技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体地说，是两种吡喹酮代谢产物的合成方法。
背景技术
血吸虫病是由裂体吸虫属血吸虫引起的一种严重危害人体健康的寄生虫 病，在全球76个国家和地区流行，感染者达2亿人。吡喹酮(Praziquantel) 为广谱抗寄生虫药物，对感染人体的5种血吸虫病均有疗效。自从1980年上 市以来，吡喹酮为血吸虫病的防治带来了重大突破，其疗效高、剂量小、疗程 短、代谢快、毒性小，是世界上治疗血吸虫病等多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮主要形成羟基代谢物，如2-[4-羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六 氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮、2-[3,4-二羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六 氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮等。2-[4-羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢 -4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮的分子式为C19H24N2O3，CAS号为60743-58-0， 分子量为328.41。2-[3,4-二羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并 [2,1-α]异喹啉-4-酮的分子式为C19H24N2O4，CAS号为57453-60-8，分子量为 344.40。
中国专利申请CN201110142534.4公开了10-羟基吡喹酮的吡喹酮制备及 其作为抗血吸虫药物的应用。中国专利申请CN201110142538.2公开了一种吡 喹酮衍生物及其制备和应用。中国专利申请CN201310007886.8公开了一类吡 喹酮类似物、其制备方法和用途。中国专利申请CN201310377638.2、 CN201310511556.2、CN201210507180.3、CN201210415128.5、 CN200810207992.X、CN201010124807.8等公开了吡喹酮的制备方法。但是关 于本发明的两种吡喹酮的代谢产物的合成方法目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种吡喹酮的代谢产物的合 成方法。
本发明的再一的目的是，提供另一种吡喹酮的代谢产物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种合成2-[4-羟基环己基甲 酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮的方法，所述的方法的合 成路线如下：
所述的方法包括以下步骤：
A)反应器中加入吡喹酮、HCl、乙醇，加热回流后，回收溶剂，用氢氧 化钠调节pH至12，二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷，水洗两次，二氯甲烷 层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，回收二氯甲烷后得到淡黄色固体；
B)4-羟基环己烷甲酸溶解在甲醇中，冰水浴下滴加氢氧化钠，滴加完毕 后室温搅拌过夜，加入水，乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层扔掉，水相用HCl 调节pH到3，乙酸乙酯提取两次，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤两次， 干燥脱色，过滤后回收乙酸乙酯得到白色固体；
C)4-羟基环己烷甲酸甲酯溶解在四氢呋喃中，加入三乙胺，冰水浴冷却 下加入乙酰氯，原料反应完全后，用HCl调节pH到3，加入水、乙酸乙酯搅 拌分层，水相用乙酸乙酯提取两次，合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤两次， 乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤后回收乙酸乙酯得到白色固体；
D)A步骤的反应产物溶解到甲苯中，然后加入C步骤的反应产物，在加 入对甲苯磺酸加热回流分水，冷却至室温，氢氧化钠搅拌分层，有机相用饱和 食盐水洗涤两次，干燥脱色，过滤回收甲苯后加入石油醚搅拌得到白色固体。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：一种合成2-[3,4-二羟 基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮的方法，所述 的方法的合成路线如下：
所述的方法包括以下步骤：
A)反应器中加入吡喹酮、HCl、乙醇，加热回流后，回收溶剂，用氢氧 化钠调节pH至12，二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷，水洗两次，二氯甲烷 层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，回收二氯甲烷后得到淡黄色固体；
B)环己烯-3-甲酸溶解到四氯化碳中，然后加入间氯过氧苯甲酸室温下搅 拌过夜，然后加入三乙胺加热回流，旋干溶剂后过柱子，得到纯品，纯品加入 四氢呋喃中然后再加入盐酸搅拌过夜，回收溶剂后得到3，4-二羟基环己酸；
C)3,4-二羟基环己酸加入丙酮，然后加入无水氯化锌，室温搅拌反应过夜， 回收丙酮，得到产品过柱分离得到纯品；
D)A步骤的反应产物溶解到甲苯中，加入C步骤的反应产物，再加入对 甲苯磺酸回流分水，甲苯层用HCl搅拌分层，甲苯层在用饱和食盐水洗涤，干 燥脱色，过滤回收溶剂后用石油醚搅拌得到白色固体。
本发明优点在于：
1、本发明首次合成了2-[4-羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪 并[2,1-α]异喹啉-4-酮、2-[3,4-二羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪 并[2,1-α]异喹啉-4-酮这两种吡喹酮的代谢产物。
2、本发明的两种吡喹酮的代谢产物合成路线简单，获得的产物纯度高。
附图说明
附图1是本发明的2-[4-羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并 [2,1-α]异喹啉-4-酮的H-NMR图。
附图2是本发明的2-[3,4-二羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪 并[2,1-α]异喹啉-4-酮的H-NMR图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例12-[4-羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异 喹啉-4-酮的合成
吡喹酮代谢产物2-[4-羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并 [2,1-α]异喹啉-4-酮的合成路线：
250ml烧瓶中加入15g吡喹酮，80ml2mol/LHCl，30mL乙醇，加热回流 48小时，回收溶剂，用20％氢氧化钠调节pH到12，二氯甲烷200ml提取两 次，合并二氯甲烷，水洗两次，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过 滤，回收二氯甲烷后得到淡黄色固体7g，75％收率。
20g4-羟基环己烷甲酸甲酯溶解在80mL甲醇中，冰水浴下滴加5mol/L氢 氧化钠40mL，滴加完毕后室温搅拌过夜，加入150mL水，乙酸乙酯提取两次， 乙酸乙酯层扔掉，水相用1mol/LHCl调节pH到3，乙酸乙酯50mL提取两次， 合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤两次，干燥脱色，过滤后回收乙酸乙酯得 到白色固体16g，收率：90％。
10g(63.3mmol，1eq)4-羟基环己烷甲酸溶解在50ml四氢呋喃中加入三 乙胺7.67g(75.9mmol，1.2eq)，冰水浴冷却下加入乙酰氯5.43g(69.6mmol， 1.1eq)，原料反应完全后，用1mol/LHCl调节pH到3，加入100mL水，50mL 乙酸乙酯搅拌分层，水相用乙酸乙酯30mL提取两次，合并乙酸乙酯层，用饱 和盐水洗涤两次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤后回收乙酸 乙酯得到白色固体10g，收率：89％。
4-乙酰氧基环己酸10g分批加入到30mL乙酰氯中，控制温度不超过25 度，滴加完毕后室温搅拌2小时，回流反应1小时，回收乙酰氯，得到油状物， 不用处理直接做下一步。
第一步产品2g(10mmol，1eq)溶解到50mL甲苯中，然后加入第四步产 品2g，在加入对甲苯磺酸0.2g加热回流分水5小时，冷却至室温，2N氢氧化 钠50mL搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤两次，干燥脱色，过滤回收甲苯 后加入石油醚10ml搅拌得到白色固体2g，收率60％。
核磁图谱中：1-2ppm出八个氢为C11，C12，C14，C15相连的氢原子， 共八个，为多重峰。2-2.5ppm处为C6，C10相连的氢原子，共三个，为多重 峰，2.8-3.0ppm处为与C7,C8相连的氢原子的氢原子的化学位移，共四个氢原 子，为重叠的多重峰，4.1ppm为C13相连氢原子的化学位移，多重峰(此处 可能有空间异构)，4.8ppm是C9相连的氢原子的化学位移，单峰2个氢，4.5ppm 处的为未知杂质，5.7ppm处为C5相连的一个氢原子的化学位移乙基分子结构 中的活泼羟基上的氢原子的化学位移。芳香区7.1ppm-7.3ppm处为芳香区(C1， C2,C3,C4)相连的氢原子化学位移，从核磁上看，存在少量杂质，估计含量大 于95％。
经HPLC分析，纯度为96.5％。
实施例22-[3,4-二羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α] 异喹啉-4-酮的合成
吡喹酮代谢产物2-[3,4-二羟基环己基甲酰基]-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪 并[2,1-α]异喹啉-4-酮的合成路线：
250ml烧瓶中加入15g吡喹酮，80ml2mol/LHCl，30mL乙醇，加热回流 48小时，回收溶剂，用20％氢氧化钠调节pH到12，二氯甲烷200ml提取两 次，合并二氯甲烷，水洗两次，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过 滤，回收二氯甲烷后得到淡黄色固体7g，75％收率。
环己烯-3-甲酸15g溶解到100mL四氯化碳中，然后加入间氯过氧苯甲酸 29g室温下搅拌过夜，然后加入45mL三乙胺加热回流四个小时，旋干溶剂后 过柱子(PE:EA＝1:1)，得到纯品5g，5g纯品加入25ml四氢呋喃中然后再加入 2N盐酸20mL搅拌过夜，回收溶剂后得到3，4-二羟基环己酸3g，收率25％。
3,4-二羟基环己酸3g，加入丙酮20ml，然后加入无水氯化锌1g，室温搅 拌反应过夜，回收丙酮，得到产品过柱分离得到纯品2.5g，收率80％。
2gS1(10mmol，1eq)，溶解到30mLTHF中，加入N-羟基苯并三氮唑(HoBt) 1.6g(11.6mmol，1.16eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐2.4g (12.5mmol，1.25eq)和1.6gS3，室温搅拌反应8小时，TLC监测反应原料 S1反应完全，加入100mL水，30mL乙酸乙酯搅拌分层，分出水相用乙酸乙 酯15mL提取两次，合并乙酸乙酯层，1mol/LHCl30ml洗涤两次，1mol/LNaOH 洗涤两次，乙酸乙酯层干燥脱色，旋干，硅胶柱分离，得到S41.8g收率62％。
S41.8g溶解在50ml甲醇，加入对甲苯磺酸(pTSA)0.3g加热回流三小时， 旋干甲醇，柱层析分离纯化得到产品1g，收率：78％。
核磁图谱中：1.0ppm出六个氢为C11，C14，C15相连的氢原子，共六个， 为多重峰。2-2.5ppm处为C6，C10相连的氢原子，共三个，为多重峰，2.8-3.0ppm 处为与C7,C8相连的氢原子的氢原子的化学位移，共四个氢原子，为重叠的多 重峰，3.8-3.9ppm为C12，C13相连氢原子的化学位移，多重峰(此处可能有 空间异构，也可能包夹有活泼氢化学位移)，4.2ppm化学位移处可能是少量杂 质，4.4-4.8ppm是C9，C5相连的氢原子的化学位移，重叠共三个氢氢，5.2ppm 处的为未知杂质。芳香区7.1ppm-7.3ppm处为芳香区(C1，C2,C3,C4)相连的 氢原子化学位移，从核磁上看，存在少量杂质，估计含量在90％以上(含有部 分溶剂峰)。
经HPLC分析，纯度超过97％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通 技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些 改进和补充也应视为本发明的保护范围。