技术领域
本发明涉及化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦 oseltamivir)的方法。
背景技术
存在禽流感病毒的突变引起新的流感例如H5N1的大流行而导致许 多死亡的担忧。已知抗病毒药物磷酸奥司他韦(商品名“达菲(Tamiflu)”) 对新的流感显示显著的响应，并且国家公共机构越来越多地大量储备这 样的药物用于传染病预防。因此，全世界上对磷酸奥司他韦的需求迅速 增加，并且需要发展大量廉价地供应磷酸奥司他韦的措施。
作为合成磷酸奥司他韦的方法，已知利用莽草酸作为起始原料的方 法(见，例如，NPL1)。
然而，通过从八角大茴香果实(大茴香)提取或纯化，或由大肠杆菌经 由发酵从D-葡萄糖制备莽草酸，存在这样的工艺是耗时的和昂贵的问题。 另外，有时难以稳定地供应植物原料比如八角大茴香果实。因此，需要 发展由容易可得的原料化合物有效地化学合成磷酸奥司他韦的措施。
例如，已经提出了用于由1，3-丁二烯和丙烯酸合成磷酸奥司他韦的 方法，和合成方法中的中间体(见，例如，NPL2)。
另外，已经提出了用于合成中间体的另一个方法，该方法引起NPL2 中描述的磷酸奥司他韦的合成，所述中间体是二烯化合物(图1中图示的 化合物A)(见，例如，NPL3和图1)。
然而，就工业方面而言，不能说提出的这样的技术是充分的，因为 存在的问题是，例如，合成的产物是外消旋形式，并且化学计量地使用 具有高毒性的硫醇化合物。
因此，目前需要提供对工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
引用目录
非专利文献
NPT1:J.Am.Chem.Soc.，119，681，1997
NPT2:J.Am.Chem.Soc.，128，6310，2006
NPT3:Org.Let.，2008，10，815
发明内容
技术问题
本发明的问题是解决传统的问题以便实现下列目标。即，本发明的 目标是提供对工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
问题的解决方案
用于解决上述问题的措施如下。即，由下列通式(1)表示本发明的化 合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地 表示氨基的任何保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护基、和氢 原子。
本发明的有利效果
根据本发明，有可能解决传统的问题，以便实现目标，从而提供对 工业上生产磷酸奥司他韦有用的中间体。
附图说明
图1是显示用于合成作为中间体的二烯化合物的方法的一个实例的 合成方案，所述中间体引导磷酸奥司他韦的合成。
图2是实施例6中的化合物6-1的1HNMR谱。
图3是实施例7中的化合物7-1的1HNMR谱。
图4是实施例8中的化合物8-1的1HNMR谱。
具体实施方式
除非特别地提出，本文以及权利要求书描述的化学式和通式的空间 构型表示绝对构型。
(由通式(1)表示的化合物及其生产方法)
本发明的化合物是由下列通式(1)表示的化合物。
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由下列通式(1)表示的化 合物的方法，方法包括使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表 示的化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应的反应步骤，并且 如有必要进一步包括其他步骤。
<由通式(1)表示的化合物>
在通式(1)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一 个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护 基、和氢原子。
不特别限制R1和R4的每一个中的羧基的保护基，可取决于目的适 当地选择所述保护基，并且可参考技术书籍比如Green等人，Protective GroupsinOrganicSynthesis，3rdEdition，1999，JohnWiley&Sons，Inc确定 所述保护基。
羧基的保护基的实例包括可具有取代基的烷基、三烷基甲硅烷基和 可具有取代基的芳基。
可具有取代基的烷基中的烷基的实例包括具有1-6个碳原子的烷基。 具有1至6个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基和叔丁基。可具有取 代基的烷基中的取代基的实例包括卤素原子和苯基。卤素原子的实例包 括氟原子、氯原子和溴原子。苯基可进一步具有取代基。苯基的取代基 的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷 基、硝基、卤素原子和具有1至4个碳原子的烷氧基。
可具有取代基的烷基的具体实例包括甲基、乙基、叔丁基和苄基。
三烷基甲硅烷基的实例包括三甲基硅烷基和三乙基硅烷基。
可具有取代基的芳基中的芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。可具 有取代基的芳基中的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的烷基、具 有1至4个碳原子的卤代的烷基、硝基、卤素原子和具有1至4个碳原 子的烷氧基。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。
其中，作为R1乙基是优选的，因为可既不通过保护基的去除也不通 过保护基的交换得到磷酸奥司他韦，即，可不需要酯基转移在磷酸奥司 他韦中引入乙基酯，并且因而可缩短用于生产磷酸奥司他韦的过程。
其中，作为R4，可具有取代基的烷基是优选的，具有1至6个碳原 子的烷基是更优选的，并且甲基和乙基是特别优选的。
不特别限制R2和R3的每一个中的氨基的保护基，可取决于目的适 当地选择所述保护基，并且其实例包括甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰 基、烯丙氧羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、 苯磺酰基和可具有取代基的苄基。在其中R2和R3共同形成环状结构的 保护基的情况中，实例包括邻苯二甲酰基(Phth基)。
可具有取代基的苄基中的取代基的实例包括具有1至4个碳原子的 烷基、具有1至4个碳原子的卤代的烷基、硝基、卤素原子和具有1至4 个碳原子的烷氧基。卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。可 具有取代基的苄基的实例包括对甲氧基苄基。
其中，烯丙基和对甲氧基苄基是优选的并且烯丙基是更优选的，因 为它们可在随后的转化中产生高产率，并且是容易去保护的。
不特别限制用于生产由通式(1)表示的化合物的方法，并且可取决于 目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下 列方法。
<用于生产由通式(1)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(1)表示的化合物 的方法，方法包括使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的 化合物和由下列通式(4)表示的化合物在一起反应的反应步骤，并且如有 必要进一步包括其他步骤。
在通式(2)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子。在通式(3)中， R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。在通式(4)中， R4表示羧基的任何保护基、和氢原子。
通式(2)中的R1与通式(1)的R1相同。其优选的方面也与通式(1)中的 R1的那些相同。
通式(3)中的R2和R3分别与通式(1)中的R2和R3相同。其优选的方 面也与通式(1)中的R2和R3的那些相同。
通式(4)中的R4与通式(1)的R4相同。其优选的方面也与通式(1)中的 R4的那些相同。
-反应步骤-
不特别限制反应步骤，并且可取决于目的适当地选择所述反应步骤， 但是优选地利用催化剂进行所述反应步骤。
另外，优选地通过催化不对称反应进行反应步骤。
优选地，催化剂是铜络合物。作为铜络合物，溴化铜(Ⅰ)和配体的铜 络合物是优选的。
不特别限制配体，并且可取决于目的适当地选择配体，并且其实例 包括吡啶二唑啉配体。吡啶二唑啉配体的实例包括由下列通式(A)表 示的化合物。
在通式(A)中，R1、R2和R3每一个独立地表示氢原子、烷基、烯基、 芳基和芳烷基中的任一个，和R4表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、 碘原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、氧原子、硫原子和氮原子中的任 一个(其中氧原子、硫原子和氮原子具有氢原子和取代基中的任一个)。应 该注意，烷基、烯基、芳基和芳烷基可具有取代基。
不特别限制烷基，并且可取决于目的适当地选择所述烷基，并且其 实例包括具有1至10个碳原子的烷基。具有1至10个碳原子的烷基的 实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
不特别限制烯基，并且可取决于目的适当地选择所述烯基，并且其 实例包括具有2至10个碳原子的烯基。具有2至10个碳原子的烯基的 实例包括乙烯基和1-丙烯基。
不特别限制芳基，并且可取决于目的适当地选择所述芳基，并且其 实例包括在主链部分中具有4至14个碳原子的芳基。主链部分的实例包 括苯基和萘基。其中，作为主链部分，苯基是优选的。
不特别限制芳烷基(芳基烷基)，并且可取决于目的适当地选择所述芳 烷基。
由通式(A)表示的化合物优选地是由下列结构表示的(S，S)-2，6-二(4，5- 二氢-4-苯基-2-唑基)吡啶((S)-ph-二唑啉吡啶(pybox))。利用这样的光 活性配体使得能够进行催化不对称合成。
根据产品产率和光学产率，催化剂优选地是溴化铜(Ⅰ)和(S，S)-2，6- 二(4，5-二氢-4-苯基-2-唑基)吡啶((S)-ph-二唑啉吡啶)的组合。
不特别限制用于反应步骤的催化剂的量，并且可取决于目的适当地 选择所述催化剂的量，但是，相对于由通式(2)表示的化合物的量，所述 催化剂的量优选地是按摩尔计1％至按摩尔计5％。
不特别限制用于反应步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所 述溶剂，并且其实例包括甲苯、THF(四氢呋喃)和乙酸乙酯。
不特别限制反应步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择 所述反应温度，但是优选的是0℃至25℃。
不特别限制反应步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择 所述反应时间，但是优选的是3小时至12小时。
不特别限制反应步骤中的压力，并且可取决于目的适当地选择所述 压力，但是优选的是大气压力。
存在其中获得由通式(1)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合 物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选的是旋光 体(S-型过量)。
由通式(1)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他 韦的中间体。
(由通式(5)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(5)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(5)表示本发明的化合物。
在通式(5)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一 个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子，和R4表示羧基的任何保护 基、和氢原子。
通式(5)中的R1、R2、R3和R4的具体实例分别包括作为通式(1)中的 R1、R2、R3和R4的具体实例叙述的那些。其优选的方面也分别与通式(1) 中的R1、R2、R3和R4的那些相同。
不特别限制用于生产由通式(5)表示的化合物的方法，并且可取决于 目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下 列方法。
<用于生产由通式(5)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由下列通式(5)表示的化 合物的方法，方法包括将由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键的还 原步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
-还原步骤-
不特别限制还原步骤，并且可取决于目的适当地选择所述还原步骤， 并且其实例包括利用还原剂的步骤。
不特别限制还原剂，并且可取决于目的适当地选择所述还原剂，但 是优选的是四甲基二硅氧烷。
另外，优选地在还原步骤中使用催化剂。不特别限制催化剂，并且 可取决于目的适当地选择所述催化剂，但是优选的是钯化合物。钯化合 物的实例包括二价钯化合物比如乙酸钯，和零价钯化合物如三(二亚苄基 丙酮)二钯(Pd2(dba)3)。
不特别限制用于还原步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所 述溶剂，并且其实例包括甲苯、THF(四氢呋喃)和DMF(N，N-二甲基甲酰 胺)。
不特别限制还原步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择 所述反应温度，但是优选的是40℃至60℃。
不特别限制还原步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择 所述反应时间，但是优选的是12小时至24小时。
存在其中获得由通式(5)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合 物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选的是旋光 体(S-型过量)。
由本通式(5)表示的发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他 韦的中间体。
(由通式(6)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(6)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(6)表示的化合物。
在通式(6)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
应该注意，由通式(6)表示的化合物是酮-烯醇互变异构体。
通式(6)中的R1、R2和R3的具体实例分别包括作为通式(1)中的R1、 R2和R3的具体实例叙述的那些。其优选的方面也分别与通式(1)中的R1、 R2和R3的那些相同。
不特别限制用于生产由通式(6)表示的化合物的方法，并且可取决于 目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下 列方法。
<用于生产由通式(6)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(6)表示的化合物 的方法，方法包括将由通式(5)表示的化合物环化的环化步骤，并且如有 必要进一步包括其他步骤。
-环化步骤-
不特别限制环化步骤，并且可取决于目的适当地选择所述环化步骤， 并且可通过迪克曼环化进行所述环化步骤。
在迪克曼环化中，可在温和的条件下进行反应，并且由于具有高的 反应速率，所以优选地使用六甲基二硅基氨基锂(hexamethyldisilazide)。 例如，如果使用叔丁醇钾(KOt-Bu)，可能产生副产物，并且如果使用氢 化钠，则不进行反应。
不特别限制用于环化步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所 述溶剂，并且其实例包括甲苯、THF(四氢呋喃)和DMF(N，N-二甲基甲酰 胺)。
不特别限制环化步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择 所述反应温度，但是优选的是-40℃至-20℃。
不特别限制环化步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择 所述反应时间，但是优选的是30分钟至2小时。
存在其中获得由通式(6)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合 物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选地是旋光 体(S-型过量)。
由通式(6)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他 韦的中间体。
(由通式(7)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(7)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(7)表示的化合物。
在通式(7)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R2和R3每一个独立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
通式(7)中的R1、R2和R3的具体实例分别包括作为通式(1)中的R1、 R2和R3的具体实例叙述的那些。其优选的方面也分别与通式(1)中的R1、 R2和R3的那些相同。
不特别限制用于生产由通式(7)表示的化合物的方法，并且可取决于 目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下 列方法。
<用于生产由通式(7)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(7)表示的化合物 的方法，方法包括将由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基的还原步 骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
-还原步骤-
不特别限制还原步骤，并且可取决于目的适当地选择所述还原步骤， 并且其实例包括利用还原剂比如LiAlH4或NaBH4的步骤。在使用NaBH4的情况中，通常在醇比如甲醇或乙醇的存在下进行还原。
不特别限制用于还原步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所 述溶剂，并且其实例包括甲醇、乙醇、甲苯、THF(四氢呋喃)和DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)。
不特别限制还原步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择 所述反应温度，但是优选的是-40℃至0℃。
不特别限制还原步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择 所述反应时间，但是优选的是30分钟至2小时。
存在其中获得由通式(7)表示的本发明的化合物为立体异构体的混合 物的情况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。优选的是旋光 体(S-型过量)。
由通式(7)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他 韦的中间体。
(由通式(8)表示的化合物及其生产方法)
<由通式(8)表示的化合物>
本发明的化合物是由下列通式(8)表示的化合物。
在通式(8)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R5表示氨 基的任何保护基、和氢原子。
通式(8)中的R1的具体实例包括作为通式(1)中的R1的具体实例叙述 的那些。其优选的方面也与通式(1)中的R1的那些相同。
不特别限制通式(8)中的R5的氨基的保护基，并且可取决于目的适当 地选择所述保护基，并且其实例包括在通式(1)中的R2和R3的描述中叙 述的氨基的保护基。其中，叔丁氧羰基是优选的，因为其随后的去保护 是容易的。
不特别限制用于生产由通式(8)表示的化合物的方法，并且可取决于 目的适当地选择所述方法，但是优选的是用于生产本发明的化合物的下 列方法。
<用于生产由通式(8)表示的化合物的方法>
用于生产本发明的化合物的方法是用于生产由通式(8)表示的化合物 的方法，方法包括将由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团的转化步骤，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和 R3，并且如有必要进一步包括其他步骤。
-转化步骤-
不特别限制转化步骤，并且可取决于目的适当地选择所述转化步骤， 并且其实例包括使R2和R3去保护和然后增加R5为保护基的步骤。
不特别限制用于转化步骤的溶剂，并且可取决于目的适当地选择所 述溶剂，并且其实例包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、THF(四氢呋喃) 和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。
不特别限制转化步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择 所述反应温度，但是优选的是0℃至40℃。
不特别限制转化步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择 所述反应时间，但是优选的是2小时至8小时。
在其中R2和R3每一个是烯丙基并且R5是叔丁氧羰基的情况中，例 如，优选的是以下步骤：通过利用四(三苯基磷)钯(0)(Pd(PPh3)4)和N，N- 二甲基巴比妥酸，使R2和R3的烯丙基去保护，然后通过利用二-叔丁基 碳酸氢盐增加叔丁氧羰基作为R5。
存在其中获得由通式(8)表示的化合物作为立体异构体的混合物的情 况，并且这样的情况也被包括在本发明的范畴内。这里，化合物不是外 消旋形式而是旋光体(S-型过量)。
由通式(8)表示的本发明的化合物被用作用于工业上生产磷酸奥司他 韦的中间体。
(用于生产由通式(9)表示的化合物的方法)
<第一生产方法>
用于生产本发明的化合物的方法(第一生产方法)是用于生产由通式 (9)表示的化合物的方法，方法包括通过脱水反应使由通式(8)表示的化合 物脱水的脱水步骤，并且如有必要进一步包括其他步骤。
在通式(9)中，R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，以及R5表示氨 基的任何保护基、和氢原子。
通式(9)中的R1的具体实例包括作为通式(1)中的R1的具体实例叙述 的那些。其优选的方面也与通式(1)中的R1的那些相同。
通式(9)中的R5的具体实例包括作为通式(8)中的R5的具体实例叙述 的那些。其优选的方面也与通式(8)中的R5的那些相同。
不特别限制脱水步骤中的反应温度，并且可取决于目的适当地选择 所述反应温度，但是优选的是-20℃至40℃和更优选地-2℃至30℃。
不特别限制脱水步骤中的反应时间，并且可取决于目的适当地选择 所述反应时间，但是优选的是30分钟至5小时和更优选地1.5小时至3 小时。
在脱水步骤中，优选地使用碱。不特别限制碱，并且可取决于目的 适当地选择所述碱，但是优选的是二氮杂双环化合物。
二氮杂双环化合物的实例包括1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。 其中，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯是优选的，因为它是廉价地可用 的。
在脱水步骤中，优选地组合使用二氮杂双环化合物和叔胺。组合使 用二氮杂双环化合物和叔胺使得有可能以高产率提供由通式(9)表示的化 合物。
不特别限制叔胺并且可取决于目的适当地选择所述叔胺，并且其实 例包括三烷基胺、三烯丙基胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N-甲基吗 啉、4，4’-(二氧-2，1-乙烷二基)双吗啉、N，N-二甲基苄胺、吡啶、甲基吡啶、 二甲基氨甲基苯酚、三二甲基氨甲基苯酚、三乙醇胺、N，N’-二甲基哌嗪、 四甲基丁二胺、双(2，2-吗啉代乙基)醚和双(二甲基氨乙基)醚。
三烷基胺的实例包括三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、 三戊基胺、三己基胺、三辛基胺、三月桂胺、二甲基乙基胺、二甲基丙 基胺、二甲基丁基胺、二甲基戊基胺、二甲基己基胺、二甲基环己胺、 二甲基辛基胺和二甲基月桂胺。
其中，三烷基胺是优选的并且三乙基胺是更优选的，因为它们具有 最高的多功能性并且是容易地可用的。
不特别限制在脱水步骤中添加的二氮杂双环化合物的量，并且可取 决于目的适当地选择所述二氮杂双环化合物的量，但是，相对于由通式 (8)表示的1mol化合物，所述二氮杂双环化合物的量优选地是0.5mol至 10mol和更优选地2mol至5mol。如果添加的量少于0.5mol，可降低反应 速率，并且如果它超过10mol，可能发生基质的分解。如果添加的量在 更优选的范围内，则存在极好的反应速率的优势。
不特别限制在脱水步骤中添加的叔胺的量，并且可取决于目的适当 地选择所述叔胺的量，但是，相对于由通式(8)表示的1mol化合物，所述 叔胺的量优选地是0.5mol至10mol和更优选地2mol至5mol。如果添加 的量少于0.5mol，可降低反应速率，并且如果它超过10mol，可能生成 副产物。如果添加的量在更优选的范围内，则存在极好的反应速率的优 势。
<第二生产方法>
用于生产本发明的化合物的方法(第二生产方法)是用于生产由通式 (9)表示的化合物的方法，该方法包括：
使由通式(2)表示的化合物、由通式(3)表示的化合物和由通式(4)表示 的化合物在一起反应，以便提供由通式(1)表示的化合物；
将由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键，以便提供由通式(5)表 示的化合物；
将由通式(5)表示的化合物环化，以便提供由通式(6)表示的化合物；
将由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基，以便提供由通式(7)表 示的化合物；
将由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3，以便提供由通式(8)表 示的化合物；和
通过脱水反应将由通式(8)表示的化合物脱水，以便提供由通式(9)表 示的化合物；和
如有必要进一步包括其他步骤。
生产方法中的各个步骤与上述本发明的生产方法中的各个步骤相 同。
即，提供由通式(1)表示的化合物的步骤与在用于生产由通式(1)表示 的本发明的化合物的方法中描述的步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(5)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(5)表示的本 发明的化合物的方法中的还原步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(6)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(6)表示的本 发明的化合物的方法中的环化步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(7)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(7)表示的本 发明的化合物的方法中的还原步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(8)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(8)表示的本 发明的化合物的方法中的转化步骤相同。其优选的方面也同上。
提供由通式(9)表示的化合物的步骤与用于生产由通式(9)表示的本 发明的化合物的方法中的脱水步骤(第一生产方法)相同。其优选的方面也 同上。
(用于生产磷酸奥司他韦的方法)
用于生产本发明的磷酸奥司他韦的方法包括：用于生产由通式(1)表 示的化合物的方法、用于生产由通式(5)表示的化合物的方法、用于生产 由通式(6)表示的化合物的方法、用于生产由通式(7)表示的化合物的方 法、用于生产由通式(8)表示的化合物的方法、或用于生产由通式(9)表示 的化合物的方法、或其任何组合；并且如有必要进一步包括其他步骤。
已知磷酸奥司他韦的商品名为“达菲”，并且是由下列结构表示的 化合物。
<其他步骤>
前述其他步骤包括利用由通式(9)表示的化合物合成磷酸奥司他韦的 步骤。不特别限制这样的步骤，并且可取决于目的适当地选择所述步骤， 并且其实例包括在J.Am.Chem.Soc.，128，6310，2006中描述的步骤。该 步骤的一个实例包括由下列合成方案表示的步骤。
在合成方案中，“Et”表示“乙基”。“Boc”和“t-Boc”表示“叔丁 氧羰基”。“NBA”表示“N-溴代乙酰胺”。“Ac”表示“乙酰基”。“KHMDS” 表示“六甲基二硅基氨基钾”。“nBu”表示“正丁基”。“DME”表示“二 甲氧基乙烷”。“TFA”表示“三氟乙酸”。“NBA”、“KHMDS”和“nBu4NBr” 的括号中的数值表示当量的量。
应该注意，合成方案中显示的反应条件和试剂是例子，并且步骤中 的反应不由这些具体条件和试剂限制。
实施例
在下文中，将参考实施例具体描述本发明，但是本发明不完全限于 这些实施例。
在实施例中，“Me”表示“甲基”。“Et”表示“乙基”。“Boc”表示 “叔丁氧羰基”。
(实施例1)
<化合物1-1的合成>
将一价溴化铜(由WakoChemical，Ltd.可得，2.9mg，0.0200mmol， 按摩尔计5%)和下列配体A-1(由Sigma-AldrichCo.LLC可得，8.1mg， 0.0220mmol，按摩尔计5.5%)投入充分干燥的试管，并且在室温在搅拌 下将甲苯(1.6mL)加入其中。在室温下搅拌30分钟之后，将分子筛 4A(MS4A，240mg)、下列化合物4-1(由WakoChemical，Ltd.可得，0.0811 mL，0.800mmol，2当量)、下列化合物2-1(0.0500mL，0.400mmol，1 当量，根据Coffin，B.;Robbins，R.F.J.Chem.Soc.C1996，334.合成)和下 列化合物3-1(由TokyoChemicalIndustryCo.，Ltd.可得，0.0988mL，0.800 mmol，2当量)顺序地加入其中，并且在室温下搅拌14小时。随后，使 生成物经过过滤和浓缩，和还经过硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝8/1至6/1(体 积比))，从而提供下列化合物1-1(109.9mg，0.358mmol，产率：89%， 43%e.e.)。
下面显示获得的化合物1-1的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13C NMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝6/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.73(m，2H)、5.21(d，J=17.0Hz，2H)、 5.11(d，J=10.5Hz，2H)、4.21(q，J=7.1Hz，2H)、4.11(q，J=7.0Hz，2H)、 3.71(dd，J=7.8Hz，7.1Hz，1H)、3.28(m，2H)、2.87(dd，J=14.0Hz，7.8Hz， 2H)、2.42(m，2H)、1.99(m，2H)、1.30(t，J=7.1Hz，3H)、1.24(t，J=7.0Hz， 3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)δ172.9、153.6、135.9、117.7、85.9、 77.6、62.0、60.5、53.7、51.3、30.9、27.9、14.3、14.0
IR(纯的，cm-1)3081、2981、2819、2225、1740、1712
ESI-MSm/z330.2[M+Na]+，ESI-HRMS，针对C17H25NO4Na[M+Na]+的理论计算值(Calcd)：330.1676，测试值(Found)：330.1674
[α]D22=-40.1(34%ee，c=0.97，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇=50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，0.5mL/min， 254nm)tR=17.8min(次要的)，19.6min(主要的)。
(实施例2)
<化合物1-2的合成>
除了将实施例1中的化合物3-1代替为下列化合物3-2(根据Anastasi， C.;Hantz，O.;Clercq，E.D.;Pannecouque，C.;Clayette，P.; Dereuddre-Bosquet，N.;Dormont，D.;Gondois-Rey，F.;Hirsch，I.;Kraus，J.-L. J.Med.Chem.2004，47，1183.合成)之外，进行与实施例1中相同的合成程 序，从而提供下列化合物1-2(产率：83%，25%e.e.)
下面显示获得的化合物1-2的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13C NMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.55(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.16(d，J=8.7Hz，4H)、6.76(d，J= 8.7Hz，4H)、4.20(q，J=7.1Hz，2H)，3.93(q，J=7.2Hz，2H)、3.72-3.68 (m，8H)、3.49(dd，J=8.5Hz，6.9Hz，1H)、3.23(d，J=13.3Hz，2H)、 2.37-2.23(m，2H)、1.97-1.93(m，2H)、1.27(t，J=7.1Hz，3H)、1.10(t，J= 7.2Hz，3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ172.7、158.9、153.7、130.8、130.0、 113.8、85.8、77.8、62.1、60.5、55.3、54.1、50.6、30.8、27.7、14.2、 14.2
IR(纯的，cm-1)2981、2834、2221、1731、1712
ESI-MSm/z490.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C27H33NO6Na[M+Na]+的理论计算值：490.2200， 测试值：490.2197
[α]D23=-37.9(25%ee，c=1.05，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇=50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，1.0mL/min， 254nm)tR=39.7min(次要的)，50.0min(主要的)。
(实施例3)
<化合物1-3的合成>
除了将实施例1中的化合物3-1代替为下列化合物3-3(根据Lee， O.-Y.;Law，K.-L.;Yang，D.Org.Lett.2009，11，3302合成)之外，进行与 实施例1中相同的合成程序，从而提供下列化合物1-3(产率：82%，35% e.e.)。
下面显示获得的化合物1-3的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13C NMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.5(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25(d，J=8.7Hz，2H)、6.86(d，J= 8.7Hz，2H)、5.79(m，1H)、5.28(d，J=17.2Hz，1H)、5.16(d，J=10.1Hz， 1H)、4.28(q，J=7.1Hz，2H)、4.11(q，J=7.1Hz，2H)、3.85(d，J=13.5Hz， 1H)、3.81(s，3H)、3.66(dd，J=8.5Hz，7.1Hz，1H)、3.33-3.28(m，2H)、 2.94(dd，J=14.4，8.2Hz，1H)、2.42(m，2H)、2.02(m，2H)、1.36(t，J=7.1 Hz，3H)、1.26(t，J=7.1Hz，3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ172.8、158.8、153.6、136.0、130.8、 130.0、117.8、113.8、85.9、77.7、62.1、60.5、55.3、54.3、53.5、51.0、 30.8、27.8、14.3、14.1
IR(纯的，cm-1)2981、2834、2221、1731、1712
ESI-MSm/z410.3[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C22H29NO5Na[M+Na]+的理论计算值：410.1938， 测试值:410.1935
[α]D22=-58.0(35%ee，c=0.95，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇=50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，1.0mL/min， 254nm)tR=16.9min(次要的)，19.3min(主要的)。
(实施例4)
<化合物1-4的合成>
除了将实施例1中的化合物4-1代替为下列化合物4-4(由Wako Chemical，Ltd.可得)之外，进行与实施例1中相同的合成程序，从而提供 下列化合物1-4(产率：89%，41%e.e.)。
下面显示获得的化合物1-4的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13C NMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱、比旋光度和HPLC数据。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝6/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.72(m，2H)，5.20(d，J=17.0Hz， 2H)，5.11(d，J=10.5Hz，2H)，4.12(q，J=7.0Hz，2H)，3.70(m，4H)， 3.27(m，2H)，2.87(dd，J=14.0Hz，7.8Hz，2H)，2.41(m，2H)，2.00(m， 2H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ172.6、153.8、135.9、117.6、85.7、 77.6、60.5、53.5、52.5、51.5、30.9、28.0、14.0
IR(纯的，cm-1)3080、2980、2819、2222、1742、1713
ESI-MSm/z316.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C16H23NO4Na[M+Na]+的理论计算值：316.1519， 测试值：316.1518
[α]D23=-52.3(41%ee，c=0.98，CHCl3)
HPLC(己烷/异丙醇=50/1(体积比)，CHIRALPAKIC，0.5mL/min， 254nm)tR=18.2min(次要的)，20.1min(主要的)。
(实施例5)
<化合物5-1的合成>
在室温下，向Pd2(dba)3·CHCl3(由Sigma-AldrichCo.LLC可得，三(二 亚苄基丙酮)二钯(0)的氯仿加合物，105mg，0.102mmol，按摩尔计2.5%)、 和溶解在甲苯(10.3mL)中的三(2-甲基苯基)膦(由TokyoChemicalIndustry Co.，Ltd.可得，124mg，0.406mmol，按摩尔计10%)顺序地加入1，1，3，3- 四甲基二硅氧烷(由TokyoChemicalIndustryCo.，Ltd.可得， Me2HSiOSiHMe2，0.718mL，4.06mmol，1当量)、乙酸(AcOH，0.232mL， 4.06mmol，1当量)、和实施例1中合成的化合物1-1的甲苯(0.406M， 10mL，4.06mmol，1当量)溶液，并且在45℃搅拌19小时。在将生成 物冷却至室温之后，将乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液加入其中。用乙 酸乙酯萃取水层，并且用饱和盐水洗涤有机层，以及然后用硫酸钠干燥， 并且然后经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝9/1至7/1(体积 比))，从而以36％的产率提供下列化合物5-1(450mg，1.45mmol)。
下面显示获得的化合物5-1的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13C NMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱和比旋光度。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ6.12(dd，J=11.4Hz，10.3Hz，1H)、 5.89(d，J=11.4Hz，1H)、5.80-5.70(m，2H)、5.13-5.04(m，4H)、4.45(m， 1H)、4.15-4.07(m，4H)、3.26(m，2H)、2.91(dd，J=14.4Hz，7.4Hz，2H)、 2.46(m，1H)、2.30(m，1H)、1.93(m，1H)、1.73(m，1H)、1.28-1.21(m，6H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ173.7、165.8、147.4、136.6、122.1、 116.7、60.2、60.2、56.1、52.6、31.1、27.4、14.3、14.3
IR(纯的，cm-1)3077、2981、2811、1720
ESI-MSm/z332.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C17H28NO4[M+H]+的理论计算值：310.2013，测 试值：310.2010
[α]D22=44.2(34%ee，c=0.90，CHCl3).
(实施例6)
<化合物6-1的合成>
在THF(四氢呋喃，5.49mL)中溶解实施例5中获得的化合物5-1(340 mg，1.10mmol)，并且在-40℃将六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)的 THF(1.0M，3.30mL，3.30mmol，3当量)的溶液缓慢地加入其中，并 且搅拌30分钟。在用乙酸乙酯将生成物稀释之后，将饱和氯化铵水溶液 加入其中，并且用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤有机层，并且用 硫酸钠干燥所述有机层，以及然后将溶剂蒸馏掉，从而提供下列化合物 6-1(314mg)为酮-烯醇混合物。在接下来的反应中直接使用获得的粗产 品，如先前那样。
下面显示获得的化合物6-1的Rf(相对于前面的)值，IR谱、ESI-MS 谱和ESI-HRMS谱。
Rf值：02(己烷/乙酸乙酯=4/1(体积比))
IR(纯的，cm-1)2981、2815、1739、1685
ESI-MSm/z286.1[M+Na]+ESI-HRMS，针对C15H22NO3[M+H]+的 理论计算值：264.1594，测试值：264.1592。
在图2中显示1HNMR谱。
(实施例7)
<化合物7-1的合成>
在甲醇(MeOH，5.49mL)中溶解实施例6中获得的化合物6-1(粗产 品，312mg)，并且在-20℃将硼氢化钠(NaBH4，83.2mg，2.20mmol)加入 其中，并且搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入其中，并且其后，在 减压下蒸馏掉甲醇。进一步将乙酸乙酯加入其中，并且用乙酸乙酯萃取 生成的水层。用饱和盐水洗涤有机层并且用硫酸钠干燥，然后使有机层 经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))，从而以62％ 的产率提供下列化合物7-1(180mg，0.680mmol)为非对映异构体混合物。
下面显示获得的化合物7-1的Rf(相对于前面的)值、IR谱、ESI-MS 谱和ESI-HRMS谱。
Rf值：0.1(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
IR(纯的，cm-1)2978、2811、1731
ESI-MSm/z288.2[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C15H24NO3[M+H]+的理论计算值：266.1751，测 试值：266.1750。
在图3中显示1HNMR谱。
(实施例8)
<化合物8-1的合成>
在二氯甲烷(3.39mL)中溶解实施例7中合成的化合物7-1(180mg， 0.680mmol)，并且在室温下顺序地将Pd(PPh3)4(由TokyoChemical IndustryCo.，Ltd.可得，四(三苯基膦)钯(0)，78.4mg，0.0678mmol，按摩 尔计10％)和N，N-二甲基巴比妥酸(636mg，4.07mmol，6当量)加入其中， 然后搅拌1小时。将溶剂蒸馏掉，并且将Boc2O(二碳酸二叔丁酯)的乙腈 溶液(0.82M，4.13mL，3.39mmol，5当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(3.39mL) 顺序地加入其中，并且在室温下搅拌3小时。在用乙酸乙酯稀释生成物 之后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，并且用乙酸乙酯萃取水层。用 饱和盐水洗涤有机层并且用硫酸钠干燥，然后使有机层经过溶剂的蒸馏 和硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1(体积比))，从而以91％的产率提供下列 化合物8-1(175mg，0.613mmol)为非对映异构体混合物。
下面显示获得的化合物8-1的Rf(相对于前面的)值、IR谱、ESI-MS 谱和ESI-HRMS谱。
Rf值：0.15(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))
IR(neat，cm-1)3367、2977、1689
ESI-MSm/z308.1[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C14H23NO5Na[M+Na]+的理论计算值：308.1468， 测试值：308.1468。
在图4中显示1HNMR谱。
在下文中实施例9中获得的化合物9-1是S-型过量的旋光体的结果 证实获得的化合物8-1也是S-型过量的旋光体。
(实施例9)
<化合物9-1的合成>
在二氯甲烷(3.01mL)中溶解实施例8中获得的化合物8-1(172mg， 0.603mmol)，在冰的冷却下顺序地将甲磺酰氯(0.0513mL，0.663mmol， 1.1当量)和三乙基胺(0.167mL，1.21mmol，2当量)加入其中，并且搅拌 10分钟，以及之后，进一步将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU， 0.279mL，1.87mmol，3.1当量)加入其中并且在25℃搅拌1小时。在用 二氯甲烷和水将生成物稀释之后，用二氯甲烷萃取水层。用1N盐酸水溶 液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序地洗涤有机层，利用硫酸钠干 燥，并且然后经过溶剂的蒸馏和硅胶纯化(己烷/二乙醚＝3/1至2/1(体积 比))，从而以87％的产率提供下列化合物9-1(140mg，0.523mmol)。
下面显示获得的化合物9-1的Rf(相对于前面的)值、1HNMR谱、13C NMR谱、IR谱、ESI-MS谱、ESI-HRMS谱和比旋光度。
Rf值：0.3(己烷/乙酸乙酯＝4/1(体积比))
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.03(d，J=3.9Hz，1H)、6.18-6.09(m， 2H)、4.61(m，1H)、4.42(m，1H)、4.20(q，J=7.1Hz，2H)、2.76-2.61(m， 2H)、1.42(s，9H)、1.29(t，J=7.1Hz，3H)
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ166.8、154.9、132.7、131.7、127.0、 124.8、79.5、60.6、43.5、28.8、28.4、14.3 IR(纯的，cm-1)3352、2978、1705
ESI-MSm/z290.1[M+Na]+
ESI-HRMS，针对C14H21NO4Na[M+Na]+的理论计算值：290.1363， 测试值：290.1361，
[α]D23=-80.5(34%ee，c=1.00，CHCl3)，
lit.[α]D20=-217(>99%ee，c=1.1，CHCl3)(Bromfield，K.M.;Graden， H.;Hagberg，D.P.;Olsson，T.;Kann，N.Chem.Commun.2007，3183.)
工业实用性
本发明的化合物是用于工业上生产磷酸奥司他韦的中间体，并且因 此可适合用于生产磷酸奥司他韦。
用于生产本发明的化合物的方法可生产用于工业上生产磷酸奥司他 韦的中间体。
用于生产本发明的磷酸奥司他韦的方法是适于工业上生产的生产方 法，并且可适合用于工业上生产磷酸奥司他韦。
例如，本发明的方面如下。
<1>由下列通式(1)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地 表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和 氢原子。
<2>由下列通式(5)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地 表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和 氢原子。
<3>由下列通式(6)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独 立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
<4>由下列通式(7)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R2和R3每一个独 立地表示氨基的任何保护基、和氢原子。
<5>由下列通式(8)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任 何保护基、和氢原子。
<6>用于生产根据<1>的由通式(1)表示的化合物的方法，该方法包 括：
使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下 列通式(4)表示的化合物在一起反应：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地 表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和 氢原子。
<7>用于生产根据<2>的由通式(5)表示的化合物的方法，该方法包 括：
将根据<1>的由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键。
<8>用于生产根据<3>的由通式(6)表示的化合物的方法，该方法包 括：
环化根据<2>的由通式(5)表示的化合物。
<9>用于生产根据<4>的由通式(7)表示的化合物的方法，该方法包 括：
将根据<3>的由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基。
<10>用于生产根据<5>的由通式(8)表示的化合物的方法，该方法包 括：
将根据<4>的由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基 团，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3。
<11>用于生产由下列通式(9)表示的化合物的方法，该方法包括：
通过脱水反应使根据<5>的由通式(8)表示的化合物脱水：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任 何保护基、和氢原子。
<12>用于生产由下列通式(9)表示的化合物的方法，该方法包括以提 及的顺序的以下步骤：
使由下列通式(2)表示的化合物、由下列通式(3)表示的化合物和由下 列通式(4)表示的化合物在一起反应，以便提供根据<1>的由通式(1)表示 的化合物；
将由通式(1)表示的化合物的三键还原成双键，以便提供根据<2>的 由通式(5)表示的化合物；
环化由通式(5)表示的化合物，以便提供根据<3>的由通式(6)表示的 化合物；
将由通式(6)表示的化合物的羰基还原成羟基，以便提供根据<4>的 由通式(7)表示的化合物，
将由通式(7)表示的化合物的NR2R3基团转化成NHR5基团，其中R5是氨基的保护基，并且保护基R5不同于R2和R3，以便提供根据<5>的由 通式(8)表示的化合物，和
通过脱水反应使由通式(8)表示的化合物脱水，以便提供由下列通式 (9)表示的化合物：
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，R2和R3每一个独立地 表示氨基的任何保护基、和氢原子，并且R4表示羧基的任何保护基、和 氢原子。
其中R1表示羧基的任何保护基、和氢原子，并且R5表示氨基的任 何保护基、和氢原子。
<13>用于生产磷酸奥司他韦的方法，该方法包括：
用于生产根据<6>的由通式(1)表示的化合物的方法、用于生产根据 <7>的由通式(5)表示的化合物的方法、用于生产根据<8>的由通式(6)表示 的化合物的方法、用于生产根据<9>的由通式(7)表示的化合物的方法、 用于生产根据<10>的由通式(8)表示的化合物的方法、或用于生产根据 <11>的由通式(9)表示的化合物的方法、或其任何组合。