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一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101468953 B (45)授权公告日 2012.12.12 CN 101468953 B *CN101468953B* (21)申请号 200710094625.9 (22)申请日 2007.12.25 C07C 231/10(2006.01) C07C 233/87(2006.01) (73)专利权人上海药明康德新药开发有限公司地址 200131 上海市浦东新区外高桥保税区富特中路 288 号 (72)发明人张科许金峰高兴柱彭宪施一峰马汝建陈曙辉李革 (74)专利代理机构上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113 代理人张劲风施。

2、溥涛等 .Ugi 反应的研究 .北京大学学报 ( 自然科学版 ) .1966,( 第 1 期 ), 第 73-76 页 . 张婷等 . 多组分缩合反应合成肽核酸类化合物 . 肽核酸单体的合成 .中国药物化学杂志 .2002, 第 12 卷 ( 第 6 期 ), 第 325-328 页 . I.Ugi 等 . 四组份缩合反应 (Ugi 反应 ). 有机化学 .1981,( 第 1 期 ), 第 49-57 页 . 马宁等 .Ugi 反应的研究新进展 .化学进展 .2003, 第 15 卷 ( 第 3 期 ), 第 186-193 页 . (54) 发明名称一种利用乌吉反应合成取代氨基羧。

3、酸的方法 (57) 摘要本发明涉及一种取代氨基羧酸的合成方法，特别是利用乌吉 (Ugi) 反应合成取代氨基羧酸的方法。主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻，工业化程度不高的技术问题。本发明的技术方案：采用商业化可得的叔丁异腈为原料，通过 Ugi 反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明合成工艺如下：上述工艺中， R， R1， R2为 C1 C20 的烷基或芳基，第二步三氟乙酸与水的体积比为TFAH2O15到TFAH2O 100 0 ；反应温度为室温到溶剂回流温度。 (51)Int.Cl. (56)对比文。

4、件审查员何奕秋权利要求书 3 页说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 3 页说明书 4 页 1/3 页 2 1. 一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，其特征是包括下述步骤：叔丁基保护的二肽的制备：在 100ml 的干燥的圆底烧瓶中加入 100ml 无水甲醇，然后加入 1g， 7.63mmol4- 氰基苯甲醛，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于 10缓慢加入 0.925g， 7.63mmol 3- 甲基苄胺，保持反应温度不高于10，投料完毕，溶液变成黄色，在10搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序。

5、投入 1.18g， 7.63mmol 2- 氟 -5- 甲基苯甲酸和 0.641g， 7.63mmol 叔丁基异氰，保持反应温度不高于 10，投料完毕，反应液升到室温搅拌 24 小时，直到 TLC 检测起始原料消失，所述 TLC 为石油醚 / 乙酸乙酯 5 1，反应完成，将反应液减压旋干，蒸除溶剂后得到 3.32g， 7.04mmol 产品 1，收率 92.27； 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.506-7.417(dd， 4H)， 7.099-7.085(d， 1H)， 6.992-6.954(t， 2H)， 6.921-6.891(t， 2H)。

6、， 6.652-6.634(d， 1H)， 6.551(s， 1H)， 6.161(s， 1H)， 5.490(s， 1H)， 4.559-4.519(dd， 1H)， 4.342-4.303(d， 1H)， 2.187(s， 3H)， 2.122(s， 3H)， 1.285(s， 9H) ；末段羧酸的制备：在 50ml 的干燥的圆底烧瓶中加入 4ml 三氟乙酸， 16ml 水，然后在室温加入 1g， 2.12mmol 化合物 1，投料完毕，反应液升到 60搅拌 24 小时，直到 TLC 检测起始原料消失，所述 TLC 为石油醚 / 乙酸乙酯 5 1，反应完成，将反应液减压。

7、旋干得到 0.55g， 1.31mmol 产品化合物 2，收率 61.95 ； 1H NMR(DMSO， 400MHz) ： 13.070(s， 1H)， 7.746-7.726(d， 2H)， 7.510-7.489(d， 2H)， 7.263(M， 1H)， 7.179-7.106(q， 2H)， 7.049-7.030(d， 1H)， 6.961-6.942(d， 1H)， 6.874-6.855(d， 1H)， 6.770(s， 1H)， 5.433(s， 1H)， 4.453(d， 1H)， 4.356(d， 1H)， 2.245(s， 3H)， 2.128(s， 3H)。

8、；反应式如下： 2. 一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，其特征是包括下述步骤：叔丁基保护的二肽的制备：在 100ml 的干燥的圆底烧瓶中加入 100ml 无水甲醇，然后加入 1g， 7.63mmol 4- 氰基苯甲醛，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于 10缓慢加入 0.925g， 7.63mmol 3- 甲基苄胺，保持反应温度不高于10，投料完毕，溶液变成黄色，在10搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入 1.18g， 7.63mmol 2- 氟 -5- 甲基苯甲酸和 0.641g， 7.63mmol 叔丁基异权利要求书 CN 。

9、101468953 B 2 2/3 页 3 氰，保持反应温度不高于 10，投料完毕，反应液升到室温搅拌 24 小时，直到 TLC 检测起始原料消失，所述 TLC 为石油醚 / 乙酸乙酯 5 1，反应完成，将反应液减压旋干，蒸除溶剂后得到 3.32g， 7.04mmol 产品 1，收率 92.27； 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.506-7.417(dd， 4H)， 7.099-7.085(d， 1H)， 6.992-6.954(t， 2H)， 6.921-6.891(t， 2H)， 6.652-6.634(d， 1H)， 6.551(s， 1H)，。

10、 6.161(s， 1H)， 5.490(s， 1H)， 4.559-4.519(dd， 1H)， 4.342-4.303(d， 1H)， 2.187(s， 3H)， 2.122(s， 3H)， 1.285(s， 9H) ；末段羧酸的制备：在 50ml 的干燥的圆底烧瓶中加入 10ml 三氟乙酸， 10ml 水，然后在室温加入 1g， 2.12mmol 化合物 1，投料完毕，反应液升到 60搅拌 24 小时，直到 TLC 检测起始原料消失，所述 TLC 为石油醚 / 乙酸乙酯 5 1，反应完成，将反应液减压旋干得到 0.82g， 1.97mmol 产品化合物 2，。

11、收率 92.92 ； 1H NMR(DMSO， 400MHz) ： 13.070(s， 1H)， 7.746-7.726(d， 2H)， 7.510-7.489(d， 2H)， 7.263(M， 1H)， 7.179-7.106(q， 2H)， 7.049-7.030(d， 1H)， 6.961-6.942(d， 1H)， 6.874-6.855(d， 1H)， 6.770(s， 1H)， 5.433(s， 1H)， 4.453(d， 1H)， 4.356(d， 1H)， 2.245(s， 3H)， 2.128(s， 3H) ；反应式如下： 3. 一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，。

12、其特征是包括下述步骤：叔丁基保护的二肽的制备：在 100ml 的干燥的圆底烧瓶中加入 100ml 无水甲醇，然后加入 1g， 7.63mmol4- 氰基苯甲醛，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于 10缓慢加入 0.925g， 7.63mmol 3- 甲基苄胺，保持反应温度不高于10，投料完毕，溶液变成黄色，在10搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入 1.18g， 7.63mmol 2- 氟 -5- 甲基苯甲酸和 0.641g， 7.63mmol 叔丁基异氰，保持反应温度不高于 10，投料完毕，反应液升到室温搅拌 24 小时，直到 TLC 检。

13、测起始原料消失，所述 TLC 为石油醚 / 乙酸乙酯 5 1，反应完成，将反应液减压旋干，蒸除溶剂后得到 3.32g， 7.04mmol 产品 1，收率 92.27 ； 1HNMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.506-7.417(dd， 4H)， 7.099-7.085(d， 1H)， 6.992-6.954(t， 2H)， 6.921-6.891(t， 2H)， 6.652-6.634(d， 1H)， 6.551(s， 1H)， 6.161(s， 1H)， 5.490(s， 1H)， 4.559-4.519(dd， 1H)， 4.342-4.303(d， 1H)，。

14、权利要求书 CN 101468953 B 3 3/3 页 4 2.187(s， 3H)， 2.122(s， 3H)， 1.285(s， 9H) ；末段羧酸的制备：在 50ml 的干燥的圆底烧瓶中加入 16ml 三氟乙酸， 4ml 水，然后在室温加入 1g， 2.12mmol 化合物 1，投料完毕，反应液升到 60搅拌 15 小时，直到 TLC 检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯51，反应完成，将反应液减压旋干得到0.766g， 1.84mmol 产品化合物 2，收率 86.79 ； 1H NMR(DMSO， 400MHz) ： 13.070(。

15、s， 1H)， 7.746-7.726(d， 2H)， 7.510-7.489(d， 2H)， 7.263(M， 1H)， 7.179-7.106(q， 2H)， 7.049-7.030(d， 1H)， 6.961-6.942(d， 1H)， 6.874-6.855(d， 1H)， 6.770(s， 1H)， 5.433(s， 1H)， 4.453(d， 1H)， 4.356(d， 1H)， 2.245(s， 3H)， 2.128(s， 3H) ；反应式如下：权利要求书 CN 101468953 B 4 1/4 页 5 一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法技术领域： 000。

16、1 本发明涉及一种取代氨基羧酸的合成方法，特别是利用乌吉 (Ugi) 反应合成取代氨基羧酸的方法。背景技术： 0002 Ugi 反应是一个较为有用的合成氨基酸及肽类化合物的方法，当利用 Ugi 反应合成取代氨基羧酸时，需要将末端酰胺水解成羧酸，由于多个酰胺基团的存在，同时许多既知的水解条件比较苛刻，有时很难选择性的得到相应的羧酸。另外，许多异腈也并不是商业化可得的原料。因此，需要开发一种利用商业化可得的异腈，合成相应的酰胺1，然后又易于水解的方法。 0003 发明内容： 0004 本发明的目的是提供一种简易的取代氨基羧酸的合成方法，主要解决现有合成方。

17、法存在的反应条件苛刻，工业化程度不高的技术问题。开发一种利用商业化可得的异腈，合成相应的酰胺，通过简单水解方法高收率的得到取代氨基羧酸的方法。 0005 本发明的技术方案：采用商业化可得的叔丁异腈为原料，通过 Ugi 反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明合成工艺如下： 0006 0007 上述工艺中， R， R1， R2为 C1 C20 的烷基或芳基，第二步三氟乙酸与水的体积比为 TFA H2O 1 5 到 TFA H2O 100 0 ；优选 TFA H2O 1 3 到 TFA H2O 4 1，反应温度为室。

18、温到溶剂回流温度。 0008 本发明的有益效果：本发明反应工艺选择合理，其采用了商业化可得的叔丁异腈为原料，通过 Ugi 反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明避免了文献既知方法剧烈水解条件造成的收率低，产品不易纯化等缺点。可广泛用于较为复杂取代氨基酸的制备。 0009 具体实施方式：说明书 CN 101468953 B 5 2/4 页 6 0010 实施例 1 0011 0012 1 叔丁基保护的二肽的制备： 0013 在 100ml 的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇 (100ml)，然后加入 4- 氰基苯甲醛。

19、 (1g， 7.63mmol)，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于 10缓慢加入 3- 甲基苄胺 (0.925g， 7.63mmol)保持反应温度不高于10。投料完毕，溶液变成黄色，在10搅拌反应 1 小时后，在氮气保护下顺序投入 2- 氟 -5- 甲基苯甲酸 (1.18g， 7.63mmol) 和叔丁基异氰 (0.641g， 7.63mmol)，保持反应温度不高于 10，投料完毕，反应液升到室温搅拌 24 小时。直到 TLC( 石油醚 / 乙酸乙酯 5 1) 检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品 1(3.32g， 7.04mmol)。

20、，收率 92.27。 0014 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.506-7.417(dd， 4H)， 7.099-7.085(d， 1H)， 6.992-6.954(t， 2H)， 6.921-6.891(t， 2H)， 6.652-6.634(d， 1H)， 6.551(s， 1H)， 6.161(s， 1H)， 5.490(s， 1H)， 4.559-4.519(dd， 1H)， 4.342-4.303(d， 1H)， 2.187(s， 3H)， 2.122(s， 3H)， 1.285(s， 9H)。 0015 2 末段羧酸的制备： 0016 在 50ml 的干燥。

21、的圆底烧瓶中加入三氟乙酸 (4ml)，水 (16ml)，然后在室温加入化合物 1(1g， 2.12mmol)，投料完毕，反应液升到 60搅拌 24 小时。直到 TLC( 石油醚 / 乙酸乙酯51)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干得到产品化合物2(0.55g， 1.31mmol)，收率 61.95。 0017 1H NMR(DMSO， 400MHz) ： 13.070(s， 1H)， 7.746-7.726(d， 2H)， 7.510-7.489(d， 2H)， 7.263(M， 1H)， 7.179-7.106(q， 2H)， 7.049-7.030(d， 1H)。

22、， 6.961-6.942(d， 1H)， 6.874-6.855(d， 1H)， 6.770(s， 1H)， 5.433(s， 1H)， 4.453(d， 1H)， 4.356(d， 1H)， 2.245(s， 3H)， 2.128(s， 3H)。 0018 实施例 2 0019 说明书 CN 101468953 B 6 3/4 页 7 0020 1 叔丁基保护的二肽的制备： 0021 在 100ml 的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇 (100ml)，然后加入 4- 氰基苯甲醛 (1g， 7.63mmol)，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于 10缓慢加入 3- 甲基苄胺。

23、(0.925g， 7.63mmol)保持反应温度不高于10。投料完毕，溶液变成黄色，在10搅拌反应 1 小时后，在氮气保护下顺序投入 2- 氟 -5- 甲基苯甲酸 (1.18g， 7.63mmol) 和叔丁基异氰 (0.641g， 7.63mmol)，保持反应温度不高于 10，投料完毕，反应液升到室温搅拌 24 小时。直到 TLC( 石油醚 / 乙酸乙酯 5 1) 检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品 1(3.32g， 7.04mmol)，收率 92.27。 0022 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.506-7.417(d。

24、d， 4H)， 7.099-7.085(d， 1H)， 6.992-6.954(t， 2H)， 6.921-6.891(t， 2H)， 6.652-6.634(d， 1H)， 6.551(s， 1H)， 6.161(s， 1H)， 5.490(s， 1H)， 4.559-4.519(dd， 1H)， 4.342-4.303(d， 1H)， 2.187(s， 3H)， 2.122(s， 3H)， 1.285(s， 9H)。 0023 2 末段羧酸的制备： 0024 在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(10ml)，水(10ml)，然后在室温加入化合物 1(1g， 2.12mmol)，。

25、投料完毕，反应液升到 60搅拌 24 小时。直到 TLC( 石油醚 / 乙酸乙酯51)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干得到产品化合物2(0.82g， 1.97mmol) 收率 92.92。 0025 1H NMR(DMSO， 400MHz) ： 13.070(s， 1H)， 7.746-7.726(d， 2H)， 7.510-7.489(d， 2H)， 7.263(M， 1H)， 7.179-7.106(q， 2H)， 7.049-7.030(d， 1H)， 6.961-6.942(d， 1H)， 6.874-6.855(d， 1H)， 6.770(s， 1H)， 5.4。

26、33(s， 1H)， 4.453(d， 1H)， 4.356(d， 1H)， 2.245(s， 3H)， 2.128(s， 3H)。 0026 实施例 3 0027 说明书 CN 101468953 B 7 4/4 页 8 0028 1 叔丁基保护的二肽的制备： 0029 在 100ml 的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇 (100ml)，然后加入 4- 氰基苯甲醛 (1g， 7.63mmol)，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于 10缓慢加入 3- 甲基苄胺 (0.925g， 7.63mmol)保持反应温度不高于10。投料完毕，溶液变成黄色，在10搅拌反应 1 小时后，。

27、在氮气保护下顺序投入 2- 氟 -5- 甲基苯甲酸 (1.18g， 7.63mmol) 和叔丁基异氰 (0.641g， 7.63mmol)，保持反应温度不高于 10，投料完毕，反应液升到室温搅拌 24 小时。直到 TLC( 石油醚 / 乙酸乙酯 5 1) 检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品 1(3.32g， 7.04mmol)，收率 92.27。 0030 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.506-7.417(dd， 4H)， 7.099-7.085(d， 1H)， 6.992-6.954(t， 2H)， 6.921-6.891。

28、(t， 2H)， 6.652-6.634(d， 1H)， 6.551(s， 1H)， 6.161(s， 1H)， 5.490(s， 1H)， 4.559-4.519(dd， 1H)， 4.342-4.303(d， 1H)， 2.187(s， 3H)， 2.122(s， 3H)， 1.285(s， 9H)。 0031 2. 末段羧酸的制备： 0032 在 50ml 的干燥的圆底烧瓶中加入三氟乙酸 (16ml)，水 (4ml)，然后在室温加入化合物1(1g， 2.12mmol)，投料完毕，反应液升到60搅拌15小时。直到TLC(石油醚/乙酸乙酯 5 1) 检测起始原料消失，反应完。

29、成。将反应液减压旋干得到产品化合物 2(0.766g， 1.84mmol) 收率 86.79。 0033 0032 1H NMR(DMSO， 400MHz) ： 13.070(s， 1H)， 7.746-7.726(d， 2H)， 7.510-7.489(d， 2H)， 7.263(M， 1H)， 7.179-7.106(q， 2H)， 7.049-7.030(d， 1H)， 6.961-6.942(d， 1H)， 6.874-6.855(d， 1H)， 6.770(s， 1H)， 5.433(s， 1H)， 4.453(d， 1H)， 4.356(d， 1H)， 2.245(s， 3H)， 2.128(s， 3H)。说明书 CN 101468953 B 8 。

摘要
申请专利号：	CN200710094625.9	申请日：	20071225
公开号：	CN101468953B	公开日：	20121212
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07C231/10,C07C233/87	主分类号：	C07C231/10,C07C233/87
申请人：	上海药明康德新药开发有限公司
发明人：	张科,许金峰,高兴柱,彭宪,施一峰,马汝建,陈曙辉,李革
地址：	200131 上海市浦东新区外高桥保税区富特中路288号
优先权：	CN200710094625A
专利代理机构：	上海浦东良风专利代理有限责任公司	代理人：	张劲风
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内容摘要

本发明涉及一种取代氨基羧酸的合成方法，特别是利用乌吉(Ugi)反应合成取代氨基羧酸的方法。主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻，工业化程度不高的技术问题。本发明的技术方案：采用商业化可得的叔丁异腈为原料，通过Ugi反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明合成工艺如下：上述工艺中，R，R1，R2为C1～C20的烷基或芳基，第二步三氟乙酸与水的体积比为TFA∶H2O＝1∶5到TFA∶H2O＝100∶0；反应温度为室温到溶剂回流温度。

权利要求书

1.一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，其特征是包括下述步骤：叔丁基保护的二肽的制备：在100ml的干燥的圆底烧瓶中加入100ml无水甲醇，然后加入1g，7.63mmol4-氰基苯甲醛，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10℃缓慢加入0.925g，7.63mmol 3-甲基苄胺，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，溶液变成黄色，在10℃搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入1.18g，7.63mmol 2-氟-5-甲基苯甲酸和0.641g，7.63mmol叔丁基异氰，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干，蒸除溶剂后得到3.32g，7.04mmol产品1，收率92.27％；H NMR(CDCl，400MHz)：δ7.506-7.417(dd，4H)，7.099-7.085(d，1H)，6.992-6.954(t，2H)，6.921-6.891(t，2H)，6.652-6.634(d，1H)，6.551(s，1H)，6.161(s，1H)，5.490(s，1H)，4.559-4.519(dd，1H)，4.342-4.303(d，1H)，2.187(s，3H)，2.122(s，3H)，1.285(s，9H)；末段羧酸的制备：在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入4ml三氟乙酸，16ml水，然后在室温加入1g，2.12mmol化合物1，投料完毕，反应液升到60℃搅拌24小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干得到0.55g，1.31mmol产品化合物2，收率61.95％；H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.070(s，1H)，7.746-7.726(d，2H)，7.510-7.489(d，2H)，7.263(M，1H)，7.179-7.106(q，2H)，7.049-7.030(d，1H)，6.961-6.942(d，1H)，6.874-6.855(d，1H)，6.770(s，1H)，5.433(s，1H)，4.453(d，1H)，4.356(d，1H)，2.245(s，3H)，2.128(s，3H)；反应式如下： 2.一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，其特征是包括下述步骤：叔丁基保护的二肽的制备：在100ml的干燥的圆底烧瓶中加入100ml无水甲醇，然后加入1g，7.63mmol 4-氰基苯甲醛，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10℃缓慢加入0.925g，7.63mmol 3-甲基苄胺，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，溶液变成黄色，在10℃搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入1.18g，7.63mmol 2-氟-5-甲基苯甲酸和0.641g，7.63mmol叔丁基异氰，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干，蒸除溶剂后得到3.32g，7.04mmol产品1，收率92.27％；H NMR(CDCl，400MHz)：δ7.506-7.417(dd，4H)，7.099-7.085(d，1H)，6.992-6.954(t，2H)，6.921-6.891(t，2H)，6.652-6.634(d，1H)，6.551(s，1H)，6.161(s，1H)，5.490(s，1H)，4.559-4.519(dd，1H)，4.342-4.303(d，1H)，2.187(s，3H)，2.122(s，3H)，1.285(s，9H)；末段羧酸的制备：在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入10ml三氟乙酸，10ml水，然后在室温加入1g，2.12mmol化合物1，投料完毕，反应液升到60℃搅拌24小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干得到0.82g，1.97mmol产品化合物2，收率92.92％；H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.070(s，1H)，7.746-7.726(d，2H)，7.510-7.489(d，2H)，7.263(M，1H)，7.179-7.106(q，2H)，7.049-7.030(d，1H)，6.961-6.942(d，1H)，6.874-6.855(d，1H)，6.770(s，1H)，5.433(s，1H)，4.453(d，1H)，4.356(d，1H)，2.245(s，3H)，2.128(s，3H)；反应式如下： 3.一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，其特征是包括下述步骤：叔丁基保护的二肽的制备：在100ml的干燥的圆底烧瓶中加入100ml无水甲醇，然后加入1g，7.63mmol4-氰基苯甲醛，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10℃缓慢加入0.925g，7.63mmol 3-甲基苄胺，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，溶液变成黄色，在10℃搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入1.18g，7.63mmol 2-氟-5-甲基苯甲酸和0.641g，7.63mmol叔丁基异氰，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干，蒸除溶剂后得到3.32g，7.04mmol产品1，收率92.27％；HNMR(CDCl，400MHz)：δ7.506-7.417(dd，4H)，7.099-7.085(d，1H)，6.992-6.954(t，2H)，6.921-6.891(t，2H)，6.652-6.634(d，1H)，6.551(s，1H)，6.161(s，1H)，5.490(s，1H)，4.559-4.519(dd，1H)，4.342-4.303(d，1H)，2.187(s，3H)，2.122(s，3H)，1.285(s，9H)；末段羧酸的制备：在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入16ml三氟乙酸，4ml水，然后在室温加入1g，2.12mmol化合物1，投料完毕，反应液升到60℃搅拌15小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干得到0.766g，1.84mmol产品化合物2，收率86.79％；H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.070(s，1H)，7.746-7.726(d，2H)，7.510-7.489(d，2H)，7.263(M，1H)，7.179-7.106(q，2H)，7.049-7.030(d，1H)，6.961-6.942(d，1H)，6.874-6.855(d，1H)，6.770(s，1H)，5.433(s，1H)，4.453(d，1H)，4.356(d，1H)，2.245(s，3H)，2.128(s，3H)；反应式如下：

说明书

技术领域：

本发明涉及一种取代氨基羧酸的合成方法，特别是利用乌吉(Ugi)反应合成取代氨基羧酸的方法。

背景技术：

Ugi反应是一个较为有用的合成氨基酸及肽类化合物的方法，当利用Ugi反应合成取代氨基羧酸时，需要将末端酰胺水解成羧酸，由于多个酰胺基团的存在，同时许多既知的水解条件比较苛刻，有时很难选择性的得到相应的羧酸。另外，许多异腈也并不是商业化可得的原料。因此，需要开发一种利用商业化可得的异腈，合成相应的酰胺1，然后又易于水解的方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种简易的取代氨基羧酸的合成方法，主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻，工业化程度不高的技术问题。开发一种利用商业化可得的异腈，合成相应的酰胺，通过简单水解方法高收率的得到取代氨基羧酸的方法。

本发明的技术方案：采用商业化可得的叔丁异腈为原料，通过Ugi反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明合成工艺如下：

上述工艺中，R，R1，R2为C1～C20的烷基或芳基，第二步三氟乙酸与水的体积比为TFA∶H2O＝1∶5到TFA∶H2O＝100∶0；优选TFA∶H2O＝1∶3到TFA∶H2O＝4∶1，反应温度为室温到溶剂回流温度。

本发明的有益效果：本发明反应工艺选择合理，其采用了商业化可得的叔丁异腈为原料，通过Ugi反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明避免了文献既知方法剧烈水解条件造成的收率低，产品不易纯化等缺点。可广泛用于较为复杂取代氨基酸的制备。

具体实施方式：

实施例1

1叔丁基保护的二肽的制备：

在100ml的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇(100ml)，然后加入4-氰基苯甲醛(1g，7.63mmol)，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10℃缓慢加入3-甲基苄胺(0.925g，7.63mmol)保持反应温度不高于10℃。投料完毕，溶液变成黄色，在10℃搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入2-氟-5-甲基苯甲酸(1.18g，7.63mmol)和叔丁基异氰(0.641g，7.63mmol)，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时。直到TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品1(3.32g，7.04mmol)，收率92.27％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.506-7.417(dd，4H)，7.099-7.085(d，1H)，6.992-6.954(t，2H)，6.921-6.891(t，2H)，6.652-6.634(d，1H)，6.551(s，1H)，6.161(s，1H)，5.490(s，1H)，4.559-4.519(dd，1H)，4.342-4.303(d，1H)，2.187(s，3H)，2.122(s，3H)，1.285(s，9H)。

2末段羧酸的制备：

在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(4ml)，水(16ml)，然后在室温加入化合物1(1g，2.12mmol)，投料完毕，反应液升到60℃搅拌24小时。直到TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干得到产品化合物2(0.55g，1.31mmol)，收率61.95％。

1H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.070(s，1H)，7.746-7.726(d，2H)，7.510-7.489(d，2H)，7.263(M，1H)，7.179-7.106(q，2H)，7.049-7.030(d，1H)，6.961-6.942(d，1H)，6.874-6.855(d，1H)，6.770(s，1H)，5.433(s，1H)，4.453(d，1H)，4.356(d，1H)，2.245(s，3H)，2.128(s，3H)。

实施例2

1叔丁基保护的二肽的制备：

在100ml的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇(100ml)，然后加入4-氰基苯甲醛(1g，7.63mmol)，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10℃缓慢加入3-甲基苄胺(0.925g，7.63mmol)保持反应温度不高于10℃。投料完毕，溶液变成黄色，在10℃搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入2-氟-5-甲基苯甲酸(1.18g，7.63mmol)和叔丁基异氰(0.641g，7.63mmol)，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时。直到TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品1(3.32g，7.04mmol)，收率92.27％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.506-7.417(dd，4H)，7.099-7.085(d，1H)，6.992-6.954(t，2H)，6.921-6.891(t，2H)，6.652-6.634(d，1H)，6.551(s，1H)，6.161(s，1H)，5.490(s，1H)，4.559-4.519(dd，1H)，4.342-4.303(d，1H)，2.187(s，3H)， 2.122(s，3H)，1.285(s，9H)。

2末段羧酸的制备：

在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(10ml)，水(10ml)，然后在室温加入化合物1(1g，2.12mmol)，投料完毕，反应液升到60℃搅拌24小时。直到TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干得到产品化合物2(0.82g，1.97mmol)收率92.92％。

1H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.070(s，1H)，7.746-7.726(d，2H)，7.510-7.489(d，2H)，7.263(M，1H)，7.179-7.106(q，2H)，7.049-7.030(d，1H)，6.961-6.942(d，1H)，6.874-6.855(d，1H)，6.770(s，1H)，5.433(s，1H)，4.453(d，1H)，4.356(d，1H)，2.245(s，3H)，2.128(s，3H)。

实施例3

1叔丁基保护的二肽的制备：

在100ml的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇(100ml)，然后加入4-氰基苯甲醛(1g，7.63mmol)，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10℃缓慢加入3-甲基苄胺(0.925g，7.63mmol)保持反应温度不高于10℃。投料完毕，溶液变成黄色，在10℃搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入2-氟-5-甲基苯甲酸(1.18g，7.63mmol)和叔丁基异氰(0.641g，7.63mmol)，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时。直到TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品1(3.32g，7.04mmol)，收率92.27％。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.506-7.417(dd，4H)，7.099-7.085(d，1H)，6.992-6.954(t，2H)，6.921-6.891(t，2H)，6.652-6.634(d，1H)，6.551(s，1H)，6.161(s，1H)，5.490(s，1H)，4.559-4.519(dd，1H)，4.342-4.303(d，1H)，2.187(s，3H)， 2.122(s，3H)，1.285(s，9H)。

2.末段羧酸的制备：

在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(16ml)，水(4ml)，然后在室温加入化合物1(1g，2.12mmol)，投料完毕，反应液升到60℃搅拌15小时。直到TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干得到产品化合物2(0.766g，1.84mmol)收率86.79％。

[0032] 1H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.070(s，1H)，7.746-7.726(d，2H)，7.510-7.489(d，2H)，7.263(M，1H)，7.179-7.106(q，2H)，7.049-7.030(d，1H)，6.961-6.942(d，1H)，6.874-6.855(d，1H)，6.770(s，1H)，5.433(s，1H)，4.453(d，1H)，4.356(d，1H)，2.245(s，3H)，2.128(s，3H)。