发明领域
本发明涉及一种软质的并且易于成形的糊剂组合物，可以将它用于在一个人造口(stoma)与皮肤保护膜(skin barrier)之间进行密封。此外，可以将该组合物用于使一个不规则的皮肤区域平滑，用于随后固定地附着一种皮肤保护膜。
发明背景
在许多情况下，与多种胃肠道疾病的手术相关的一种结果是结肠、回肠或尿道已经外科暴露。患者被留下一个腹部人造口，并且经由这些器官输送的身体流出物或废产物通过该人工孔口或开口排出然后被收集在一种收集袋中。通常借助于一种粘性薄片或具有一个用于适应该人造口的进入开口的盘将该袋子附着到皮肤上。
通常，将一种糊剂用于填充在该人造口与皮肤保护膜之间的一个区域以便提供一种安全密封、或者在该人造口周围构建一个不规则的腹部皮肤区域以获得可以将一种器具固定地附着到其上的一个光滑表面。
这类糊剂应当具有这样一种构成，使得它足够粘以安全地附着到皮肤上(在即时的基础上)、容易通过手指压力成形、并且可以以一个整体去除而没有留下残余物。此外，该构成应当是皮肤友好的、具有高吸湿水平以及高抗侵蚀性以便不使皮肤暴露于来自人造口的渗出液。
造瘘术糊剂是以棍/长条或环的形式可商购获得的，例如市售的Coloplast造瘘术糊剂、环、糊剂。
国际公开号WO 98/17329描述了一种低致敏的基本上非记忆的腻子样的粘合剂的可模制的团块，用于与瘘管或造口术器具一起使用。该组合物包括1wt.％至20wt.％的一种具有主要成分为二嵌段共聚物的嵌段共聚物、5wt.％至60wt.％的一种增粘液体组分、以及1wt.％至10wt.％的一种蜡质组分。
Eakin一种可以从TG Eakin Limited获得的水胶体产品，据说是一种可模制的、容易成形的、吸收湿气的皮肤保护膜。根据来自Eakin网址http://www.eakin.co.uk的信息，它可以被伸展、压缩或模制以适合于所要求的确切形状和大小。Eakin Cohesive包含无活性成分但是据说包含一种独特的碳水化合物，当该密封物在适当的位置时，该碳水化合物缓慢地释放、稀释有害的酶类、并且保护皮肤免受身体废物和体液如胆汁和回肠液的影响。可以将该产品用作为人造口小袋和器具之下的一种密封物、作为在皮肤褶和疤痕中的一种包覆剂(packing agent)、作为在引流管和漏管周围的一种密封物、并且作为一种在施用敷料之前的在伤口边缘周围的“画框”(″picture frame″)。
这些糊剂具有两个实质性的缺点：
1.为了不记忆它的初始形状(非记忆)，这些糊剂具有一种高水平的塑性。然而，在使用之后所希望的是能够整体地移除这些糊剂而没有在皮肤上留下大量难以清洗的残留物。出于这个原因，加入了处于水胶体的形式的大量的颗粒，不仅为了达到所希望的吸湿率和吸湿能力，而且还在使用期间使这些糊剂的形状稳定并且使得在移除之后留在皮肤上的残余物减到最少。大量的颗粒使得该糊剂较硬，并且对于最终用户而言它需要一定量的手指/手的力量。使这些糊剂成形以适合于皮肤常常是消耗时间的。
2.这些糊剂具有高的吸湿性以便获得最佳的粘附性能并且维持皮肤健康。然而，与这些糊剂需要的塑性水平相结合的必要的吸收水平将是非记忆样的，表明当它与渗出液接触时将由于水胶体的溶胀而易于崩解。这种差的抗侵蚀性使其使用寿命短、促进渗漏和/或使得使用者的皮肤暴露与侵蚀性排泄物接触，导致皮肤脓疮口(skin issue)。
作为一种改进水胶体粘合剂抗侵蚀性的方法，描述了交联水胶体的用途。由于该交联结构，交联水胶体(例如羧甲基纤维素(CMC)，右旋糖酐)不会溶解。在溶胀过程中，这些单独的颗粒将会因此获得一种凝胶样结构，但是没有内聚凝胶会形成，因为在这些交联材料中的分子被锁在由单独的颗粒构成的一个网络中。然而，在与渗出液接触时，这些交联水胶体将由于缺乏内聚凝胶而浸出，并且对抗侵蚀性的作用因此受到限制。
另一个方法是增加连续相的内聚力。由此，在这些水胶体的溶胀过程中该连续相将更不会倾向于崩解。使用这种方法的缺点是，增加的内聚性将会减少吸收率，并且最终在塑性变形方面的不足将会由于与渗出液接触所引起的过度溶胀使得该糊剂失去与皮肤的接触并且使其暴露。
现在已经出人意料地发现的是，通过利用一种软质的可渗透的组合物可以生产一种糊剂，这种糊剂易于成形并且具有改进的抗侵蚀性，而没有在吸湿性、易于去除或引入其他可能的副作用方面作出让步。
发明概述
本发明涉及用于皮肤施用的一种压敏糊剂组合物。该糊剂组合物包括基于总的糊剂配制品的10％至50％(w/w)的一种或多种极性聚乙烯共聚物与极性油的一种共混物。
发明详细说明
所使用的软质的可渗透的组合物是一种极性聚乙烯共聚物，它包括一种如在国际专利申请号WO2009/006901中所说明的极性增塑油。在国际专利申请号WO2009/006901中所说明的这些组合物是可热熔加工的，包括超过10％(w/w)的极性增塑油和一种10％至50％含量的一种或多种聚乙烯共聚物(具有低于2g/10分钟的熔体流动指数，(190℃/21.1N))。
由于该聚乙烯乙烯基共聚物的高分子量，这些软质的可渗透的组合物它们本身不适合用于制备一种造口术糊剂。一种完全由这些材料制造的糊剂或者是如此柔软而使其不可能在使用过程进行操作，亦或它具有太高水平的弹性而不能在成形步骤之后维持所希望的形式。然而，当使这些材料与传统的糊剂组合物混合时，出人意料地获得了有利的流变特性。
在本发明的一个实施方案中，该用于皮肤施用的压敏糊剂组合物包括基于总的糊剂配制品的10％至50％(w/w)的一种或多种极性聚乙烯共聚物与极性油的共混物。
通过在该另外不可渗透的连续相中引入一种软质的高度可渗透的聚乙烯共聚物组合物，或者通过使用一种较低量的水胶体和/或通过增加该糊剂的内聚性和柔软性而没有降低吸湿率或引入失效模式，有可能获得一种软质的糊剂，通常这些失效模式与该糊剂的弹性(在所成形的糊剂中的张力、与体液接触时的过度溶胀)是相关的。
对于最终用户，这些改进意味着它形成所希望的形式要容易得多(或可能)。一些使用者可能会在腹部皮肤上直接进行成形，由此获得在该人造口与该粘合剂基板之间的更安全的密封或在不规则皮肤上的该基板的更牢固的附着。这些糊剂的抗侵蚀性的增加还将会增加使用者的安全性，因为侵蚀经常促进渗漏。此外，已经证明皮肤与侵蚀性身体渗出液的接触是引起具有造瘘术的人们的皮肤问题的主要原因。在使用过程中，这种新型的糊剂的抗侵蚀性会显著地将人造口周围的皮肤的暴露减到最少，并且帮助维持皮肤的健康。
由于相分离或迁移，将高度可渗透的热塑性材料与非极性材料(连续相)对应地进行组合而可以引起稳定性问题。然而，老化研究已经证明根据本发明的这些组合物相对于吸水性、粘附和流变特性具有所希望的稳定性。动态力学分析显示了|G＊|和tan(δ)的均匀曲线，该曲线具有非极性部分与高度可渗透的部分二者的组合流变学表现。
在本发明的一个实施方案中，一种或多种极性聚乙烯共聚物与极性油的共混物包括该共混物的10％(w/w)以上含量的一种极性增塑油或多种极性增塑油的一种组合，该一种或多种聚乙烯共聚物的含量是该共混物的10％至50％(w/w)，并且至少一种极性聚乙烯共聚物具有一个低于2g/10分钟的熔体流动指数(190℃/21.1N)。
可以使该共混物与任何常规的糊剂或可模制的粘合剂混合，如在国际公开号WO 98/17329和WO 98/17212中所说明的这些。
在本发明的另一个实施方案中，一种或多种极性聚乙烯共聚物与极性油的共混物包括该共混物的10％(w/w)以上含量的一种极性增塑油或多种极性增塑油的组合，该一种或多种聚乙烯共聚物的含量是该共混物的10％至50％(w/w)，并且该一种或多种极性聚乙烯共聚物具有一个低于2g/10分钟的熔体流动指数(190℃/21.1N)。
在本发明的一个实施方案中，对于一种1mm的薄片当根据MVTR测试方法进行测量时处于连续形式的最终糊剂展示出至少150g/m2/24小时优选至少200g/m2/24小时的湿气蒸发传输率。
根据本发明的一个实施方案，该最终糊剂在1Hz下(1％变形，32℃)具有一个小于1,000,000Pa优选小于250,000Pa的复数模量|G＊|。
根据本发明的一个实施方案，该最终糊剂在1Hz下(1％变形，32℃)具有高于0.9优选高于1.0的一种tan(δ)。
在该共混物中使用的主要聚合物是聚乙烯共聚物。该共聚物应当包含相当量的极性组分以获得高的水渗透性。
在本发明的一个实施方案中，该极性聚乙烯共聚物是选自下组，其组成为：乙烯乙酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯一氧化碳、乙烯乙酸丁酯、乙烯乙烯醇、乙烯丙烯酸丁酯、乙烯丙烯酸丁酯一氧化碳、以及它们的组合物。
该极性聚乙烯共聚物优选地是乙烯乙酸乙烯酯。
对于极性聚合物表示，对于150μm的薄膜当根据MVTR测试方法进行测量时具有50g/m2/天以上的水传输率的多种聚合物。
在本发明的一个实施方案中，该乙烯乙酸乙烯酯具有至少40％(w/w)的乙酸乙烯酯、优选地具有40％至80％(w/w)的乙酸乙烯酯的含量。
优选地，在该糊剂中使用的极性聚乙烯共聚物应该具有一种分子结构水平，该水平导致熔体流动指数(MFI)低于2g/10分钟(190℃/21.1N)。可以通过在ISO 1133和ASTM D1238中给出的这些方法来测量该熔体流动指数。
使用具有高分子量和低MFI的聚合物优点是，对于该糊剂该高分子量聚合物可以保证足够高的内聚强度。
对于最终糊剂的含量表示，相对于该糊剂组合物中所使用的成分的总重量，该成分的重量百分比。
在本发明的一个实施方案中，该一种或多种极性聚乙烯共聚物的含量是该最终糊剂的5％至20％(w/w)。
在本发明的另一个实施方案中，该一种或多种极性聚乙烯共聚物具有高于250,000g/mol的分子量。
在本发明的一个实施方案中，该糊剂组合物包括具有最终糊剂的5％至40％(w/w)含量的一种极性增塑油或多种极性增塑油的组合。
在本发明的一个实施方案中，该糊剂组合物包括一种极性增塑油，其中该增塑油是选自下组，其组成为：液体松香衍生物类、芳香族烯烃低聚物类、植物和动物油以及衍生物类。优选的极性油是酯类、醚类和乙二醇类。
特别优选的油类是聚氧化丙烯，如α-丁氧基-聚氧化丙烯。聚氧化丙烯油影响了该糊剂组合物的高渗透性。
在该共混物中，除了增加内聚力的主要聚合物以外，根据本发明的一些糊剂组合物包含少量的另外的极性聚合物。将这种或这些另外的聚合物加入从而提供粘着性。这些另外的聚合物是任选的并且对于所有的目的不是必需的。
在本发明的一个实施方案中，该糊剂组合物进一步包括一种低分子量极性聚合物，即MFI＞2。
当该糊剂和皮肤之间存在大量湿气时，将低Mw聚合物加入该糊剂中可能是有利的。
可以将另外的组分如增粘树脂加入到该组合物中。
在本发明的一个实施方案中，该糊剂组合物进一步包括一种增粘树脂，如自然的、改性的或合成的树脂，优选极性树脂，如松香、松香酯类、氢化的松香、氢化的松香酯类、以及这类极性树脂的衍生物或纯芳香族单体树脂类。
可以加入增粘树脂以控制该糊剂的粘着性，即降低模量并且增加玻璃化转变温度。
该增粘树脂的含量是该最终糊剂的0至20％(w/w)。优选地该糊剂基本上不含树脂。当该糊剂组合物包含树脂时，该增粘树脂的含量优选是该最终糊剂的0.1％至20％(w/w)。
在本发明的另一个实施方案中，该糊剂组合物进一步包括选自下组的其他组分，该组包括：抗氧化剂类、稳定剂类、填充剂类、颜料类、流动改性剂类、以及活性成分类。
在本发明的一个优选的实施方案中，该糊剂组合物包括多种极性的活性成分。
根据本发明的一个实施方案，该组合物进一步包括吸收性颗粒，如水胶体。
当使用传统水胶体粘合剂和糊剂时，可以使用大多数的吸收液体的聚合物颗粒，包括微胶体。
更具体地说，这些水胶体可以是瓜尔胶、槐树豆胶(LBG)、果胶、藻酸盐类、马铃薯淀粉、明胶、黄原胶、刺梧桐胶、纤维素衍生物(例如羧甲纤维素的盐类，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、以及羟丙基甲基纤维素)，淀粉乙醇酸钠、聚乙烯醇和/或聚乙二醇。
在本发明的一个实施方案中，水胶体的含量是该总的组合物的20％至60％(w/w)。
微胶体颗粒在本领域中是熟知的，例如从国际公开号WO02/066087，该专利披露了包含微胶体颗粒的粘合剂组合物。这些微胶体颗粒可以具有小于20微米的粒径。
在本发明的一个实施方案中，该压敏糊剂组合物包括基于该总的配制品的1％至10％(w/w)的一种具有主要成分为二嵌段的嵌段共聚物、10％至35％(w/w)的一种增粘液体组分、以及1％至8％(w/w)的一种蜡质组分。
对于一种主要成分为二嵌段表示二嵌段在该嵌段共聚物中的含量高于嵌段共聚物总量的25％(w/w)，优选地高于30％(w/w)、并且更优选地高于50％(w/w)。
根据本发明的一个实施方案，该压敏糊剂组合物包括基于该总的配制品的1％至10％(w/w)的一种具有高于30％的二嵌段含量的嵌段共聚物、10％至35％(w/w)的一种增粘液体组分、以及1％至8％(w/w)的一种蜡质组分。
根据本发明的一个实施方案，该压敏糊剂组合物包括基于该总的配制品的5％至25％(w/w)的极性聚乙烯共聚物、5％至40％(w/w)的一种极性油、1％至10％(w/w)的一种具有主要成分为二嵌段的嵌段共聚物、10％至35％(w/w)的一种增粘液体组分、1％至8％(w/w)的一种蜡质组分、以及20％至60％(w/w)的水胶体。
该嵌段共聚物可以是包括一块可以形成物理交联的相对硬的聚合物以及一块较软的聚合物的共聚物。该嵌段共聚物的这些组分可以与常规所使用的嵌段共聚物(如SBS、SIS、或SEBS共聚物)相同，例如苯乙烯和丁二烯、异戊二烯或乙烯丁烯共聚物。该优选的共聚物是一种具有二嵌段组分含量高于30％的苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)。
该增粘的粘性液体组分优选地是一种粘性的聚合材料，它与该嵌段共聚物是相容的。该增粘液体可以是一种聚丁烯或聚异丁烯。当通过GPC测定时，一种增粘的粘性聚合物组分的分子量优选是从10,000到120,000。
例如该蜡质组分可以是一种矿蜡或石油膏，然而，优选是一种微晶蜡，该微晶蜡与该优选的嵌段共聚物SEBS是相容的。
本发明还涉及医疗装置，该医疗装置包括如以上描述的一种压敏糊剂组合物。
包括根据本发明的一种糊剂组合物的该医疗装置可以是一种造口术器具、一种尿液收集装置、或一种粪便处理装置。
实验
实验室方法
方法1：混合
将这些粘合剂在一个来自(F.Aoustin et Cie，11Rue de Préaux76161 Darnetal，法国)的Aoustin混合器MX 0.4(含有约200克)中进行混合。在该混合器中的室温度是约90℃，并且在30至45rpm下将该粘合剂混合。
将该极性聚乙烯共聚物和油的预混物与额外的PPO、预混物2、以及水胶体一起加入该混合器中。将该混合物混合约30分钟。方法2：预交联Levamelt的机械降解
在一些情况下，例如当使用Levamelt 500时，必需进行预交联EVA的机械降解。将聚合物在冰冷的Hermann Linden LK II 0.5混合器中混合约10小时以得到聚合物链的机械断裂。不开启加热系统并且将混合速度保持在约20rpm的低速，以保证该聚合物的最佳机械加工。聚合物断裂后进行对处理过的聚合物的热压成形薄膜进行目测。继续进行机械处理直至仅剩下少量的聚合物凝胶块。
方法3：γ照射
将1千克聚合物放在塑料袋中。将该袋封装并且送到γ照射供应商，例如德国维尔的BGS β-γ服务站。用特定的γ剂量(例如30kGy)照射该聚合物。γ照射增加了该聚合物的摩尔量。当将该聚合物返回时，将它与油进行混合从而获得如以上所述的多种预混物。
方法4：吸湿率测定
通过在两个剥离衬垫之间热压成形一个约1±0.1mm的粘合剂薄膜来制备样品。
用一种冲孔工具将样品冲出。样品大小为25×25mm。
移除这些剥离衬垫。将这些样品粘到一个物镜上并且放置入一个具有生理盐水的烧杯中，然后放入一个37℃的培养箱中。
计算：
随时间称量样品(＝M(10分钟))。
对于一种25×25mm的样品，面积是6.25cm2(表面边缘不计入该面积)。
吸湿率可以计算为：
方法5：湿气蒸发传输率(MVTR)的测定
使用倒杯法来测量MVTR，表示为在24小时期间的克/平方米(g/m2)。
使用具有一个开口的水和水蒸汽不可渗透的容器或杯子。将20ml盐水(在脱矿质水中的0.9％NaCl)安置在该容器中并且用待测粘合剂薄膜密封该开口。将该容器置于一个电热湿度箱中并且将该容器或杯子以一种水与粘合剂接触的方式倒置。将该箱保持在37℃以及15％的相对湿度(RH)。跟踪作为时间函数的该容器的重量损失。重量损失是由于传输穿过该粘合剂薄膜的水蒸汽的蒸发。使用这个差值来计算湿气蒸发传输率或MVTR。将MVTR计算为单位时间的重量损失除以该杯子的开口的面积(g/m2/24h)。材料的MVTR是该材料的厚度的一个线性函数。因此，当报告MVTR以表征一种材料时，重要的是告知该报告MVTR的材料的厚度。我们使用1.0mm作为参考。如果测量更薄或更厚的样品，以相应于1.0mm的样品来报告该MVTR。
最后我们注意到的是，通过使用这种方法通过使用一个支持性PU膜我们引入了一个误差。通过利用该粘合剂/薄膜层压材料是串联的双阻力系统的事实消除了该误差。当该薄膜和该粘合剂是均匀的时，该传输率可以表示为：
1/P(测量值)＝1/P(薄膜)+1/P(粘合剂)。
因此，通过了解该薄膜的渗透性以及粘合剂的厚度，有可能使用以下表达式计算出该粘合剂(P(粘合剂))的真实的渗透性：P(粘合剂)＝d(粘合剂)/150微米＊1/(1/P(测量值)-1/P(薄膜))
其中d(粘合剂)是该粘合剂实际测量厚度并且P(薄膜)是其上无任何粘合剂的薄膜的MVTR，并且P(测量值)是实际测量的MVTR。方法6：抗侵蚀性的测定：
通过在两个剥离衬垫之间热压成形一个2±0.1mm的粘合剂板来制备样品。在所述粘合剂板的两面转移并且层压不可渗透的箔片。
用一个冲孔工具冲出圆形的样品并且将样品放入具有生理盐水的密闭烧杯中，并且放置在室温(23℃)下。旋转这些烧杯以便当发生水吸收时同时获得该样品的动态机械应力。
在18小时之后，沿着径向方向按mm测量了从该样品的中心孔朝向外周的浸蚀部分。
方法7：剥离失效模式的测定：
通过从皮肤上剥离一个样品来测定该剥离失效模式。
视觉观察剥离失效模式(即该粘合剂的粘附或内聚失效)。内聚失效是不想要的，因为具有内聚失效的粘合剂在去除时可能在基质上留下残余物。
通过在两个剥离衬垫之间热压成形一个约1±0.1mm的粘合剂薄膜来制备这些测试样品。将所述粘合剂薄膜转移包覆在一种30μm的聚氨酯薄膜上。
将这些测试试样施用于前臂的下面并且在将它们剥离之前保留约2小时。将结果报告为粘附或内聚剥离失效模式。
方法8：动态力学分析(DMA)以及G’与tan(δ)的测定
如下对参数|G＊|和tan(δ)进行测量：将这些粘合剂压成1mm厚的平板。切出直径25mm的圆形样品并且置于一台来自Thermo Electron的RheoStress RS600流变仪中。所应用的几何形状是板25mm的平行平板并且将变形固定在1％以确保在线性状态下进行测量。在32℃下进行这些测量。
材料
表预混物长条糊剂[％(w/w)]
结果
实例1：
根据方法4、5、6、7和8进行测量的：
吸湿率、湿气蒸发传输率(MVTR)、抗侵蚀性、剥离失效模式和DMA。
该极性聚乙烯共聚物/PPO油的预混物比该非极性预混物2是更软但是更有弹性的。因此，随着增加这些极性预混物的添加，与仅包含该非极性预混物2的#15相比较，组合物#10到#14和#27显示了一种更高的弹性而在硬度方面的下降。
还可以观察到，将该极性聚乙烯共聚物和极性增塑油与更多的塑性非极性预混物2相混配生成了更有弹性的组合物，该组合物具有低的侵蚀性并且由于增加蒸汽传输而没有危害吸湿水平。
这些DMA结果和剥离失效模式测试显示，有可能产生一种具有最佳的粘附性并且易于适应不规则皮肤和皮肤褶的糊剂，并且该糊剂有足够的内聚强度以用于随后整体地去除，如#10至15和27(粘合剂剥离失效)。
Levamelt和PPO油与预混物2的组合物
对于066.02，066.04和066.06，由于高水平的弹性，该糊剂的变形不会是永久性的。
然而已经证明066.01，#14和#27作为一种糊剂功能良好。它们容易通过手指压力成形并且可以容易地构建一个不规则的腹部皮肤区域，并且可以被用于将一种皮肤保护膜连接到不规则的腹部皮肤上。