和批 次而发生轻微变化的， 所引用的值不视为绝对值。 还应理解的是， 峰的相对强度可能随取向 效应而变， 因此本发明所含的XRPD际线中所示的强度是示例性的， 并不用于绝对比较。 0033 抗肿瘤调节剂来那度胺晶型。

28、的高温稳定性试验： 取适量抗肿瘤调节剂来那度胺晶型置于60烘箱内， 5天和10天之后将该样品取出进 行XRPD测试， 以考察高温对抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的稳定性。 结果表明， 抗肿瘤调节剂 来那度胺晶型在高温条件下稳定。 0034 抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的光照稳定性试验： 取适量抗肿瘤调节剂来那度胺晶型置于4500lux的光照条件下， 5天和10天之后将该样 品取出进行XRPD测试， 以考察光照对抗肿瘤调节剂来那度胺晶型的稳定性。 结果表明， 抗肿 瘤调节剂来那度胺晶型在光照条件下稳定。 0035 以上稳定性试验表明， 抗肿瘤调节剂来那度胺晶型在高温、 光照条件下稳定性表 现良好， 符合药。

29、品应用。 0036 对于本领域技术人员而言， 显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下， 能够以其他的具体形式实现本发明。 因此， 无论 说明书 6/7 页 9 CN 108752313 A 9 从哪一点看， 均应将实施例看作是示范性的， 而且是非限制性的， 本发明的范围由所附权利 要求而不是上述说明限定， 因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变 化囊括在本发明内。 不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。 0037 基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获 得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范围。 说明书 7/7 页 10 CN 108752313 A 10 图1 说明书附图 1/1 页 11 CN 108752313 A 11 。