技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种瑞戈非尼的制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名是4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3- 氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式是C21H17ClF4N4O4，是一种口服多激酶抑制剂， 通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的 维持。由拜耳医药保健公司开发，一项关键III期试验中已经证明瑞戈非尼显著性改善既 往治疗后疾病发生进展的胃肠道间质瘤患者(GIST)的无进展生存期。2013年2月25日 美国食品与药品管理局(FDA)批准瑞戈非尼片剂用于治疗先前接受过伊马替尼和舒尼替 尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。
目前国际公开的瑞戈非尼合成工艺较少，主要合成工艺有：(1)专利WO2011/128261， (2)专利WO05/009961，(3)专利WO2008/89388，(4)专利US2006/58358，(5)专利 WO2008/58644等。其中后四篇合成方法基本一致，均由拜耳健康护理有限责任公司发明 的专利。
(1)2011年，原研产家拜耳制药股份公司公布的世界专利WO2011/128261提供了制备瑞 戈非尼的合成方法，如下：
该路线以4-氨基-3-氟苯酚为起始原料先经4-甲基-2-戊酮取代后再用1-甲基-2-吡咯烷 酮取代得到二取代物后再与4-氯-N-甲基吡咯-2-羧酸酰胺反应得到中间体4-(4-氨基-3-氟 苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，中间体4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺再 与原料异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯进行氨基取代得到目标产物。该方法虽然路线短， 但其中用到的原料异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯难以得到，总路线成本高，总产率低， 难以实现工业化生产。
(2)专利WO05/009961，WO2008/89388，US2006/58358，WO2008/58644，则均是由 拜耳健康护理有限责任公司发明，合成路线如下。
该路线和上述路线基本一样，不同之处在于该路线中未对以4-氨基-3-氟苯酚进行氨基 保护直接和4-氯-N-甲基吡咯-2-羧酸酰胺反应得到中间体4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基 吡啶-2-羧酰胺，中间体4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺再与原料异氰酸(4- 氯-3-三氟甲基-苯基)酯进行氨基取代得到目标产物。次路线由于氨基未保护，副反应多， 且同上述路线，由于用到原料异氰酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酯难以得到，总产率低，成 本高，难以纯化。
综上所述，目前制备瑞戈非尼的方法较少，现有的路线存在如下缺陷：原辅材料昂贵， 总收率低，仅为23％左右，成本高，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于通过克服上述方法中的不足提供一种新的瑞戈非尼的合成方法。其 原料易得，总收率高、避免使用不易得到或难以合成的原料、杂质含量低、产品纯度高， 适合于工业化生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种瑞戈非尼的制备方法，该制备方法的反应路线如下：
其中，R选自Trt、Boc、Dmb和Pmb中的任意一种。
所述的瑞戈非尼的制备方法包括如下步骤：
第一步，4-氨基-3-氟苯酚在三乙胺存在的条件下与氨基保护基发生氨基保护反应，得 到化合物Ⅳ；
第二步，化合物Ⅳ在碱性试剂存在的条件下与化合物Ⅱ先发生成醚反应，成醚反应后 脱氨基保护基，得到化合物Ⅲ；
第三步，化合物Ⅲ在三乙胺存在的条件下与化合物Ⅰ发生取代反应，得到化合物Ⅴ。
第一步制备化合物Ⅳ反应中：在一些技术方案中，氨基保护基为二碳酸二叔丁酯，三 苯基氯甲烷，对甲氧基苄基和2,4-二甲氧基苄基中的任意一种；反应溶剂为二氯甲烷。在 一些优选的技术方案中，4-氨基-3-氟苯酚：三乙胺：氨基保护基的摩尔比为1：1：1～1：4： 3。在一些最最优选的技术方案中4-氨基-3-氟苯酚：三乙胺：氨基保护基的摩尔比为1：2： 1.5。
第二步制备化合物Ⅲ反应中，首先合成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ是通过如下反应路线制备 得到：
在制备化合物Ⅱ的反应过程中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、 甲醇和乙醇中的一种或几种。在一些技术方案中，酰胺化反应时间为1-12h，4-氯吡啶-2- 甲酸甲酯：甲胺的摩尔比为1：1.5～1：10，优选1：2～3。
其次，制备化合物Ⅲ。一种制备化合物Ⅲ的具体过程为：以DMA为溶剂，化合物Ⅳ 与碱性试剂反应生成盐，之后将该盐与化合物Ⅱ经Williamson合成法成醚后脱保护得到化 合物Ⅲ。在一些技术方案中，碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的 一种或几种。在一些优选的技术方案中，Williamson合成法成醚反应的温度为60～120℃。
第三步制备化合物Ⅴ的反应中：首先合成化合物Ⅰ，化合物Ⅰ是通过如下反应路线制 备得到：
其中，X为H或NO2。
制备化合物Ⅰ的具体过程为：首先将化合物Ⅵ和2-氯-5-氨基三氟甲苯溶于溶剂中，之 后在搅拌的条件下加入吡啶并搅拌混合均匀，得到混合液；最后向该混合液中依次分批加 入水合肼和N，N-二异丙基乙胺，加入完毕后搅拌均匀，分离即得化合物Ⅰ。在制备化合 物Ⅰ的过程中，反应溶剂为THF，二氯甲烷，氯仿和四氯化碳中的一种或几种，优选反应 溶剂为二氯甲烷。在一些优选的技术方案中，2-氯-5-氨基三氟甲苯：化合物Ⅵ：水合肼： N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1～2：1～2：1～2：1.5～2，优选化合物Ⅵ：水合肼：N，N- 二异丙基乙胺的摩尔比为1～2：1～1.2：1.5：1.5～2。
制备化合物Ⅴ的反应过程中：取代反应所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、 四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或几种。在一些技术方案中，化合物Ⅰ：化合物Ⅲ：三乙 胺的摩尔当量比为1：1：1～1：1：5。
本发明的有益效果：
本发明所提供的新的瑞戈非尼的合成方法，该方法工艺简单，原料易得，无污染； 反应条件温和，易于控制，总收率高；反应副产物少，产品可通过一次重结晶得到高纯度 产品；反应耗时短，经济效益大。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
第一步，化合物Ⅳ的制备：在2L反应瓶中加入127.1g4-氨基-3-氟苯酚和1L二氯甲烷， 搅拌下加入202.4g三乙胺并滴加327.8g二碳酸二叔丁基酯，滴毕，室温反应5h后TLC检 测，原料反应完全，停止反应，体系用5％的碳酸氢钠3X500mL洗后再用3X500mL水洗， 有机层干燥后过滤，蒸除溶剂，得到200.2g白色固体，产率：88.1％，HPLC：98.7％。
第二步，首先制备化合物Ⅱ，具体步骤如下：
往3L反应瓶中加入4-氯吡啶-2-甲酸甲酯171.6g和200mL甲醇和500mL四氢呋喃溶 液，体系降温至0℃，待温度稳定后滴加含85.8g甲胺的四氢呋喃溶液1030mL，滴加过程 中保持体系温度维持在5℃以下，滴毕，室温下搅拌5h左右，HPLC跟踪，反应结束后减 压旋出溶剂得到棕色固体粗品，往粗品中加入1700mL乙酸乙酯并用饱和食盐水3X1000mL 洗，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压蒸除溶剂得到150.1g淡黄色固体，产率：88.0％， HPLC：98.6％。
LCMS:171[M+1]+；1HNMR(DMSO-d6):δ2.80(d,3H),7.68(dd,J1＝5.4Hz,J2＝2.4 Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,1H),8.82(s,1H).
化合物Ⅲ制备：3L反应瓶中加入45.4g化合物Ⅳ(R为Boc)，300mLDMA，搅拌下 加入16.2g甲醇钠，室温下搅拌1h后加入化合物Ⅱ约34.1g，加毕，体系升温至110℃反应 9h，HPLC检测反应完全后往体系中加入1L乙酸乙酯，加毕，搅拌10min后用3X800mL 水洗，水层再用1L乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，蒸除 溶剂得到棕色油状物，往体系中加入1L甲醇后加入5mol/L盐酸溶液，室温下搅拌2h后 过滤，虑饼中加入500mL水和1L乙酸乙酯，同时用5mol/L的氢氧化钠溶液中和调pH至 7左右，分层，有机层用2X500mL饱和碳酸氢钠溶液洗后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除 溶剂得到棕色固体粗品46.5g，产率：88.9％，直接用于下步。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(m,1H),8.48(d,J＝5.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.6Hz, 1H),7.10(dd,J＝5.7,2.6Hz,1H),7.02(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),6.86(t,J＝9.8Hz,1H),6.79(dd, J＝8.9,2.5Hz,1H),5.23(s,2H),2.79(d,J＝4.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z:262.0(M+H+).
第三步，首先制备化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的制备过程如下：
往5L的反应瓶中加入195.6g2-氯-5-氨基三氟甲苯和187.9g氯甲酸苯酯及1L二氯甲 烷，搅拌下加入94.9g吡啶，室温下搅拌3h后分批加入80％浓度的水合肼60g，加毕加入 193.9gN，N-二异丙基乙胺，搅拌4h后往体系中加入1L二氯甲烷，体系用2L水洗后再 用2L10％氢氧化钠洗两次，最后用2L饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后得到 的粗品用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到209.8g类白色结晶性粉末，产率：81.3％，HPLC：98.3％。
化合物Ⅴ的制备过程如下：2L反应瓶中加入52.3g化合物Ⅲ和51.6g化合物1及500mL 二氯甲烷，搅拌下加入20.2g三乙胺，室温下反应2h后往体系中加入300mL水，搅拌10min 后分层，有机层用5％碳酸氢钠溶液500mL洗后再用3X300mL饱和食盐水洗后干燥，有 机层中加入10mol/L的盐酸溶液，搅拌至再无固体析出，过滤，虑饼乙醇重结晶后溶于水 和二氯甲烷中，往体系中滴加10％碳酸钠溶液调pH至中性，分层，有机层用3X500mL 水洗后干燥，过滤，蒸除溶剂得到80.2g纯品，产率：83.0％，HPLC：99.89％。
1HNMR(DMSO-d6)2.78(d,J＝4.9,3H),7.03-7.08(M,1H),7.16(dd,J＝2.6,5.6, 1H),7.32(dd,J＝2.7,11.6,1H),7.39(d,J＝2.5,1H),7.60(s,2H),8.07-8.18(M,2H),8.50(d, J＝5.7,1H),8.72(s,1H),8.74-8.80(M,1H),9.50(s,1H)；MS(HPLC/ES)483.06m/z＝(M+1)
实施例2
第一步，化合物Ⅳ的制备：2L反应瓶中加入127.1g4-氨基-3-氟苯酚和1L二氯甲烷， 搅拌下加入202.4g三乙胺并加入418.2g三苯基氯甲烷，加毕，室温反应7h后TLC检测， 原料反应完全，停止反应，体系用5％的碳酸氢钠3X500mL洗后再用3X500mL水洗，有 机层干燥后过滤，蒸除溶剂，得到203.9g白色固体，产率：89.7％，HPLC：98.7％。
第二步和第三步的反应条件同实施例1。
实施例3
化合物Ⅲ制备：化合物3L反应瓶中加入45.4g化合物Ⅳ(R为Boc)，300mLDMA， 搅拌下加入叔丁醇钠28.8g，室温下搅拌1h后加入化合物Ⅱ34.1g，加毕，体系升温至60℃ 反应9h，HPLC检测反应完全，将体系缓慢倒入1L乙酸乙酯，加毕，搅拌10min后用 3X800mL水洗，水层再用1L乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥后过 滤，蒸除溶剂得到棕色油状物，往体系中加入1L甲醇后加入5mol/L盐酸溶液，室温下搅 拌2h后过滤，虑饼中加入500mL水和1L乙酸乙酯，同时用5mol/L的氢氧化钠溶液中和 调pH至7左右，分层，有机层用2X500mL饱和碳酸氢钠溶液洗后用无水硫酸镁干燥，过 滤，蒸除溶剂得到棕色固体粗品44.2g，产率：84.5％，直接用于下步。
除了化合物Ⅲ制备采用上述条件，其他条件同实施例1。
实施例4
化合物Ⅴ的制备过程如下：2L反应瓶中加入52.3g中间体3和51.6g中间体1及500mL 四氢呋喃，搅拌下加入30.3g三乙胺，室温下反应2h后往体系中加入300mL水，搅拌10min 后分层，有机层用5％碳酸氢钠溶液800mL洗后再用3X300mL饱和食盐水洗后干燥，有 机层中加入10mol/L的盐酸溶液，搅拌至再无固体析出，过滤，虑饼乙醇重结晶后溶于水 和二氯甲烷中，往体系中滴加10％碳酸钠溶液调pH至中性，分层，有机层用3X500mL 水洗后干燥，过滤，蒸除溶剂得到85.6g纯品，产率：88.6％，HPLC99.78％。
除了化合物Ⅴ制备采用上述条件，其他条件同实施例1。