一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810925769.2 (22)申请日 2018.08.15 (71)申请人 上海罕道医药科技有限公司 地址 201114 上海市闵行区江月路999号2 幢101室 (72)发明人 江勇军 (74)专利代理机构 北京辰权知识产权代理有限 公司 11619 代理人 郝雅娟 (51)Int.Cl. C07D 217/22(2006.01) (54)发明名称 一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化 合物的合成 (57)摘要 一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化 合物的合成， 是以5。

2、-溴-2-羧基苯乙酸、 尿素、 邻 二氯苯作为原料进行反应， 得到6-溴异喹啉-1， 3 (2H， 4H)-二酮； 6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮与 苯基磷酰二氯反应， 添加四氢呋喃析出， 调节pH 值后过柱， 得到1， 3-二氯-6-溴异喹啉； 再加冰乙 酸、 赤磷、 氢碘酸， 反应后TLC确定反应完全， 滤液 和滤饼反复精细处理， 得到3-氯-6-溴异喹啉； 将 五水硫酸铜、 6-溴-3-氯异喹啉、 大量15的氨水 在高压釜中反应， 提取并多次按照不同要求过 柱， 得到最终产物3-氯-6-氨基异喹啉。 权利要求书4页 说明书6页 附图1页 CN 108929270 A 201。

3、8.12.04 CN 108929270 A 1.一种医药中间体化合物3-氯-6-氨基异喹啉， 其特征在于， 具有式(1)所述结构： 2.一种如权利要求1所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法， 其特征在于包括如下步 骤： S1、 原料准备200g-220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100-110g的尿素、 1.4-1.6L的邻二氯 苯， 选取一2.5L容积以上的四口瓶作为反应容器， 在140-160下， 保持温度反应2-3h， 待反 应混合物完全冷却后抽滤， 滤饼分别单独使用150-250ml乙酸乙酯、 150-250ml水、 50-150ml 甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘干， 得到S1步。

4、骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮； S2、 选取一4L容积以上的四口瓶作为反应容器， 将S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮取190g-210g， 加到390-410ml的苯基磷酰二氯中， 加热至140-160， 保持温度反 应2.5-3.5h， 在反应混合物温度下降到100-120之前， 趁热快速添加常温的四氢呋喃 1900-2100mL， 溶出大量固体， 滴加450-550ml的双蒸水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四 氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15的氨水， 直至调节PH至8-9.5， 然后用过量的乙酸乙酯 进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的。

5、速度旋干， 剩余物质中加入180-220g的200目硅胶， 以石 油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过柱， 得S2步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉； S3、 选取一2L或2L容积以上的四口瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸450-550ml， 取S2步 骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉40-60g加入， 再加入赤磷13-15g以及90-110ml的氢碘酸， 在四 口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回流， 在产生明显 回流后调小加热火力， 反应约4-6h， 通过TLC检测， 确定反应完全， 将反应混合物冷却至室 温， 全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A， 将滤饼A。

6、加双蒸水450-550ml混合， 用过量15的氨水 调PH7.5-8.5， 之后进行抽滤得滤液B和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相 A， 滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡， 将其中的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙酸乙酯萃取得 到有机相B， 合并有机相A和B， 用饱和食盐水洗涤1-3遍， 用适量的无水硫酸钠干燥后再旋 干， 以石油醚： 乙酸乙酯50： 1到20： 1的配比， 用200-300目硅胶过柱， 得到S3步骤产品3- 氯-6-溴异喹啉； S4、 取一容积不小于两升的高压釜， 洗净干燥后先加入90-110g的五水硫酸铜， 取90- 110g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1000。

7、-1200ml 15的氨水中， 再加入到前述高压釜中， 先升 温至105-115保持至少1h， 然后再升温至128-136度， 保持温度反应5-7h， 将反应混合物 降温降温， 然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适量乙酸乙酯 萃取两遍， 将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次， 第一 次过柱先用石油醚： 乙酸乙酯10:1过， 第二次过柱设置石油醚： 乙酸乙酯3:1并加三乙 胺， 第三次过柱用石油醚： 乙酸乙酯1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 3.一种如权利要求2所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法， 其特征在于， 所述S。

8、1-S4步 骤具体为： S1、 原料准备200g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100g的尿素、 1.4L的邻二氯苯， 选取一2.5L 权利要求书 1/4 页 2 CN 108929270 A 2 的四口瓶作为反应容器， 在140下， 保持温度反应2h， 待反应混合物完全冷却后抽滤， 滤饼 分别单独使用150ml乙酸乙酯、 150ml水、 50ml甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘干， 得到S1步 骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮； S2、 选取一4L的四口瓶作为反应容器， 将S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮取 190g， 加到390ml的苯基磷酰二氯中， 加热。

9、至140， 保持温度反应2.5h， 在反应混合物温度 下降到100之前， 趁热快速添加常温的四氢呋喃1900mL， 溶出大量固体， 滴加450ml的双蒸 水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15的氨水， 直至 调节PH至8-8.5， 然后用过量的乙酸乙酯进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的速度旋干， 剩余 物质中加入180g的200目硅胶， 以石油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过柱， 得S2步骤 产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉； S3、 选取一2L容积的四口瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸450ml， 取S2步骤产品1， 3-二 氯-6-溴异喹啉40g加。

10、入， 再加入赤磷13g以及90ml的氢碘酸， 在四口瓶的一个出口配置回流 冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回流， 在产生明显回流后调小加热火力， 反应 约4h， 通过TLC检测， 确定反应完全， 将反应混合物冷却至室温， 全部进行抽滤得到滤饼A和 滤液A， 将滤饼A加双蒸水450ml混合， 用过量15的氨水调PH7.5， 之后进行抽滤得滤液B 和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A， 滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡， 将其中 的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙酸乙酯萃取得到有机相B， 合并有机相A和B， 用饱和食 盐水洗涤1遍， 用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干， 以石油醚。

11、： 乙酸乙酯50： 1到20： 1的配 比， 用200-300目硅胶过柱， 得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉； S4、 取一容积两升的高压釜， 洗净干燥后先加入90g的五水硫酸铜， 取90g的6-溴-3-氯 异喹啉加入到1000ml15的氨水中， 再加入到前述高压釜中， 先升温至105保持至少1h， 然后再升温至128度， 保持温度反应5h， 将反应混合物降温降温， 然后对冷却后的反应混 合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍， 将两遍萃取得到的乙酸 乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次， 第一次过柱先用石油醚： 乙酸乙酯10: 1过， 第二次过柱设置石油。

12、醚： 乙酸乙酯3:1并加三乙胺， 第三次过柱用石油醚： 乙酸乙酯 1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 4.一种如权利要求2所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法， 其特征在于， 所述S1-S4步 骤具体为： S1、 原料准备210g的5-溴-2-羧基苯乙酸和105g的尿素、 1.5L的邻二氯苯， 选取一3L容 积的四口瓶作为反应容器， 在150下， 保持温度反应2.5h， 待反应混合物完全冷却后抽滤， 滤饼分别单独使用200ml乙酸乙酯、 200ml水、 100ml甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘干， 得到 S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮； S2、 选取一。

13、4.5L容积的四口瓶作为反应容器， 将S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)- 二酮取200g， 加到400ml的苯基磷酰二氯中， 加热至150， 保持温度反应3h， 在反应混合物 温度下降到110之前， 趁热快速添加常温的四氢呋喃2000mL， 溶出大量固体， 滴加500ml的 双蒸水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15的氨水， 直至调节PH至8.5-9， 然后用过量的乙酸乙酯进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的速度旋干， 剩余物质中加入200g的200目硅胶， 以石油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过柱， 得S2 步骤产品1， 3-二氯-。

14、6-溴异喹啉； 权利要求书 2/4 页 3 CN 108929270 A 3 S3、 选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸500ml， 取S2步骤产品1， 3- 二氯-6-溴异喹啉50g加入， 再加入赤磷14g以及100ml的氢碘酸， 在四口瓶的一个出口配置 回流冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回流， 在产生明显回流后调小加热火力， 反应约5h， 通过TLC检测， 确定反应完全， 将反应混合物冷却至室温， 全部进行抽滤得到滤饼 A和滤液A， 将滤饼A加双蒸水500ml混合， 用过量15的氨水调PH8， 之后进行抽滤得滤液B 和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取。

15、得有机相A， 滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡， 将其中 的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙酸乙酯萃取得到有机相B， 合并有机相A和B， 用饱和食 盐水洗涤2遍， 用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干， 以石油醚： 乙酸乙酯50： 1到20： 1的配 比， 用200-300目硅胶过柱， 得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉； S4、 取一容积3升的高压釜， 洗净干燥后先加入100g的五水硫酸铜， 取100g的6-溴-3-氯 异喹啉加入到1100ml 15的氨水中， 再加入到前述高压釜中， 先升温至110保持至少1h， 然后再升温至132度， 保持温度反应6h， 将反应混合物降温降温， 然后对冷却后的反应。

16、混 合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍， 将两遍萃取得到的乙酸 乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次， 第一次过柱先用石油醚： 乙酸乙酯10: 1过， 第二次过柱设置石油醚： 乙酸乙酯3:1并加三乙胺， 第三次过柱用石油醚： 乙酸乙酯 1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 5.一种如权利要求2所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法， 其特征在于， 所述S1-S4步 骤具体为： S1、 原料准备220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和110g的尿素、 1.6L的邻二氯苯， 选取一3.5L 容积的四口瓶作为反应容器， 在160下， 保持温度反应3h， 待。

17、反应混合物完全冷却后抽滤， 滤饼分别单独使用250ml乙酸乙酯、 250ml水、 150ml甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘干， 得到 S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮； S2、 选取一5L容积的四口瓶作为反应容器， 将S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二 酮取210g， 加到410ml的苯基磷酰二氯中， 加热至160， 保持温度反应3.5h， 在反应混合物 温度下降到120之前， 趁热快速添加常温的四氢呋喃2100mL， 溶出大量固体， 滴加550ml的 双蒸水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15的氨水， 直至调节P。

18、H至9-9.5， 然后用过量的乙酸乙酯进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的速度旋干， 剩余物质中加入220g的200目硅胶， 以石油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过柱， 得S2 步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉； S3、 选取一2L或2L容积以上的四口瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸550ml， 取S2步骤产 品1， 3-二氯-6-溴异喹啉60g加入， 再加入赤磷15g以及110ml的氢碘酸， 在四口瓶的一个出 口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回流， 在产生明显回流后调小加 热火力， 反应约6h， 通过TLC检测， 确定反应完全， 将反应混合物冷却至室温， 全部进行。

19、抽滤 得到滤饼A和滤液A， 将滤饼A加双蒸水550ml混合， 用过量15的氨水调PH8.5， 之后进行 抽滤得滤液B和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A， 滤饼B用过量乙酸乙酯 浸泡， 将其中的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙酸乙酯萃取得到有机相B， 合并有机相A 和B， 用饱和食盐水洗涤3遍， 用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干， 以石油醚： 乙酸乙酯50： 1到20： 1的配比， 用200-300目硅胶过柱， 得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉； S4、 取一容积不小于两升的高压釜， 洗净干燥后先加入110g的五水硫酸铜， 取110g的6- 权利要求书 3/4 页 4 C。

20、N 108929270 A 4 溴-3-氯异喹啉加入到1200ml 15的氨水中， 再加入到前述高压釜中， 先升温至115保持 至少1h， 然后再升温至136度， 保持温度反应7h， 将反应混合物降温降温， 然后对冷却后的 反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍， 将两遍萃取得到 的乙酸乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次， 第一次过柱先用石油醚： 乙酸乙 酯10:1过， 第二次过柱设置石油醚： 乙酸乙酯3:1并加三乙胺， 第三次过柱用石油醚： 乙 酸乙酯1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 6.一种医药中间体的应用， 其用权利要求2-5任意。

21、一个方法所得到制备的3-氯-6-氨基 异喹啉用作医药中间体以制备药物。 权利要求书 4/4 页 5 CN 108929270 A 5 一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成 技术领域 0001 本发明涉及医药中间体领域， 具体涉及一种药物中间体3-氯-6-氨基异喹啉的合 成方法。 背景技术 0002 异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物， 具有较强的生物活性， 广泛应用于医药、 农药等领域， 因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注， 尤其是在医药中间体之中被广泛 应用。 CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1 ,2 ,3 ,4-四氢异喹啉的制备方法， CN201610042。

22、580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法， CN201210340505.3中给 出了一种7-溴异喹啉的制备方法， 这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例， 但是本申请 提及的3-氯-6-氨基异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现， 或者有文献或者资料公开 出来。 0003 由于该分子的特性， 该方法不能推广到其他类似结构的合成中。 这是由无数次试 验得到的该制备方法的独创性、 较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的， 其他路线 基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。 发明内容 0004 本发明主要是提供一种3-氯-6-氨基异喹啉及其制备方法。 该方法步骤清晰， 浪费 少， 产。

23、率较高， 节省原料， 整体较为经济。 出于药物制备的需要， 现通过结构分析， 对形如3- 氯-6-氨基异喹啉的化合物有需求， 是进一步制备药物的重要中间体和桥梁， 本申请所没有 记载的是， 围绕如何利用各种原料通过各种路线取试制该化合物， 中间必然遇到的问题是 成本问题、 收率问题、 时间问题、 反应重复难度问题等， 这些问题都困扰着该中间体的制备， 成本问题首先是所使用的原料不能太贵， 或者太难以取得， 如果太贵或者还需要很多步骤 获得， 则据此制取该中间体是不可能实行的， 因为毫无经济价值， 收率问题也很重要， 如果 收率太低则合成路线也没有实际意义， 本申请的路线的最终实际收率大于98*。

24、43* 68*277.7， 实际上收率在可以接受的范围内， 在精细操作下收率可以超过10， 有一 定的经济性； 时间问题也是困扰点， 本申请所采取的路线不需要太多的反应时间， 尽快操作 则总体可以在36h之内完成， 满足一般生产要求； 反应的可重复性好， 本申请的制备路线经 历了多人共同进行的百次以上的重复， 都保持了既定产率， 可以该方法非常实用， 应用性质 稳定。 0005 本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的： 0006 一种医药中间体化合物3-氯-6-氨基异喹啉， 其特征在于， 具有式(1)所述结构： 0007 说明书 1/6 页 6 CN 108929270 A 6 。

25、0008 一种如前所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法， 其特征在于包括如下步骤。 0009 步骤S1： 原料准备200g-220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100-110g的尿素、 1.4-1.6L 的邻二氯苯， 选取一2.5L容积以上的四口瓶作为反应容器， 在140-160下， 保持温度反应 2-3h， 待反应混合物完全冷却后抽滤， 滤饼分别单独使用150-250ml乙酸乙酯、 150-250ml 水、 50-150ml甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘干， 得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)- 二酮。 0010 步骤S2： 选取一4L容积以上的四口瓶作为反应容器， 将S。

26、1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮取190g-210g， 加到390-410ml的苯基磷酰二氯中， 加热至140-160， 保持温 度反应2.5-3.5h， 在反应混合物温度下降到100-120之前， 趁热快速添加常温的四氢呋喃 1900-2100mL， 溶出大量固体， 滴加450-550ml的双蒸水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四 氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15的氨水， 直至调节PH至8-9.5， 然后用过量的乙酸乙酯 进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的速度旋干， 剩余物质中加入180-220g的200目硅胶， 以石 油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过柱。

27、， 得S2步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉。 0011 步骤S3： 选取一2L或2L容积以上的四口瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸450- 550ml， 取S2步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉40-60g加入， 再加入赤磷13-15g以及90-110ml 的氢碘酸， 在四口瓶的一个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回 流， 在产生明显回流后调小加热火力， 反应约4-6h， 通过TLC检测， 确定反应完全， 将反应混 合物冷却至室温， 全部进行抽滤得到滤饼A和滤液A， 将滤饼A加双蒸水450-550ml混合， 用过 量15的氨水调PH7.5-8.5， 之后进行抽滤得滤液。

28、B和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯 萃取得有机相A， 滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡， 将其中的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙 酸乙酯萃取得到有机相B， 合并有机相A和B， 用饱和食盐水洗涤1-3遍， 用适量的无水硫酸钠 干燥后再旋干， 以石油醚： 乙酸乙酯50： 1到20： 1的配比， 用200-300目硅胶过柱， 得到S3步 骤产品3-氯-6-溴异喹啉。 0012 步骤S4： 取一容积不小于两升的高压釜， 洗净干燥后先加入90-110g的五水硫酸 铜， 取90-110g的6-溴-3-氯异喹啉加入到1000-1200ml 15的氨水中， 再加入到前述高压 釜中， 先升温至105-115。

29、保持至少1h， 然后再升温至128-136度， 保持温度反应5-7h， 将 反应混合物降温降温， 然后对冷却后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适 量乙酸乙酯萃取两遍， 将两遍萃取得到的乙酸乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱 三次， 第一次过柱先用石油醚： 乙酸乙酯10:1过， 第二次过柱设置石油醚： 乙酸乙酯3:1 并加三乙胺， 第三次过柱用石油醚： 乙酸乙酯1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 0013 优选地， 前述所有试剂均为化学纯以上纯度， 或者均为优级纯。 所述水均为去离子 水， 优选地为双蒸水。 0014 与现有技术相比， 本发明的优点在于： 。

30、以5-溴-2-羧基苯乙酸、 尿素、 邻二氯苯作为 原料进行反应， 抽滤后洗涤烘干， 得到6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮； 6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮与苯基磷酰二氯反应， 添加大量的四氢呋喃析出物质， 调节pH值后过柱， 得到1， 3- 二氯-6-溴异喹啉； 将冰乙酸、 1， 3-二氯-6-溴异喹啉、 赤磷、 氢碘酸作为原料， 反应后TLC确 定反应完全， 将滤液和滤饼反复精细处理， 得到尽量多的3-氯-6-溴异喹啉； 最后将五水硫 酸铜、 6-溴-3-氯异喹啉、 大量15的氨水在高压釜中反应， 对反应混合物提取并多次按照 不同要求过柱， 得到最终产物3-氯-6-。

31、氨基异喹啉。 本文的S3和S4步骤如果粗放制备则收率 说明书 2/6 页 7 CN 108929270 A 7 明显不足， 本发明通过对于过滤产物的反复精细操作， 以及不同的要求下反复过柱， 体现了 极强的发明构思和创造性， 取得了良好的制备效果， 在现有技术中并无较为类似的公开信 息可供借鉴， 本发明方案具有独创性。 该方法具有步骤清晰， 浪费少， 产率较高， 时间短， 节 省原料且易于操作的优点。 附图说明 0015 图1是本发明制备得到的3-氯-6-氨基异喹啉的HNMR谱图。 具体实施方式 0016 下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述， 以使本发明的优点和特征能 更易于被本领域。

32、技术人员理解， 从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 本发 明可以以许多不同的形式实施， 而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。 相反， 提供这些 实施例， 使得本公开将是彻底的和完整的， 并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术 人员， 本发明将仅由权利要求来限定。 本发明提供的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法， 其工 艺路线如下： 0017 0018 其合成方法可以简述如下： 是以5-溴-2-羧基苯乙酸、 尿素、 邻二氯苯作为原料进 行反应， 抽滤后洗涤烘干， 得到6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮； 6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二 酮与苯基磷酰二氯反应， 。

33、添加大量的四氢呋喃析出物质， 调节pH值后过柱， 得到1， 3-二氯- 6-溴异喹啉； 将冰乙酸、 1， 3-二氯-6-溴异喹啉、 赤磷、 氢碘酸作为原料， 反应后TLC确定反应 完全， 将滤液和滤饼反复精细处理， 得到尽量多的3-氯-6-溴异喹啉； 最后将五水硫酸铜、 6- 溴-3-氯异喹啉、 大量15的氨水在高压釜中反应， 对反应混合物提取并多次按照不同要求 过柱， 得到最终产物3-氯-6-氨基异喹啉。 0019 实施例1 0020 S1、 原料准备200g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100g的尿素、 1.4L的邻二氯苯， 选取一 2.5L的四口瓶作为反应容器， 在140下， 保持温度反应2。

34、h， 待反应混合物完全冷却后抽滤， 滤饼分别单独使用150ml乙酸乙酯、 150ml水、 50ml甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘干， 得到 S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮。 0021 S2、 选取一4L的四口瓶作为反应容器， 将S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二 酮取190g， 加到390ml的苯基磷酰二氯中， 加热至140， 保持温度反应2.5h， 在反应混合物 温度下降到100之前， 趁热快速添加常温的四氢呋喃1900mL， 溶出大量固体， 滴加450ml的 双蒸水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15的氨水，。

35、 直至调节PH至8-8.5， 然后用过量的乙酸乙酯进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的速度旋干， 说明书 3/6 页 8 CN 108929270 A 8 剩余物质中加入180g的200目硅胶， 以石油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过柱， 得S2 步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉。 0022 S3、 选取一2L容积的四口瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸450ml， 取S2步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉40g加入， 再加入赤磷13g以及90ml的氢碘酸， 在四口瓶的一个出口配置 回流冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回流， 在产生明显回流后调小加热火力， 反应约4h， 通过。

36、TLC检测， 确定反应完全， 将反应混合物冷却至室温， 全部进行抽滤得到滤饼 A和滤液A， 将滤饼A加双蒸水450ml混合， 用过量15的氨水调PH7.5， 之后进行抽滤得滤 液B和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A， 滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡， 将其 中的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙酸乙酯萃取得到有机相B， 合并有机相A和B， 用饱和 食盐水洗涤1遍， 用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干， 以石油醚： 乙酸乙酯50： 1到20： 1的 配比， 用200-300目硅胶过柱， 得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉。 0023 S4、 取一容积两升的高压釜， 洗净干燥后先加入9。

37、0g的五水硫酸铜， 取90g的6-溴- 3-氯异喹啉加入到1000ml15的氨水中， 再加入到前述高压釜中， 先升温至105保持至少 1h， 然后再升温至128度， 保持温度反应5h， 将反应混合物降温降温， 然后对冷却后的反应 混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍， 将两遍萃取得到的乙 酸乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次， 第一次过柱先用石油醚： 乙酸乙酯 10:1过， 第二次过柱设置石油醚： 乙酸乙酯3:1并加三乙胺， 第三次过柱用石油醚： 乙酸乙 酯1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 0024 实施例2 0025 S1、 原料准备2。

38、10g的5-溴-2-羧基苯乙酸和105g的尿素、 1.5L的邻二氯苯， 选取一 3L容积的四口瓶作为反应容器， 在150下， 保持温度反应2.5h， 待反应混合物完全冷却后 抽滤， 滤饼分别单独使用200ml乙酸乙酯、 200ml水、 100ml甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘 干， 得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮。 0026 S2、 选取一4.5L容积的四口瓶作为反应容器， 将S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮取200g， 加到400ml的苯基磷酰二氯中， 加热至150， 保持温度反应3h， 在反应混 合物温度下降到110之前， 趁热快速添加。

39、常温的四氢呋喃2000mL， 溶出大量固体， 滴加 500ml的双蒸水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15 的氨水， 直至调节PH至8.5-9， 然后用过量的乙酸乙酯进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的速 度旋干， 剩余物质中加入200g的200目硅胶， 以石油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过 柱， 得S2步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉。 0027 S3、 选取一2.5L容积的四口瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸500ml， 取S2步骤产品 1， 3-二氯-6-溴异喹啉50g加入， 再加入赤磷14g以及100ml的氢碘酸， 在四口瓶的一个出口 配置。

40、回流冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回流， 在产生明显回流后调小加热 火力， 反应约5h， 通过TLC检测， 确定反应完全， 将反应混合物冷却至室温， 全部进行抽滤得 到滤饼A和滤液A， 将滤饼A加双蒸水500ml混合， 用过量15的氨水调PH8， 之后进行抽滤 得滤液B和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A， 滤饼B用过量乙酸乙酯浸泡， 将其中的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙酸乙酯萃取得到有机相B， 合并有机相A和B， 用 饱和食盐水洗涤2遍， 用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干， 以石油醚： 乙酸乙酯50： 1到20： 1的配比， 用200-300目硅胶过柱， 得。

41、到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉。 说明书 4/6 页 9 CN 108929270 A 9 0028 S4、 取一容积3升的高压釜， 洗净干燥后先加入100g的五水硫酸铜， 取100g的6-溴- 3-氯异喹啉加入到1100ml 15的氨水中， 再加入到前述高压釜中， 先升温至110保持至 少1h， 然后再升温至132度， 保持温度反应6h， 将反应混合物降温降温， 然后对冷却后的反 应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍， 将两遍萃取得到的 乙酸乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次， 第一次过柱先用石油醚： 乙酸乙酯 10:1过， 第二次过柱设置石油醚。

42、： 乙酸乙酯3:1并加三乙胺， 第三次过柱用石油醚： 乙酸 乙酯1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 0029 实施例3 0030 S1、 原料准备220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和110g的尿素、 1.6L的邻二氯苯， 选取一 3.5L容积的四口瓶作为反应容器， 在160下， 保持温度反应3h， 待反应混合物完全冷却后 抽滤， 滤饼分别单独使用250ml乙酸乙酯、 250ml水、 150ml甲醇洗涤三次， 将得到的固体烘 干， 得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮。 0031 S2、 选取一5L容积的四口瓶作为反应容器， 将S1步骤产品6-溴异喹啉-1， 。

43、3(2H， 4H)-二酮取210g， 加到410ml的苯基磷酰二氯中， 加热至160， 保持温度反应3.5h， 在反应 混合物温度下降到120之前， 趁热快速添加常温的四氢呋喃2100mL， 溶出大量固体， 滴加 550ml的双蒸水淬灭， 以极慢的速度旋蒸去掉全部四氢呋喃， 针对剩余的水相， 加过量15 的氨水， 直至调节PH至9-9.5， 然后用过量的乙酸乙酯进行萃取， 分离出有机相， 以极慢的速 度旋干， 剩余物质中加入220g的200目硅胶， 以石油醚： 乙酸乙酯20:1的配比将混合物过 柱， 得S2步骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉。 0032 S3、 选取一2L或2L容积以上的四口。

44、瓶作为反应容器， 先加入冰乙酸550ml， 取S2步 骤产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉60g加入， 再加入赤磷15g以及110ml的氢碘酸， 在四口瓶的一 个出口配置回流冷凝管并配以高速回流冷凝水， 然后系统加热回流， 在产生明显回流后调 小加热火力， 反应约6h， 通过TLC检测， 确定反应完全， 将反应混合物冷却至室温， 全部进行 抽滤得到滤饼A和滤液A， 将滤饼A加双蒸水550ml混合， 用过量15的氨水调PH8.5， 之后 进行抽滤得滤液B和滤饼B， 滤液B和滤液A都用乙酸乙酯萃取得有机相A， 滤饼B用过量乙酸 乙酯浸泡， 将其中的乙酸乙酯相旋干， 加水调碱， 再用乙酸乙酯萃取得到有。

45、机相B， 合并有机 相A和B， 用饱和食盐水洗涤3遍， 用适量的无水硫酸钠干燥后再旋干， 以石油醚： 乙酸乙酯 50： 1到20： 1的配比， 用200-300目硅胶过柱， 得到S3步骤产品3-氯-6-溴异喹啉。 0033 S4、 取一容积不小于两升的高压釜， 洗净干燥后先加入110g的五水硫酸铜， 取110g 的6-溴-3-氯异喹啉加入到1200ml 15的氨水中， 再加入到前述高压釜中， 先升温至115 保持至少1h， 然后再升温至136度， 保持温度反应7h， 将反应混合物降温降温， 然后对冷却 后的反应混合物进行抽滤得到滤液C和滤饼C， 滤液C用适量乙酸乙酯萃取两遍， 将两遍萃取 得到。

46、的乙酸乙酯相合并， 并和烘干的滤饼C一起拌样过柱三次， 第一次过柱先用石油醚： 乙 酸乙酯10:1过， 第二次过柱设置石油醚： 乙酸乙酯3:1并加三乙胺， 第三次过柱用石油 醚： 乙酸乙酯1:1过， 得到最终产品3-氯-6-氨基异喹啉。 0034 实施例4 0035 将5-溴-2-羧基苯乙酸210g和尿素105g加入邻二氯苯1.5L中， 加热1502.5h。 后 处理： 冷却抽滤， 滤饼分别用150ml乙酸乙酯、 150ml水、 50ml甲醇洗， 固体烘干。 得到产品6- 溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮190g， 收率98。 说明书 5/6 页 10 CN 108929270 A 1。

47、0 0036 将品6-溴异喹啉-1， 3(2H， 4H)-二酮200g加到苯基磷酰二氯400ml中加热到150 3h。 后处理： 趁热加四氢呋喃2000mL将固体溶出， 滴水500mL淬灭， 旋去THF， 水相加15的氨 水调PH至8-9， 然后乙酸乙酯萃取。 旋干有机相， 加入200克100-200目硅胶， 过柱石油醚： 乙 酸乙酯20:1。 得产品1， 3-二氯-6-溴异喹啉100g， 收率43.4。 0037 将1， 3-二氯-6-溴异喹啉50克加入冰乙酸500mL中， 再加入赤磷14克， 氢碘酸 100mL， 然后系统加热回流， 反应大约5h， TLC确定反应完全。 后处理： 冷却至室。

48、温， 抽滤， 滤饼 加水500mL， 用15的氨水调PH8， 抽滤， 滤液用乙酸乙酯萃取， 滤饼用乙酸乙酯泡产品。 乙 酸相旋干， 加水调碱， 乙酸乙酯萃取， 合并所有有机相， 饱和食盐水洗一遍， 无水硫酸钠干 燥， 旋干， 用200-300目硅胶过柱， 石油醚： 乙酸乙酯50： 1到20： 1。 得产品3-氯-6-溴异喹啉 30g， 收率68.4。 0038 将100g 6-溴-3-氯异喹啉加入到1100ml 15的氨水， 然后加入100g五水硫酸铜 在高压釜中， 先升温至110度， 然后再升温至132度， 反应6h， 后处理： 降温， 然后抽滤， 滤液用 EA萃取两遍， 大概能萃出8g产品。

49、， 然后和烘干得滤饼一起拌样过柱， 先用PE： EA10:1过原 料得60g， 然后加大极性PE： EA3:1加三乙胺， 最后用PE： EA1:1过， 得到产品3-氯-6-氨基 异喹啉大约20g。 收率为27.2。 0039 一种医药中间体的应用， 其具体用实施例1-3任意一个制备的3-氯-6-氨基异喹啉 用作医药中间体以制备药物， 用于其他以异喹啉为基础或者为中间过度物质的药物的制 备。 0040 以上所述， 仅为本发明的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何 不经过创造性劳动想到的变化或替换， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 因此， 本发明的 保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。 说明书 6/6 页 11 CN 108929270 A 11 图1 说明书附图 1/1 页 12 CN 108929270 A 12 。