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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711109854.3 (22)申请日 2017.11.12 (71)申请人 王龙 地址 652803 云南省玉溪市华宁县青龙镇 大村村委会者白村73号 (72)发明人 王龙 (51)Int.Cl. C07D 501/34(2006.01) C07D 501/06(2006.01) (54)发明名称 一种头孢噻芬酸的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种头孢噻芬酸的制备方法， 属 于药物合成技术领域。 为了解决现有的对环境污 染严重， 反应温度高的问题， 提供一种头孢噻芬 。
2、酸的制备方法， 该方法包括在有机碱存在的条件 下， 使2-噻吩乙酸与EDC(1-(3-二甲氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐)混合活化羧基后加入7- ACA在25-35的条件下一锅煮得到头孢噻芬酸。 本发明的方法具有反应条件温和， 且不会使- 内酰胺化合物降解和对环境友好的效果， 简化了 工艺操作， 降低成本。 权利要求书1页 说明书4页 CN 107793431 A 2018.03.13 CN 107793431 A 1.一种头孢噻芬酸的制备方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤： 在有机碱三乙胺存在的条件下， 使2-噻吩乙酸与EDC室温混合搅拌活化后， 与7-ACA在 25-35的条件。
3、下进行缩合反应， 得到头孢噻芬酸。 2.根据权利要求1所述头孢噻芬酸的制备方法， 其特征在于， 所述有机碱选自三乙胺。 3.根据权利要求1所述头孢噻芬酸的制备方法， 所述2-噻吩乙酸与EDC的摩尔比为1:1 3。 4.根据权利要求1-3所述头孢噻芬酸的制备方法， 其特征在于， 所述反应在有机溶剂中 进行， 且所述有机溶剂选自卤代烃， 醚类溶剂， DMF和DMSO中的一种或几种。 5.根据权利要求4所述头孢噻芬酸的制备方法， 其特征在于， 所述卤代烃选自二氯甲 烷， 氯仿， 四氯化碳和二氯乙烷中的一种或几种； 所述醚类溶剂选自四氢呋喃， 乙二醇二甲 醚和二氧六环中的一种或几种。 6.根据权利要求。
4、1所述头孢噻芬酸的制备方法， 其特征在于， 所述反应温度为25-35。 7.根据权利要求1所述头孢噻芬酸的制备方法， 其特征在于， 7-ACA与2-噻吩乙酸的摩 尔比为0.5-1:1。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107793431 A 2 一种头孢噻芬酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种头孢噻芬酸的制备方法， 属于药物合成技术领域。 背景技术 0002 头孢噻芬是合成头孢类抗生素的重要中间体， 尤其是合成头孢噻吩钠和头孢西丁 钠抗菌药物的重要中间体。 而且目前国内外头孢噻芬酸的合成方法主要采用以下两种方法 来合成： 一、 通过将7-ACA溶于碱性水相体系中， 再在低温下， 。
5、滴加噻吩乙酰氯反应， 结晶， 得 到产物头孢噻芬酸； 二、 将7-ACA加入到有机溶剂中， 加入到有机溶剂中， 加入硅烷化试剂进 行保护使7-ACA溶于有机溶剂， 然后再滴加噻吩乙酰氯反应， 最后同样转相结晶得到产品头 孢噻芬酸。 但是以上方法均采用噻吩乙酰氯为原料， 由于其具有极强的刺激性气味， 而且非 常不稳定， 易于变色降解， 所以给工业化生产带来了一定的局限性。 另一方面， 虽然， 噻吩乙 酸相对于噻吩乙酰氯化学性质稳定性强， 而且没有强烈刺激性气味， 对环境比较友好； 但 是， 采用噻吩乙酸与氨基母核7-ACA很难反应， 一般需要在高温条件下进行脱水， 并加入氯 化剂三氯氧磷以助于反。
6、应的进行， 然而， 在高温条件下 -内酰胺化合物易于降解， 且氯化剂 三氯氧磷也是对环境非常不友好的危化物品。 发明内容 0003 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷， 提出一种头孢噻芬酸的制备方法， 解决 的问题是实现反应条件温和， 不会使 -内酰胺化合物降解， 一锅法， 反应步骤少， 处理简单， 且对环境友好的效果。 0004 本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的， 一种头孢噻芬酸的制备方法， 该 反应包括以下步骤： 在有机碱三乙胺存在的条件下， 使2-噻吩乙酸与EDC在25的条件下活化后， 加入7- ACA， 在25-35的条件下进行缩合反应， 得到头孢噻芬酸。 0005 本发明头孢。
7、噻芬酸的制备方法， 通过采用2-噻吩乙酸替换现有的噻吩乙酰氯， 从 而很好的解决了对环境污染严重和工艺不易操作的问题， 但是由于2-噻吩乙酸中的羧基的 化学活性不够， 在温和条件下很难与氨基发生酰化反应， 而如果温度过高又会使7-ACA中的 -内酰胺降解而影响产物的收率和纯度问题， 因此， 为了解决该问题， 本发明通过研究发现 采用EDC为活化试剂， 从而能够在非常温和的状态下即可与7-ACA中的氨基发生酰化反应， 既解决了现有技术使用噻吩乙酰氯带来的生产操作不稳定， 使用三氟乙酸琥珀酰亚胺的多 步反应， 也突破了2-噻吩乙酸不能直接作为酰化试剂的局限性， 真正实现了一种可持续性， 对环境友好。
8、的化学工艺。 同时， 本发明的方法采用一步法， 不仅简化了工艺操作， 而且避免 了其他副反应的影响， 大大提高了收率， 有利于工业化生产。 0006 在上述头孢噻芬酸的制备方法中， 作为优选， 有机碱选自吡啶， 哌啶， 三乙胺， 吗啡 啉和二乙胺中的一种或几种， 通过加入有机碱有利于提高反应的效率， 同时还能减少副反 应的产生， 提高产物质量。 作为进一步的优选， 所述有机碱选自吗啡啉或三乙胺。 说明书 1/4 页 3 CN 107793431 A 3 0007 在上述头孢噻芬酸的制备方法中， 作为优选， 所述反应在有机溶剂中进行， 且有机 溶剂选自卤代烃， 醚溶剂， DMF和DMSO中的一种。
9、或几种。 一方面， 采用上述有机溶剂能够使原 料和反应的产物更好的溶解； 另一方面， 考虑到溶剂的价格和可回收性， 为了降低成本和提 高可操作性。 作为进一步的优选， 所述卤代烃选自二氯甲烷， 氯仿中的一种； 所述醚溶剂选 自四氢呋喃和二氧六环中的一种。 作为更进一步的优选， 所述溶剂选择二氯甲烷。 另外， 所 述有机溶剂的加入量与2-噻吩乙酸的重量比为5-8:1。 0008 在上述的头孢噻芬酸的制备方法中， 作为优选， 所述反应温度为25-35， 反应条 件温和， 无需高温条件， 从而能够更有效的解决高温条件下7-ACA中的 -内酰胺降解而影响 产物收率问题。 0009 在上述的头孢噻芬酸的。
10、制备方法中， 作为优选， 所述7-ACA与2-噻吩乙酸的摩尔比 为0.51:1。 0010 综上所述， 本发明与现有技术相比， 具有以下优点： 本发明头孢噻芬酸的制备方法， 通过采用2-噻吩乙酸与7-ACA为原料， 通过加入EDC为 活化试剂， 使羧基活化， 从而能够实现在非常温和的条件下发生缩合反应， 且不会使 -内酰 胺化合物降解且对环境友好的效果； 同时， 本发明无需多余步骤， 直接一步法合成， 简化工 艺效果， 提高收率， 处理简便， 更有利于工业化生产。 具体实施方式 0011 下面通过具体实施例， 对本发明的技术方案作进一步具体的说明， 但是本发明并 不限于这些实施例。 0012 。
11、实施例1 在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g， 有机溶剂二氯甲烷550ml， 再加入90ml三 乙胺和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g， 然后控制温度在30的条 件下缓慢加入7-ACA110g， 并控制温度在30的条件下进行缩合反应2小时， 缩合反应结束 后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静置， 分层， 收集有机相， 将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值至6.5-7.0， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1。
12、.5， 然后搅 拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤， 得到湿品， 再40条件下进行干燥， 得到白色固体产物头 孢噻芬酸170g， 收率为85%。 0013 实施例2 在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g， 有机溶剂二氯甲烷550ml， 再加入90ml三 乙胺和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g， 然后控制温度在25的条 件下缓慢加入7-ACA110g， 并控制温度在25的条件下进行缩合反应2小时， 缩合反应结束 后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静置， 分层， 收集有机相， 将收集的有机相快速加入至10。
13、00ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值至6.5-7.0， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5， 然后搅 拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤， 得到湿品， 再40条件下进行干燥， 得到白色固体产物头 孢噻芬酸165g， 收率为82.5%。 0014 实施例3 说明书 2/4 页 4 CN 107793431 A 4 在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g， 有机溶剂二氯甲烷550ml， 再加入90ml三 乙胺和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g， 然后控制温度在35的条 件下缓慢。
14、加入7-ACA110g， 并控制温度在35的条件下进行缩合反应2小时， 缩合反应结束 后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静置， 分层， 收集有机相， 将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值至6.5-7.0， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5， 然后搅 拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤， 得到湿品， 再40条件下进行干燥， 得到白色固体产物头 孢噻芬酸169g， 收率为84.5%。 0015 实施例4 在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸7。
15、1g， 有机溶剂二氯甲烷550ml， 再加入90ml三 乙胺和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)96g， 然后控制温度在30的条 件下缓慢加入7-ACA110g， 并控制温度在30的条件下进行缩合反应2小时， 缩合反应结束 后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静置， 分层， 收集有机相， 将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值至6.5-7.0， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5， 然后搅 拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤，。
16、 得到湿品， 再40条件下进行干燥， 得到白色固体产物头 孢噻芬酸160g， 收率为80%。 0016 实施例5 在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g， 有机溶剂二氯甲烷550ml， 再加入90ml三 乙胺和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)287g， 然后控制温度在30的条 件下缓慢加入7-ACA110g， 并控制温度在30的条件下进行缩合反应2小时， 缩合反应结束 后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静置， 分层， 收集有机相， 将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值至6.5-7.0。
17、， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5， 然后搅 拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤， 得到湿品， 再40条件下进行干燥， 得到白色固体产物头 孢噻芬酸150g， 收率为75%。 0017 对比例1 根据cn104610280的方法， 如下制备： 在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g， 有机溶剂二氯甲烷600ml， 再加入90ml三 乙胺和三氟乙酸琥珀酰亚胺127g， 然后控制温度在15-20的条件下保温搅拌反应3小时， 反应完毕， 抽滤， 得到含有活性酯的反应液， 将含有活性酯的反应液缓慢滴加到预先配置好 。
18、的含有109g7-ACA的1000ml二氯甲烷溶剂中， 并控制温度在15-20的条件下进行缩合反应 1小时， 缩合反应结束后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静 置， 分层， 收集有机相， 将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值 至6.5-7.0， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节 体系ph值至1.5， 然后搅拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤， 得到湿品， 再40条件下进行干 燥， 得到白色固体产物头孢噻芬酸153g， 收率为76.5%。 0018 对比例2 在2。
19、000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g， 有机溶剂二氯甲烷550ml， 再加入90ml三 说明书 3/4 页 5 CN 107793431 A 5 乙胺和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g， 然后控制温度在0的条 件下缓慢加入7-ACA110g， 并控制温度在0的条件下进行缩合反应2小时， 缩合反应结束 后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静置， 分层， 收集有机相， 将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值至6.5-7.0， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓。
20、慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5， 然后搅 拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤， 得到湿品， 再40条件下进行干燥， 得到白色固体产物头 孢噻芬酸150g， 收率为75%。 0019 对比例3 在2000ml的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸71g， 有机溶剂二氯甲烷550ml， 再加入90ml三 乙胺和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)190g， 然后控制温度在40的条 件下缓慢加入7-ACA110g， 并控制温度在40的条件下进行缩合反应2小时， 缩合反应结束 后， 向反应液中滴加10%wt的盐酸溶液调节ph值至1.5-2.0， 然后， 静置， 分层， 收。
21、集有机相， 将收集的有机相快速加入至1000ml碳酸氢钠水溶液中， 并调节ph值至6.5-7.0， 静置， 分层， 收集水相， 再控制温度在20-25摄氏度下缓慢滴加10wt%的盐酸调节体系ph值至1.5， 然后搅 拌， 养晶1小时， 降温至10， 抽滤， 得到湿品， 再40条件下进行干燥， 得到白色固体产物头 孢噻芬酸130g， 收率为65%。 0020 综合实施例所述， 本发明能够实现在非常温和的条件下发生缩合反应， 且不会使 -内酰胺化合物降解且对环境友好的效果； 同时， 本发明无需多余步骤， 直接一步法合成， 简化工艺效果， 提高收率， 处理简便， 溶剂可回收套用， 更有利于工业化生产。 说明书 4/4 页 6 CN 107793431 A 6 。