本发明涉及新的取代增环(annellated)嘧啶、其制备方法、其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药品的用途，特别是其用于治疗和/或预防心血管疾病的药品的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸(cGMP)。其与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮是由内皮释放并且传递激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的该家族的代表可以基于结构特征且根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成，并且极有可能每个异源二聚体包含一个血红素，其是调节位点的一部分。这对于活化机制来说是极端重要的。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相比之下，不含血红素的制剂不能被NO所激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。
在cGMP的形成以及所产生的对磷酸二酯酶、离子通道以及蛋白激酶的调节的整个过程中，鸟苷酸环化酶在不同的生理过程中发挥关键作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中、在神经信号传递中以及在由于上文提及的过程的中断所导致的疾病中发挥关键作用。在病理生理学的条件下，NO/cGMP系统可被抑制，其可导致例如高血压、血小板激活、细胞增殖增加、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中风和性功能障碍。
鉴于可预期的高效率和较少的副作用，用于这类疾病的可能的NO非依赖性治疗——旨在影响生物体内的cGMP信号通路——是一种有前景的方法。
迄今，化合物例如有机硝酸酯——作用是基于NO——已专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发。NO通过生物转化形成并且通过作用于血红素的中心铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，该治疗方法的决定性缺陷还包括耐受性的发生。
数年前，已记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.，Blood84(1994)，4226；Mülsch et al.，Brit.J.Pharmacol.120(1997)，681]。可溶性鸟苷酸环化酶的较新的激发物特别地包括BAY41-2272、BAY41-8543和riociguat(BAY63-2521)(参见，例如Stasch J.-P.et al.，Nat.Rev.Drug Disc.2006；5：755-768；Stasch J.-P.et al.，ChemMedChem2009；4：853-865.Stasch J.-P.et al.，Circulation2011；123：2263-2273)。有趣的是，除了直接激发鸟苷酸环化酶之外，这些sGC激发物中的一些(例如YC-1或BAY41-2272)表现出PDE5-抑制作用。为了使cGMP-通路最大化，药理学上理想的是刺激cGMP的合成以及同时抑制经由PDE-5的降解。这一双重原理(dual principle)在药理学上特别有利(参见Oudout et al.，Eur.Urol.2011，60，1020-1026)。
就本发明的意义而言，如果本发明的化合物在最小有效浓度(MEC)为≤3μm的B-2下的测试表现出对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用并且在IC50＜100nm的B-6下的测试表现出对人磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制作用，则实现了所述的双重原理。
磷酸二酯酶-5(PDE5)为一种酶的名称，所述酶裂解cGMP中的磷酸酯键，伴随生成5′-鸟苷单磷酸酯(5′-GMP)。在人体中，磷酸二酯酶-5主要出现在阴茎海绵体(cavernous body of the penis(corpus cavernosum penis))的平滑肌中和肺动脉中。通过抑制PDE5而阻断cGMP降解(使用例如西地那非、伐地那非或他达拉非)导致舒张信号通路的信号增强，特别是导致向阴茎海绵体的供血增加并降低肺部血管的血压。它们用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高血压。除了PDE5以外，还存在专门裂解cGMP的其他磷酸二酯酶(Stasch J.-P.et al.Circulation2011)。
作为可溶性鸟苷环化酶的激发物，WO00/06568和WO00/06569中公开了增环的吡唑衍生物，且WO03/095451中公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基-吡唑并吡啶。E.M.Becker et al.，BMC Pharmacology1(13)，2001中记载了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基-吡唑并吡啶。WO2004/009590记载了用于治疗CNS障碍的具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶。WO2010/065275和WO2011/149921公开了作为sGC活化剂的取代的吡咯并嘧啶和二氢吡啶并嘧啶。作为sGC激发物，WO2012/004259中记载了增环的氨基嘧啶，且WO2012/004258中记载了增环的嘧啶和三嗪。WO2012/28647公开了用于治疗心血管疾病的具有不同氮杂杂环(azaheterocycle)的吡唑并吡啶。
本发明待解决的问题为提供新物质，所述新物质作为可溶性鸟苷环化酶的激发物以及作为可溶性鸟苷环化酶的激发物和磷酸二酯酶-5(双重原理)的抑制剂起作用，且与现有技术已知的化合物相比，所述新物质具有相同或改进的治疗特性，例如在其体内性质，如其药代动力学和药效动力学行为和/或其代谢特性和/或其剂量-效应关系方面。
本发明涉及通式(I)的化合物，及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物：
其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0、1或2，
R7A代表氢、氟、(C1-C4)烷基、羟基或氨基，
其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、氰基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R13的基团，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，
且其中
M代表一个键或(C1-C4)亚烷基(alkanediyl)，
R13代表-(C＝O)r-OR14、-(C＝O)r-NR14R15、-C(＝S)-NR14R15、-NR14-(C＝O)-R17、-NR14-(C＝O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、-SO2-NR14R15、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中
r代表数字0或1，
s代表数字0、1或2，
R14、R15和R16各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
或
R14和R15与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R15和R16与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
R17代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R17与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
且
其中，所述4-7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基它们本身可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、硫氧代(thiooxo)和(C1-C4)烷氧基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基和4-7元杂环基各自还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
或
R7A和R7B与它们所相连的碳原子一起形成(C2-C4)烯基、氧代基团、3-6元碳环或4-7元杂环，
其中，所述3-6元碳环和4-7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)烷基，
R8A代表氢、氟、(C1-C4)烷基或羟基，
R8B代表氢、氟、(C1-C4)烷基或三氟甲基，
环Q代表8元或9元杂芳基，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9、-C(＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12和-SO2-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中，所述(C1-C6)烷基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基和4-7元杂环基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基，
且其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基和4-7元杂环基各自还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
R5代表氢或(C1-C4)烷基，
R6代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中，所述(C1-C6)烷基本身可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷氧基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
且
其中，所述苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基本身可被1-个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷氧基，
或
R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成4-7元杂环或5元或6元杂芳基，
其中，所述4-7元杂环和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和4-7元杂环基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基和4-7元杂环基各自还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
R1代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基，
n代表数字0、1或2，
R2代表三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基被取代基取代，所述取代基选自二氟甲基和三氟甲基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个氟取代基取代，
其中，(C3-C8)环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
其中，苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选甲基和甲氧基，
且
其中，5元和6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基。
本发明的化合物为：式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物；具有下述式的式(I)所涵盖的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物；以及以下作为工作实施例(practical example)述及的式(I)所涵盖的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物；条件是，式(I)所涵盖的下述化合物并非已成为N-氧化物、盐、溶剂合物及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，本发明化合物的生理上无害的盐优选为本发明的盐。还涵盖本身不适于药学应用但可以用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理上无害的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和苯甲酸。
本发明化合物的生理上无害的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，和衍生自氨或具有1到16个碳原子的有机胺的铵盐，例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
术语“溶剂合物”在本发明上下文中是指通过与溶剂分子配位形成呈固态或液态的络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是一种具体形式的溶剂合物，其中与水发生配位。本发明上下文中优选的溶剂合物是水合物。
依据本发明化合物的结构，它们可以多种不同的立体异构形式存在，即以构型异构体形式或者还任选地作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的那些)存在。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体以及它们各自的混合物。所述立体异构上均一的组分可通过已知的方式从所述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；色谱方法，特别是非手性相或手性相HPLC色谱法优选地用于该目的。
如果本发明化合物可以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。“本发明化合物的同位素变体”意指其中本发明化合物中至少一个原子已被交换为具有相同原子序数的另一个原子，但是，所述具有相同原子序数的原子的原子质量与通常或主要在自然中存在的原子的原子质量不同。可以纳入本发明化合物的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体——例如更具体的是，其中已引入一种或多种放射性同位素的那些——对于例如研究作用机制或者体内活性物质分布可以是有利的；由于相对容易制备和检测，用3H-同位素或14C-同位素标记的化合物特别适合用于该目的。此外，引入同位素例如氘可带来某种治疗益处，这是由于所述化合物的代谢稳定性增加(例如在体内的半衰期更长或者所需的有效剂量减少)；因此本发明化合物的这种修饰在某些情况下可任选地代表本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如下述方法和在工作实施例中的说明，其中，使用各试剂和/或起始化合物的对应同位素修饰物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”是指其本身可为生物学活性的或非活性，但其在体内的停留时间过程中可被转化(例如通过代谢方法或通过水解方法)为本发明化合物的化合物。
在本发明的上下文中，除另有说明外，取代基具有如下含义：
烷基在本发明的上下文中代表具有每种情况下所述的碳原子数的直链或支链烷基残基。例如且优选地可提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。
环烷基或碳环在本发明的上下文中代表具有每种情况下所述的碳原子数的单环饱和烷基残基。例如且优选地可提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
5-7元饱和或部分不饱和碳环在本发明的上下文中代表具有每种情况下所述的碳原子数的饱和或部分不饱和环状烷基残基。例如且优选地可提及以下基团：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
亚烷基在本发明的上下文中代表具有1-4个碳原子的直链或支链二价烷基残基。例如且优选可提及以下基团：亚甲基、乙烷-1，2-二基、乙烷-1，1-二基、丙烷-1，3-二基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丁烷-1，4-二基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-2，3-二基。
烯基在本发明上下文中代表具有2-4个碳原子和1个双键的直链或支链烯基残基。例如且优选地可提及以下基团：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
烷氧基在本发明上下文中代表具有1-6个或者1-4个碳原子的直链或支链烷氧基残基。例如可提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基残基。例如且优选地可提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基
烷氧基羰基在本发明上下文中代表具有1-4个碳原子和连接至氧的羰基的直链或支链烷氧基残基。例如且优选地可提及以下基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷氧基羰基氨基在本发明上下文中代表具有直链或支链烷氧基羰基取代基的氨基基团，所述烷氧基羰基取代基在烷基链中具有1-4个碳原子且经由所述羰基基团连接至氮原子。例如且优选地可提及以下基团：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
单烷基氨基在本发明上下文中代表具有直链或支链烷基取代基的氨基基团，所述烷基取代基具有1-6个碳原子。例如且优选地可提及以下基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
二烷基氨基在本发明上下文中代表具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基基团，所述烷基取代基各自具有1-6个碳原子。例如且优选地可提及以下基团：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
5-7元饱和或部分不饱和杂环在本发明的上下文中代表具有总计5-7个环原子的饱和或部分不饱和杂环，所述杂环含有选自N、O、SO和/或SO2的环杂原子。可提及例如以下基团：吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、二氢吡啶基。
杂环基或杂环在本发明上下文中代表具有总计4-7个环原子的饱和杂环，所述杂环包含一个或两个选自N、O、S、SO和/或SO2的环杂原子。可提及例如以下基团：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和二氧化硫代吗啉基。优选氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基和吗啉基。
5元或6元杂芳基在本发明上下文中代表具有总计5或6个环原子的单环芳族杂环(杂芳族)，其含有最多达三个相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子并通过环碳原子或任选地通过环氮原子连接。例如且优选地可提及以下基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优选以下基团：吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基。
8元或9元杂芳基在本发明的上下文中代表具有总计8或9个环原子的双环芳族杂环或部分不饱和杂环，其含有至少2个氮原子和最多达2个的其他相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子。可提及例如以下基团：二氢噻吩并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并吡唑基、咪唑并噻唑基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢环戊二烯并吡唑基、四氢吲唑基、二氢吲唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基和咪唑并哒嗪基。优选以下基团：吲唑基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基和咪唑并[1，5-a]吡啶基。
卤素在本发明上下文中代表氟、氯、溴和碘。优选溴和碘。
氧代基团在本发明上下文中代表通过双键结合至碳原子的氧原子。
硫氧代基团在本发明上下文中代表通过双键结合至碳原子的硫原子。
在L或Q可代表的基团的式中，符号#1、#2、＊和＊＊存在的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是在每种情况下指定的连接至L或Q所结合的原子的键的一部分。
除非另有说明，如果本发明化合物中的残基被取代，所述残基可被取代一次或多次。在本发明上下文中，对于出现超过一次的所有残基，其含义彼此独立。优选被1个、2个或3个相同或不同的取代基取代。
就本发明的意义而言，术语“治疗(treatment或treat)”包括阻止、延迟、维持、缓和、减弱、限制、减轻、抑制、抵御或治愈疾病、病症、病痛、损伤或障碍、所述状态和/或所述状态的症状的发生、病程或进展。术语“疗法(therapy)”在本文中应理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”和“预防(prophylaxis)”作为同义词使用，并且是指避免或减小以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、病痛、损伤或障碍、所述状态和/或所述状态的症状的发生或进展。
疾病、病症、病痛、损伤或障碍的治疗或预防可以是部分的或完全的。
在本发明的上下文中，优选的式(I)的化合物为以下式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0、1或2，
R7A代表氢、氟、(C1-C4)烷基、羟基或氨基，其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、氰基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R13的基团，其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，
且其中
M代表一个键或(C1-C4)亚烷基，
R13代表-(C＝O)r-OR14、-(C＝O)r-NR14R15、-C(＝S)-NR14R15、-NR14-(C＝O)-R17、-NR14-(C＝O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、-SO2-NR14R15、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中
r代表数字0或1，
s代表数字0、1或2，
R14、R15和R16各自独立地代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、4元至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
或
R14和R15与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基，
或
R15和R16与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基，
R17代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R17与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基，
且
其中，所述4-7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基它们本身可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、硫氧代和(C1-C4)烷氧基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和4-7元杂环基基团各自还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
或
R7A和R7B与它们所相连的碳原子一起形成(C2-C4)烯基、氧代基团、3-6元碳环或4-7元杂环，
其中，所述3-6元碳环和4-7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)烷基，
R8A代表氢、氟、(C1-C4)烷基或羟基，
R8B代表氢、氟、(C1-C4)烷基或三氟甲基，
环Q代表8元或9元杂芳基，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9、-C(＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12和-SO2-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和4-7元杂环基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
且其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和4-7-杂环基基团各自还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
R5代表氢或(C1-C4)烷基，
R6代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中，所述(C1-C6)烷基本身可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷氧基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
且
其中，所述苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基它们本身可被1-个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷氧基，
或
R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成4-7元杂环或5元或6元杂芳基，
其中，所述4-7元杂环和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和4-7元杂环基基团各自还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
R1代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基，
n代表数字0、1或2，
R2代表三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基被取代基取代，所述取代基选自二氟甲基和三氟甲基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个氟取代基取代，
其中，(C3-C8)环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
其中，苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选甲基和甲氧基，
且
其中，5元和6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0或1，
R7A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基或式-M-R13的基团，
其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且其中
M代表一个键或亚甲基，
R13代表-(C＝O)r-OR14R15、-(C＝S)r-NR14R15、噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，
其中
r代表数字0或1，
R14和R15各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，
其中，甲基、乙基和异丙基还可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且
其中，噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环，
其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R8A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，
R8B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
环Q1与其所相连的原子一起形成5-7元饱和或部分不饱和碳环或一起形成5-7元饱和或部分不饱和杂环，
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
A1、A2、A3和A4各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，条件是，基团A1、A2、A3和A4中至多两个代表N，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10和-NR9-(C＝O)-R10，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、环丙基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基，
其中，环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环，其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基和三唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，
R2代表三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0或1，
R7A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基或式-M-R13的基团，
其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且其中
M代表一个键或亚甲基，
R13代表-(C＝O)r-NR14R15、-C(＝S)-NR14R15、噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，
其中
r代表数字0或1，
R14和R15各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，
其中，甲基、乙基和异丙基还可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且
其中，噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环，
其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R8A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，
R8B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
环Q1与其所相连的原子一起形成5-7元饱和或部分不饱和碳环或一起形成5-7元饱和或部分不饱和杂环，
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
A1、A2、A3和A4在各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，条件是，基团A1、A2、A3和A4中至多两个代表N，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10和-NR9-(C＝O)-R10，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基和环戊基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环，其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基和三唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基羰基氨基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R13的基团，
其中，甲基和乙基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且其中
M代表一个键，
R13代表-(C＝O)r-NR14R15、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，
其中
r代表数字1，
R14和R15在各情况下彼此独立地代表氢或环丙基，
且
其中，苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基它们本身被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环，
其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基或吡唑基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢或甲基，
且
其中，吡唑基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基、环戊基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，
且
其中，四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和氧代，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和氧代，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或咪唑基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基和咪唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3-四氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，吡啶基可被1个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8b)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基或吡唑基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10在各情况下彼此独立地代表氢或甲基，
且
其中，吡唑基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基、环戊基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，
且
其中，四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和氧代，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和氧代，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或咪唑基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基和咪唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，吡啶基可被1个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、三氟甲基、甲基或2，2，2-三氟甲基，
或
R7A和R7B与它们连接的碳原子一起形成四氢呋喃基环，环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基或-(C＝O)p-OR9，
其中
p代表数字0，
R9代表氢，
R2代表2-氟苯基、2，3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基。
在本发明的上下文中，同样特别优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表甲基，
R7B代表甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，
且
其中，四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和氧代，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或咪唑基环，
其中，氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基和咪唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，吡啶基可被1个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，同样特别优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基、羟基，
R7B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，
或
R7A和R7B与它们连接的碳原子一起形成四氢呋喃基环，环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基或吡唑基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10在各情况下彼此独立地代表氢或甲基，
且
其中，吡唑基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基、环戊基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、
-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代和羟基，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代、氮杂环丁基和吡咯烷基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或咪唑基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基和咪唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表2-氟苯基、2，3-二氟苯基或3-氟吡啶-基。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)的化合物及其及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0、1或2，
R7A代表氢、氟、(C1-C4)烷基、羟基或氨基，
其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，
R7B代表氢、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基或苯基，
其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，
或
R7A和R7B与它们所相连的碳原子一起形成(C2-C4)烯基基团、氧代基团、3-6元碳环或4-7元杂环，
其中，所述3-6元碳环和4-7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)烷基，
R8A代表氢、氟、(C1-C4)烷基或羟基，
R8B代表氢、氟、(C1-C4)烷基或三氟甲基，
环Q代表8元或9元杂芳基，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-C(＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12和-SO2-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，其中，(C1-C6)烷基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基和4-7元杂环基，
或
R9和R10与它们所相连的各碳原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所相连的各碳原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
且其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
R5代表氢或(C1-C4)烷基，
R6代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基或5元或6元杂芳基，
其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12和-SO2-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
或
R9和R10与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所相连的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基，
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，(C1-C6)烷基被三氟甲基取代基取代，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个氟取代基取代，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，5元和6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0或1，
R7A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，
R7B代表氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基氨基或苯基，
其中，甲基和乙基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和羟基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或四氢吡喃基环，
其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R8A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，
R8B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
A1、A2、A3和A4在各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，条件是，基团A1、A2、A3和A4中至多两个代表N，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
R2代表三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，
其中
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
其中，所述环丙基和所述环丁基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或氟，
R1b代表氢或甲基，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表氢或(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10在各情况下彼此独立地代表氢，
R5代表氢，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10在各情况下彼此独立地代表氢，
R2代表2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、2-氟苯基或2，3，6-三氟苯基。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
A1、A3和A4各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，
其中
R1代表氟、氯或甲基，
N代表数字0、1或2，
条件是，基团A1、A3和A4中至多两个代表N，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基和三氟甲基，
L和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1代表氢或氟，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基和三氟甲基，
代表2-氟苯基或3-氟吡啶-2-基，
且
L和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基和三氟甲基，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基和-(C＝O)p-OR9，
其中
p代表数字0，
R9代表氢，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表甲基，
R7B代表甲基，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基和-(C＝O)p-OR9，
其中
p代表数字0，
R9代表氢，
n、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基和-(C＝O)p-OR9，
其中
p代表数字0，
R9代表氢，
n、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-OR4，
其中
R4代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-OR4，
其中
R4代表氢，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1代表氢或氟，
R3代表-OR4，
其中
R4代表氢，
n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选R1代表H的式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，同样优选R1代表氟的式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，同样优选R1代表甲基的式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R2代表2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，3，6-三氟苯基、3-氟吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R2代表2-氟苯基或3-氟吡啶-2-基。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R2代表2-氟苯基。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R2代表3-氟吡啶-2-基或嘧啶-2-基。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，
或
R7A和R7B与它们所相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基环，
其中，所述环丙基和所述环丁基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
n、Q、R1、R2和R3具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，
n、Q、R1、R2和R3具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表甲基，
R7B代表甲基，
n、Q、R1、R2和R3具有如上给出的各自的含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表甲基，
R7B代表甲基，
或
R7A和R7B与它们所相连的碳原子一起形成四氢呋喃基环，
n、Q、R1、R2和R3具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，
R7B代表式-M-R13的基团，
其中，
M代表一个键，
R13代表-(C＝O)r-NR14R15、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，
其中
r代表数字1，
R14和R15在各情况下彼此独立地代表氢或环丙基，
且
其中，苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢或甲基，
R6代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
A1、A3和A4在各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，
其中
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
条件是，基团A1、A3和A4中至多两个代表N。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
A1、A3和A4在各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，
其中
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
条件是，基团A1、A3和A4中至多两个代表N，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表氢或(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10在各情况下彼此独立地代表氢，
R5代表氢，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9和-C(＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0，
R9和R10各自彼此独立地代表氢。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
A1、A3和A4在各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，
其中
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
条件是，基团A1、A3和A4中至多两个代表N。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或甲基，环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R2和R3具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0或1，
R7A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基羰基氨基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R13的基团，
其中，甲基和乙基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且其中
M代表一个键，
R13代表-(C＝O)r-NR14R15、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基，
其中
r代表数字1，
R14和R15各自彼此独立地代表氢或环丙基，
且
其中，苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环，
其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R8A代表氢、氟、甲基或羟基，
R8B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，
环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R2和R3具有如上给出的各含义。
在本发明的上下文中，同样优选如下的式(I)化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物：
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-甲氧基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-[(2，2-二氟乙基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7--二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-[(环丙基甲基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-[(环丙基甲基)氨基]-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-(1H-吡唑-4-基氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-[(环丙基甲基)氨基]-2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羟基丙基)氨基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
N-(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[(反-4-羟基环己基)氨基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(对映异构体1)、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(对映异构体2)、
4-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-{[(1-羟基环丙基)甲基]氨基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯、
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮、
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-(2-羟基乙氧基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
同样优选式(I)的本发明化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐及N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表代表数字0、1或2，
R7A代表氢、氟、(C1-C4)烷基、羟基或氨基，
其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、氰基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R13的基团，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基和氨基，且其中
M代表一个键或(C1-C4)亚烷基，
R13代表-(C＝O)r-OR14、-(C＝O)r-NR14R15、-C(＝S)-NR14R15、-NR14-(C＝O)-R17、-NR14-(C＝O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、-SO2-NR14R15、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，
其中
r代表数字0或1，
s代表数字0、1或2，
R14、R15和R16各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，
或
R14和R15与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R15和R16与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
R17代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或
R14和R17与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
且
其中，所述4-7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、硫氧代和(C1-C4)烷氧基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基和4-7元杂环基基团在各情况下还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成(C2-C4)烯基基团、氧代基团、3-6-元碳环或4-7元杂环，
其中，所述3-6元碳环和4-7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)烷基，
R8A代表氢、氟、(C1-C4)烷基或羟基，
R8B代表氢、氟、(C1-C4)烷基或三氟甲基，
环Q代表8元或9元杂芳基，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7-元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基和5或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9、-C(＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12和-SO2-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、羟基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和4-7元杂环基，
或
R9和R10与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
且其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基和4-7元杂环基在各情况下还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
R5代表氢或(C1-C4)烷基，
R6代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环基、苯基和5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、-NR9-(C＝O)-OR10、-NR9-(C＝O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
其中
p代表数字0或1，
q代表数字0、1或2，
R9、R10和R11各自彼此独立地代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中，(C1-C6)烷基本身可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷氧基，
或
R9和R10与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
或
R10和R11与它们所连接的各原子一起形成4-7元杂环，
其中，所述4-7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基，
其中
R12代表(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
且
其中，苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基本身可被1-个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)烷氧基，
或
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成4-7元杂环或5元或6元杂芳基，
其中，所述4-7元杂环和所述5元或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、氧代、(C1-C6)烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和4-7元杂环基，
且
其中，除另有说明外，上述(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基和4-7元杂环基在各情况下还可彼此独立地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、苯基、4-7元杂环基和5元或6元杂芳基，
R1代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基或(C1-C4)烷氧基，
n代表数字0、1或2，
R2代表三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中，(C1-C6)烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个氟取代基取代，
其中，(C3-C8)环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
其中，苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和甲氧基，
且
其中，5元和6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基。
同样优选式(I)的本发明化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0或1，
R7A代表氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基，
R7B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、甲氧基羰基氨基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基或式-M-R13的基团，
其中，(C1-C4)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且其中
M代表一个键或亚甲基，
R13代表-(C＝O)r-NR14R15、-C(＝S)-NR14R15、噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，
其中
r代表数字0或1，
R14和R15各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，
其中，甲基、乙基和异丙基还可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和氨基，
且
其中，噁二唑酮基、噁二唑亚硫酰基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基或四氢吡喃基环，
其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基和四氢吡喃基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R8A代表氢、氟、甲基、乙基或羟基，
R8B代表氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基，环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
环Q1与其所相连的原子一起形成5-7元饱和或部分不饱和碳环或5-7元饱和或部分不饱和杂环，
R1代表氟、氯或甲基，
n代表数字0、1或2，
A1、A2、A3和A4在各情况下彼此独立地代表N、CH或CR1，条件是，基团A1、A2、A3和A4中至多两个代表N，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10和-NR9-(C＝O)-R10，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，
或
R9和R10与它们所连接的各原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、环丙基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、-NR9-(C＝O)-R10、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基，
其中，环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧代、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基、环丁基或环戊基，
或
R9和R10与它们所连接的各原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基和三唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，
R2代表三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基取代。
同样优选式(I)的本发明化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，
其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基或羟基，
R7B代表氢、氟、三氟甲基、甲基或2，2，2-三氟乙基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃基环，所述环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢，
R6代表(C1-C6)烷基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基或-(C＝O)p-OR9，
其中
p代表数字0，
R9代表氢，
R2代表2-氟苯基、2，3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基。
同样优选式(I)的本发明化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表甲基，
R7B代表甲基，
所述环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R1a代表氢或甲基，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或氯，
A1代表N或CH，
A3代表N、CH或C-F，
R3代表-NR5R6，
其中
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，
其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，
且
其中，四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和氧代，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基和氧代，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或咪唑基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基和咪唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表3，3，3-三氟乙-1-基、2，2，3，3，3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，
其中，苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中，吡啶基可被1个氟取代基取代。
同样优选式(I)的本发明化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，
其中，
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表氢、氟、甲基、羟基，
R7B代表氢、氟、甲基或三氟甲基，
或
R7A和R7B与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃基环，所述环Q代表下式的基团
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基或吡唑基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10在各情况下彼此独立地代表氢或甲基，
且
其中，吡唑基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基、环戊基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代和羟基，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代、氮杂环丁基和吡咯烷基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或咪唑基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基和咪唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表2-氟苯基、2，3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基。
同样优选式(I)的本发明化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物，其中
L代表基团#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，
其中
#1代表连接至羰基基团的点，
#2代表连接至所述嘧啶环的点，
m代表数字0，
R7A代表甲基，
R7B代表甲基，
或
R7A和R7B与它们相连的碳原子一起形成四氢呋喃基环，
所述环Q代表下式的化合物
其中
＊代表连接至-CH2-R2的点，
＊＊代表连接至嘧啶的点，
R3代表-OR4或-NR5R6，
其中
R4代表(C1-C6)烷基或吡唑基，
其中，(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、-(C＝O)p-OR9和-(C＝O)p-NR9R10，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10在各情况下彼此独立地代表氢或甲基，
且
其中，吡唑基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、环丙基、环丁基、环戊基，
R5代表氢、甲基或乙基，
R6代表(C1-C6)烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中，(C1-C6)烷基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、-(C＝O)p-OR9、-(C＝O)p-NR9R10、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基，
其中
p代表数字0或1，
R9和R10各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、环丙基或环丁基，
且
其中，环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基和吡啶基它们本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代和羟基，
其中，氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、氧代、氮杂环丁基和吡咯烷基，
或
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基或咪唑基环，
其中，所述氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基和咪唑基环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羟基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
R2代表2-氟苯基、2，3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基。
同样优选如下式(I)的本发明化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物：根据最低有效浓度为(MEC)≤3μm的B-2下的测试，对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系表现出作用；以及根据在IC50＜100nm的B-6下的测试，对人磷酸二酯酶5(PDE5)表现出抑制作用。
特别优选如下的权利要求1和实施例1-117的本发明化合物及其盐、溶剂合物及盐的溶剂合物：根据最低有效浓度为(MEC)≤3μm的B-2下的测试，对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系表现出作用；以及根据在IC50＜100nm的B-6下的测试，对人磷酸二酯酶5(PDE5)表现出抑制作用。
在基团的各组合或优选组合中详细给出的基团的定义还可以用独立于所述各组合的其他组合的基团的任何定义代替。
尤其优选两种以上的上述优选范围的组合。
其中R3代表羟基(I-A)的式(I)的本发明化合物还可呈互变异构酮基形式(I′-A)(见如下方案7)；这两种互变异构形式均明确地被本发明所涵盖。
方案7
本发明还涉及式(I)的本发明化合物的制备方法，其特征在于，式(II)的化合物与亚硝酸异戊酯和卤素等同物在惰性溶剂中转化为式(III)的化合物，然后，式(III)的化合物于惰性溶剂中任选地在合适的碱的存在下与式(IV)的化合物反应生成式(I)的化合物，且任选地，得到的式(I)的化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中，n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义，
其中，n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义，且
X1代表氯、溴或碘，
R3-H (IV)，
其中，R3具有如上给出的含义，
其中，n、L、Q、R1、R2和R3具有如上给出的各含义。
方法步骤(II)→(III)在存在或不存在溶剂下进行。在反应条件下呈惰性的所有有机溶剂均适合作为溶剂。优选的溶剂为二甲氧基乙烷。
反应(II)→(III)通常在+20℃至+100℃、优选+50℃至+100℃的温度范围内，任选在微波中进行。所述反应可在常压、加压或减压下(例如在0.5巴至5巴的范围内)进行。所述反应通常在常压下进行。
在反应(II)→(III)中，适合作为卤素来源的为，例如，二碘甲烷，以及碘化铯、碘和碘化亚铜(I)或溴化铜(II)的混合物
用于方法步骤(III)+(IV)→(I)的惰性溶剂为，例如醚，如乙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分；或其他溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或环丁砜。还可使用上述溶剂的混合物。优选NMP。
在R3＝-OR4的情况下，反应(III)+(IV)→(I)优选在无溶剂下进行。
在R3＝-OR4的情况下，反应(III)+(IV)→(I)在如下条件下进行：在合适的铜催化剂如碘化亚铜(I)的存在下，加入3，4，7，8-四甲基-1，10-邻菲咯啉和合适的碱，所述碱例如碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯，优选碳酸铯。
或者，在R3＝-OR4的情况下，式(I)的化合物也可以在Mitsunobu条件下[参见：a)Hughes，D.L.″The Mitsunobu reaction，″Organic Reactions；John Wiley&Sons，Ltd，1992，Vol.42，p.335.b)Hughes，D.L.Org.Prep.Proceed.Int.1996，28，127.]由式(I-A)的化合物制备
其中，n、L、Q、R1和R2具有如上给出的各含义。
本文中，Mitsunobu反应使用如下物质进行：三苯基膦或三正丁基磷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、二苯基(2-吡啶基)膦(Ph2P-Py)、(对二甲基氨基苯基)二苯基膦(DAP-DP)、三(4-二甲基氨基苯基)-膦(Tris-DAP)和合适的偶氮二羧酸二烷基酯，例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶(ADDP)或4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂辛因-3，8-二酮(DHTD)。优选使用三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，或合适的偶氮二甲酰胺，例如N，N，N′，N′-四甲基二氮烯-1，2-二甲酰胺。
Mitsunobu反应(I-A)+(IV)→(I)的惰性溶剂为，例如，醚，如四氢呋喃；乙醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷；或其他溶剂，如乙腈、DMF或NMP。还可以使用上述溶剂的混合物。优选使用THF。
Mitsunobu反应(ⅡI)+(IV)→(I)通常在-78℃至+180℃、优选在0℃至+50℃的温度范围内，任选地在微波中进行。所述反应可在常压、加压或减压(例如0.5巴至5巴)下进行。
或者，在R3＝-OR4的情况下，式(I)化合物还可由式(I-A)化合物开始在烷基化条件下制备。为此，卤代烷、优选烷基碘与(I-A)在碱加入下在惰性溶剂中反应。
用于方法步骤(I-A)→(I)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯；碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾；或氨基化物(amides)，例如氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂。优选使用碳酸铯。
惰性溶剂为，例如，醚，如四氢呋喃、乙醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯；以及其他溶剂，如DMF或NMP。还可以使用上述溶剂的混合物。优选使用DMF。
烷基化反应通常在-78℃至+180℃、优选在0℃至+130℃的温度范围内，任选地在微波中进行。所述反应可在常压、加压或减压(例如0.5巴至5巴)下进行。
在R3＝-NR５R6的情况下，如果R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基可在上述含义范围内被取代，则反应(III)+(IV)→(I)在如下条件下进行：在合适的催化剂例如氧化亚铜(I)存在下，加入2-羟基苯甲醛-肟，和合适的碱，例如碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，优选碳酸铯。
反应(III)+(IV)→(I)通常在+20℃至+200℃、优选在+150℃至+200℃的温度范围内，优选在微波中进行。所述反应可以在常压、加压或减压(例如0.5巴至5巴)下进行。
所述制备方法可例如通过如下合成方案(方案1)说明：
方案1
[a)：二碘甲烷、亚硝酸异戊酯；b)：NMP，微波，150℃]。
式(I-A)化合物作为副产物在式(III)化合物的制备过程中获得。
或者，如Foeldi，et al.，Chemische Berichte，1942，vol.75，p.760中所记载的，式(I-A)化合物还可以由式(V)化合物开始，通过与式(VIII)化合物的反应得到
其中，L具有如上给出的含义，
T2代表(C1-C4)烷基，且
R′代表(C1-C4)烷基。
式(I-A)化合物还可以以其他替代性方法由式(II)化合物开始在酸中与亚硝酸盐反应，任选地加入水而制备。优选在三氟乙酸和水的混合物中的亚硝酸钠。
反应(II))→(I-A)通常在-15℃至+70℃、优选在0℃至+40℃的温度范围内，分批加入亚硝酸盐进行。所述反应可以在常压、加压或减压(例如0.5巴至5巴)下进行。
上述制备方法可例如通过如下合成方案(方案2)说明：
方案2
[a)：亚硝酸钠，三氟乙酸，水，0℃-室温]。
式(II)化合物从文献(参见例如WO2010/065275、WO2011/115804和WO2011/149921)中已知或可以通过与所述文献中已知的方法类似的方法制备。
式(II)化合物可通过式(V)化合物与式(VI)化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下反应生成式(II)化合物而制备
其中，n、Q1、R1和R2具有如上给出的各含义，
其中，L具有如上给出的含义，且
T1代表(C1-C4)烷基，
其中，n、L、Q1、R1和R2具有如上给出的各含义。
用于方法步骤(V)+(VI)→(II)的惰性溶剂为，例如，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚，二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分；或其他溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、环丁砜或水。还可以使用上述溶剂的混合物。优选叔丁醇或甲醇。
用于方法步骤(V)+(VI)→(II)的合适的碱为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺，如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选叔丁醇钾或甲醇钠。
反应(V)+(VI)→(II)通常在+20℃至+150℃、优选在+75℃至+100℃的温度范围内，任选地在微波中进行。所述反应可以在常压、加压或减压(例如0.5巴至5巴)下进行。通常在常压下进行。
上述制备方法可例如通过如下合成方案(方案3)说明：
方案3
[a)：KOt-Bu、叔丁醇]。
式(V)化合物从文献(参见例如WO03/095451，实施例6A)中已知或可按照如下合成方案(方案4-6)制备
方案4
[a)：水合肼、1，2-乙二醇；b)：亚硝酸异戊酯、NaI、THF；b)：2-氟苄基溴、Cs2CO3、DMF；d)：CuCN、DMSO；e)：1.NaOMe、MeOH，2.NH4Cl，乙酸]。
方案5
[a)：TFA、二氧杂环己烷；b)：NH3；c)：三氟乙酸酐]。
方案6
[a)：水合肼、三乙胺、乙醇，回流；b)：(2-氟苯基)乙酰氯、三乙胺、乙腈；c)：溴、乙酸，50℃；d)：磷酰氯、环丁砜，100℃；e)：钯碳(5％)，三乙胺、氢气、乙酸乙酯；f)：1.N-溴代丁二酰亚胺；2.氰化亚铜(I)、DMSO，170℃；g)：1.甲醇钠、甲醇，2.NH4Cl、乙酸，回流]。
式(VII)化合物从文献[参见例如Winn M.，J.Med.Chem.1993，36，2676-7688；EP634 413-A1；CN1613849-A；EP1626045-A1；WO2009/018415]中已知，可以通过与所述文献中已知的方法类似的方法制备，或按照如下合成方案(方案7)制备：
方案7
[a)：硫酸；b)：锌、甲醇、冰乙酸；c)：三氟乙酸酐、二氯甲烷]。
式(IV)和式(VI)化合物市售可得、从文献中已知或可以通过与所述文献中已知的方法类似的方法制备。
本发明的化合物用作可溶性鸟苷酸环化酶的有效激发物和磷酸二酯酶-5的抑制剂，具有有价值的药理学性质，并且，例如在其体内性质和/或其药代动力学行为和/或代谢特性方面，具有改进的治疗特性。因此，本发明的化合物适合用于治疗和/或预防人类或动物疾病。
本发明的化合物引起血管舒张和血小板凝集的抑制，并且使血压降低和冠状血流增加。这些效果归因于可溶性鸟苷酸环化酶的直接激发和细胞内cGMP的增加。此外，本发明的化合物增强了增加cGMP水平的物质的作用，所述物质例如EDRF(内皮源性舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适合用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化疾病。
因此，本发明的化合物可以用在用于以下用途的药品中：用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管疾病、心律不齐、房性和室性心律失常和传导紊乱(例如I-III度房室传导阻滞(AVBI-III))、室上性快速性心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型心动过速、房性和室性期前收缩、房室交接区性期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、午-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌疾病)、休克(例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬心肌病(心室早发性收缩(PVC))；用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病和缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂的缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、形成水肿(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或者心力衰竭导致的水肿)、外周灌注失调、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌功能不全、内皮功能障碍；用于预防再狭窄，例如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、冠状动脉经腔血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、血纤蛋白原和低密度LDL水平升高、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度升高；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和雌性性功能障碍。
在本发明的意义上，术语心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性表现，以及更具体的或相关的疾病形式，例如急性代偿失调性心力衰竭、右心室衰竭、左心室衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷、具有心瓣膜缺陷的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、混合性心瓣膜缺陷、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、贮积(storage)心肌病、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭，以及已存在的慢性心力衰竭的急性加重期(加重的心力衰竭)。
此外，本发明的化合物还可用于治疗/或预防动脉硬化、脂类代谢失调、血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酸酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄色瘤病、丹吉尔病、肥胖症(adiposity)、过胖(obesity)以及混合性高脂血症和代谢综合征。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑障碍(erythematous disorders)、甲癣、风湿病，以及用于促进伤口愈合。
此外，本发明的化合物适合用于治疗泌尿科疾病，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫泌尿综合征(FUS))、泌尿生殖系统疾病(包括神经原性膀胱过度活动症(OAB)和(IC))、尿失禁(UI)(例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI))、骨盆痛、雄性和雌性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。
此外，本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明的意义上，术语肾功能不全包括肾功能不全的急性和慢性表现，并且还包括潜在的或相关的肾病，例如肾血流灌注不足；透析相关性低血压(intradialytic hypotension)；梗阻性尿路病；肾小球病；肾小球肾炎；急性肾小球肾炎；肾小球硬化症；肾小管间质疾病；肾病障碍(nephropathic disorder)(如原发性和先天性肾病)；肾炎；免疫性肾病(如肾移植排斥和免疫复合物诱导的肾病)；毒性物质诱导的肾病；造影剂诱导的肾病；糖尿病和非糖尿病性肾病；肾盂肾炎；肾囊肿；肾硬化；高血压性肾硬化以及可通过以下进行诊断性表征的肾病综合征：例如肌酐和/或水排泄的异常减少；尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度的异常升高；肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)的活性改变；尿液渗透压或尿量的改变；微量白蛋白尿、大量白蛋白尿(macroalbuminuria)的增加；肾小球和小动脉的损伤；肾小管扩张(tubular dilatation)；高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还包括本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，所述肾功能不全例如肺气肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症、低钠血症)以及骨代谢和碳水化合物代谢失调。
此外，本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防喘息性疾病、肺动脉高血压(PAH)以及其他形式的肺高血压(PH)，包括与左心室疾病相关的肺高血压、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α1抗胰蛋白酶缺失(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由吸烟诱导的肺气肿)以及囊性纤维化(CF)。
在本发明中描述的化合物还为用于对抗以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性物质。具体而言，它们适于在认知障碍后提高感知、增强注意集中能力、改善学习能力或记忆力，所述认知障碍为例如具体在以下情形/疾病/综合征中发生的认知障碍：例如轻度认知损害、年龄相关的学习和记忆力紊乱、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后痴呆(post-stroke dementia)、创伤后颅脑损伤、注意力集中的整体失调、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中失调、阿尔茨海默病、路维小体痴呆、伴随额叶退化的痴呆(包括皮克综合征、帕金森病、进行性核性麻痹)、伴随皮质基底退化的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑、紧张和抑郁、CNS相关的性功能障碍和睡眠失调，以及适于防治高档食品和成瘾性药物的病理性进食障碍。
此外，本发明的化合物还适于防治脑灌注并且为用于对抗偏头痛的有效试剂。它们还适于预防和对抗脑梗死(脑卒中)后遗症，例如中风、脑缺血和颅脑损伤。本发明的化合物还可用于对抗疼痛状态和耳鸣。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎药：败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼病。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防内脏器官-例如肺、心、肾、骨髓且特别是肝-的纤维化疾病，以及皮肤病学纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的意义上，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病导致的纤维化损伤、骨髓纤维化及类似纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕(包括外科手术后)、痣、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜病及结缔组织疾病(例如结节病)。
此外，本发明的化合物适于对抗术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕。
本发明的化合物还可在美容上用于老化和角质化的皮肤。
此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防上文提及的疾病的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的用途。
本发明还涉及本发明的化合物，其用于心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的治疗和/或预防方法中。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病的药品的用途，所述疾病特别是上文提及的疾病。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的药品的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防疾病的方法，所述疾病特别是上文提及的疾病，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还涉及治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维性疾病和动脉硬化的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明的化合物可单独使用，或者，如果需要，可与其他活性物质结合使用。本发明还涉及药品，所述药品包含至少一种本发明化合物以及一种或多种其他活性物质，所述药品特别地用于治疗和/或预防上文提及的疾病。作于合适的组合活性物质，例如且优选地可提及：
●有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、吗多明(molsidomine)或SIN-1，以及吸入性NO；
●抑制环鸟苷一磷酸(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE-5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；
●抗血栓形成试剂，例如且优选血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶原物质(profibrinolytic substance)；
●降低血压的活性化合物，例如且优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-阻断剂、β-阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；和/或
●改变脂肪代谢的活性化合物，例如且优选甲状腺受体激动剂；胆固醇合成抑制剂，例如且优选HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂；胆固醇吸收抑制剂；脂肪酶抑制剂；聚合胆汁酸吸附剂；胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成试剂优选应理解为来自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶原物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(Clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选利伐沙班(rivaroxaban(BAY59-7939))、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选香豆素。
降低血压的试剂优选应理解为选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-阻断剂、β-阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如且优选硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α1-受体阻断剂联合给药，所述α1-受体阻断剂例如且优选哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与β-阻断剂联合给药，所述β-阻断剂例如且优选普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈比洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如且优选依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎诺普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或泉多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如且优选阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与下述物质联合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯(spironolactone)、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone)；以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
改变脂肪代谢的试剂优选应理解为选自以下的化合物：CETP抑制剂；甲状腺受体激动剂；胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂；胆固醇吸收抑制剂；聚合胆汁酸吸附剂；胆汁酸再吸收抑制剂；脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如且优选达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选D-甲状腺素、3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS26214)。
在本发明一个优选实施方案中，本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如且优选咯伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与鲨烯合成抑制剂联合给药，所述鲨烯合成抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如且优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选GW501516或BAY68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来索文(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考来替兰(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还涉及药品，所述药品包含至少一种本发明化合物，通常还包含一种或多种惰性、非毒性、药学上合适的赋形剂，以及涉及所述药品用于上述目的的用途。
本发明的化合物可具有全身作用和/或局部作用。为此，其可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳给药，或作为植入物或支架。
对于这些施用途径，本发明的化合物可以合适的剂型给药。
根据现有技术作用，用于速释和/或缓释的本发明化合物的适于口服施用的剂型——其包含呈结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物——例如片剂(未包衣或包衣片剂，如具有肠溶包衣或延缓溶解的包衣或不溶性包衣的片剂，所述延缓溶解的包衣或不溶性包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中迅速崩解的片剂或膜剂/薄片剂(wafer)、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣丸剂、颗粒剂、丹剂、粉剂、乳液剂、悬浮剂、气溶胶剂或溶液剂。
肠胃外施用可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎内或腰椎内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而进行。适于肠胃外施用的剂型为呈溶液剂、悬浮剂、乳液剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射制剂和输注制剂。
适于其他给药途径的为例如吸入药物形式(包括粉末吸入剂、喷雾剂)；滴鼻剂；溶液剂或雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/薄片剂或胶囊剂；栓剂；耳部或眼部制剂；阴道胶囊剂；水性悬浮剂(洗剂、振荡混合剂(shaking mixture))；亲脂性悬浮剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗系统(例如贴剂)；乳剂；糊剂；泡沫剂；洒粉剂(dusting powder)；植入物或支架。
优选口服或肠胃外施用，特别是口服施用。
本发明的化合物可转化为上述剂型。这可以本身已知的方式，其通过与惰性、非毒性、药学上合适的赋形剂混合来进行。这些赋形剂特别地包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)以及味道和/或气味矫味剂。
一般而言，对于肠胃外施用，已证实有利的是，给药量为约0.001-1mg/kg体重、优选约0.01-0.5mg/kg体重以实现有效的结果。对于口服施用，所述剂量为约0.001-2mg/kg体重、优选约0.001-1mg/kg体重。
然而，在施用时，任选地有必要调整所述用量，即根据体重、施用途径、个体对活性物质的响应、制剂类型及进行施用的时间点或间隔。因此，在一些情况下，使用低于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下，需超过所述上限。当施用较大用量时，可建议将这些用量在一天内分成若干个单独剂量。
下列工作实施例用于解释本发明。本发明不限于这些实施例。
除另有说明外，以下测试和实施例中的百分比均为重量百分比；份数为重量份，对于液/液溶液的溶剂比例、稀释比和浓度各自以体积计。
A.实施例
缩略语和缩略词：
aq. 水溶液
calc. 计算的
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
of theor. 理论值的(指收率)
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
h 小时
HPLC 高效液相色谱
HRMS 高分辨质谱
conc. 浓的
LC/MS 与液相色谱联用的质谱
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振谱
Pd/C 活性碳上的钯(10％)
Ph 苯基
qt 四重三重峰(NMR)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
t-Bu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱
v/v (溶液的)体积与体积的比例
XPHOS 二环己基-(2’，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)-膦
HPLC和LC/MS方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T31.8μ50x1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml99％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml99％甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min5％A→2.0min5％A，烘箱温度：50℃；流速：0.40ml/min；UV-检测：210-400nm。
方法2(LC-MS)：
仪器类型MS：Waters ZQ；仪器类型HPLC：Agilent1100系列；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD3μ20mm x4mm；洗脱液A：1l水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min100％A→3.0min10％A→4.0min10％A，烘箱温度：55℃；流速：2ml/min；UV-检测：210nm。
方法3(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T31.8μ30x2mm；洗脱液A：1l水+0.25ml99％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml99％甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min5％A→2.0min5％A，烘箱温度：50℃；流速：0.60ml/min；UV-检测：208-400nm。
方法4(LC-MS)：
仪器：具有waters UPLC ACQUITY的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD1.9μ50x1mm；洗脱液A：1l水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度：0.0min97％A→0.5min97％A→3.2min5％A→4.0min5％A，烘箱温度：50℃；流速：0.3ml/min；UV-检测：210nm。
方法5(LC-MS)：
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm x2.1mm，1.8μm；洗脱液A：水+0.025％甲酸，洗脱液B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min98％A-0.9min25％A-1.0min5％A-1.4min5％A-1.41min98％A-1.5min98％A；烘箱温度：40℃；流速：0.600ml/min；UV-检测：DAD；210nm。
方法6(制备HPLC)：
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Phenomenex Luna5μ C18(2)100A，AXIA Tech.50x21.2mm，洗脱液A：水+0.05％甲酸，洗脱液B：甲醇(ULC)+0.05％甲酸，梯度，流速：40ml/min；UV-检测：DAD；210-400nm)。
方法7(LC-MS)：
MS仪器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器：Agilent1100系列；柱：YMC-Triart C183μ50x3mm；洗脱液A：1l水+0.01mol碳酸铵，洗脱液B：1l乙腈；梯度：0.0min100％A→2.75min5％A→4.5min5％A；烘箱温度：40℃；流速：1.25ml/min；UV-检测：210nm。
方法8(LC-MS)：方法：MCW_SQ-HSST3_long
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T31.8μ50x1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml99％甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml99％甲酸；梯度：0.0min95％A→6.0min5％A→7.5min5％A，烘箱温度：50℃；流速：0.35ml/min；UV-检测：210-400nm。
起始化合物和中间体
实施例1A
1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒(carboximidamide)盐酸盐
该化合物的合成记载于WO03/095451的实施例6A。
实施例2A
2，6-二氯-5-氟烟酰胺
在60-65℃下，将25g(130.90mmol)2，6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶在浓硫酸(125ml)中的悬浮液搅拌1小时。冷却至RT后，将烧瓶中的内容物倒至冰水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次100ml)。合并的有机相用水(100ml)洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，在旋转蒸发仪上干燥和浓缩。所得到的物质在高真空下干燥。
收率：24.5g(理论值的90％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(br s，1H)，8.11(br s，1H)，8.24(d，1H).
实施例3A
2-氯-5-氟烟酰胺
在RT下，将44g(210.58mmol)2，6-二氯-5-氟烟酰胺加入21.9g(335.35mmol)锌在甲醇(207ml)中的悬浮液中。然后加入乙酸(18.5ml)，并在搅拌下加热回流24小时。然后倾倒出所述烧瓶内容物，与锌分离，加入乙酸乙酯(414ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(414ml)，并剧烈搅拌。随后，将所得反应混合物通过硅藻土抽滤过滤，并用乙酸乙酯再洗涤三次(每次517ml)。分离有机相，且水相用乙酸乙酯(258ml)洗涤。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(414ml)洗涤一次，干燥并通过真空蒸发浓缩。向由此得到的晶体中加入二氯甲烷(388ml)，并且静置沉淀20分钟。再次抽滤过滤，并用乙醚洗涤并抽干。
收率：20.2g(理论值的53％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(br s，1H)，7.99(dd，1H)，8.10(br s，1H)，8.52(d，1H).
实施例4A
2-氯-5-氟烟腈(nicotinonitrile)
将81.2ml(582.25mmol)三乙胺加入到46.2g(264.66mmol)2-氯-5-氟烟酰胺在二氯甲烷(783ml)中的悬浮液中，并冷却至0℃。在搅拌下，缓慢滴加41.12ml(291.13mmol)三氟乙酸酐，然后在0℃下再搅拌1.5小时。随后将反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次(每次391ml)，干燥并通过真空蒸发浓缩。
收率：42.1g(理论值的90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.66(dd，1H)，8.82(d，1H).
实施例5A
5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
制备38.5g(245.93mmol)2-氯-5-氟烟腈在1，2-乙二醇(380ml)中的悬浮液，然后加入水合肼(119.6ml)。在搅拌下，加热回流4小时。一经冷却，即沉淀出产物。向所述晶体中加入水(380ml)，并在RT下静置沉淀10分钟。然后将悬浮液通过玻璃料(frit)抽滤过滤，再次用水(200ml)和冷(-10℃)THF(200ml)洗涤。将所得固体在高真空下用五氧化二磷干燥。
收率：22.8g(理论值的61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.54(s，2H)，7.96(dd，1H)，8.38(m，1H)，12.07(m，1H).
实施例6A
5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将10g(65.75mmol)5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺置于THF(329ml)中，并冷却至0℃。然后缓慢加入16.65ml(131.46mmol)三氟化硼/乙醚络合物。反应混合物进一步冷却至-10℃。然后缓慢加入10.01g(85.45mmol)亚硝酸异戊酯的THF(24.39ml)溶液，并再搅拌30分钟。将混合物用冷乙醚(329ml)稀释并且滤除所得固体。将所得重氮盐分批加入到12.81g(85.45mmol)碘化钠的丙酮(329ml)冷(0℃)溶液中，并将混合物在RT下再搅拌30分钟。将反应混合物加入到冰水(1.8l)中并用乙酸乙酯萃取两次(每次487ml)。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液(244ml)洗涤，干燥、过滤并蒸发浓缩。得到12.1g呈固体的标题化合物(纯度86％，理论值的60％)。所述粗产物不经进一步纯化而反应。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.68min
MS(ESI正离子)：m/z＝264[M+H]+
实施例7A
5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将12.1g(约39.65mmol)得自实施例6A的化合物置于DMF(217ml)中，然后加入8.25g(43.62mmol)2-氟苄基溴和14.21g(43.62mmol)碳酸铯。在RT下，将混合物搅拌两小时。然后将反应混合物加入到水(1.17l)中并用乙酸乙酯(502ml)萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(335ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发浓缩。残留物在硅胶柱上进行色谱分析(溶剂：石油醚/乙酸乙酯97∶3)，且产物级分通过蒸发浓缩。得到9.0g(理论值的61％)呈固体的标题化合物。固体溶于乙酸乙酯中，然后用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发浓缩。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.57min
MS(ESI正离子)：m/z＝372[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.73(s，2H)，7.13-7.26(m，3H)，7.33-7.41(m，1H)，7.94(dd，1H)，8.69-8.73(m，1H).
实施例8A
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
在RT下，将13.487g(51.228mmol)5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(制备方法记载于WO00/06569的实施例20A)置于300ml二氧杂环己烷中并加入6g(51.228mmol)3-(二甲基氨基)-2-氟丙烯醛(制备方法记载于Justus Liebigs Annalen der Chemie1970；99-107)中。然后加入4.736ml(61.473mmol)三氟乙酸，并在搅拌下将混合物加热回流3天。冷却后，通过真空蒸发浓缩，并向残留物中加入水和乙酸乙酯。分离各相，且有机相用水洗涤两次。合并的水相随后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤，并通过真空蒸发浓缩。残留物(22g)随后通过硅胶柱色谱(溶剂：二氯甲烷)纯化。得到5.67g(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min
MS(ESI正离子)：m/z＝318[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(t，3H)，4.40(q，2H)，5.86(s，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.36-7.41(m，1H)，8.25(d，1H)，8.78(s br.，1H).
实施例9A
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺
RT下，将1.00g(3.152mmol)在实施例8A中得到的化合物在10ml7N的氨的甲醇溶液中搅拌3天。然后通过真空蒸发将其浓缩。得到908mg(理论值的99％)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min
MS(ESI正离子)：m/z＝289[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.87(s，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.34-7.40(m，1H)，7.60(sbr.，1H)，7.87(s br.，1H)，8.28(dd，1H)，8.72(dd，1H).
实施例10A
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈
变型A：
将16.03g(43.19mmol)5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例7A)与4.25g(47.51mmol)氰化亚铜(I)的悬浮液置于DMSO(120ml)中，并在150℃下搅拌2小时。冷却后，将烧瓶内容物冷却至约40℃，倒入浓氨水(90ml)与水(500ml)的溶液中，加入乙酸乙酯(200ml)，并将其静置沉淀较短时间。分离水相并用乙酸乙酯再萃取两次(每次200ml)。合并的有机相用10％的氯化钠水溶液洗涤两次(每次100ml)，干燥，并通过真空蒸发浓缩。粗产物不经进一步纯化而进行反应。
收率：11.1g(理论值的91％)。
变型B：
将900mg(3.122mmol)实施例9A中得到的化合物溶于THF(14ml)中，并加入0.646ml(7.993mmol)吡啶。然后，在搅拌下缓慢滴加1.129ml(7.993mmol)三氟乙酸酐，随后在RT下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸萃取，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发浓缩。得到850mg(理论值的99％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min
MS(ESI正离子)：m/z＝271[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.87(s，2H)，7.17-7.42(m，4H)，8.52(dd，1H)，8.87(dd，1H).
实施例11A
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐
将11.1g(41.07mmol)5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈(实施例10A)加入到在甲醇(270ml)中的2.22g(41.07mmol)甲醇钠中，并在RT下搅拌2小时。然后加入2.64g(49.29mmol)氯化铵和乙酸(9.17ml)，并在回流下加热过夜。然后将反应混合物蒸发至干燥，并将残留物溶于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，并用2N氢氧化钠溶液调节至pH10。在RT下剧烈搅拌约1h。将得到的悬浮液抽滤过滤并用乙酸乙酯(100ml)、水(100ml)洗涤，并且再次用乙酸乙酯(100ml)洗涤。残余物在高真空下用五氧化二磷干燥。
收率：9.6g(理论值的78％)
MS(ESI正离子)：m/z＝288[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.85(s，3H)，5.80(s，2H)，7.14-7.25(m，3H)，7.36(m，1H)，8.42(dd，1H)，8.72(dd，1H).
实施例12A
3，3-二氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯
在THF(91ml)中，将3g(45.411mmol)丙二酸二腈缓慢加入到1.816g(45.411mmol)氢化钠(60％，在矿物油中)中。然后加入5.876ml(45.411mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯，并在RT下搅拌过夜。然后，再加入5.876ml(45.411mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯，并加热至50℃过夜。然后，再次加入1.762ml(13.623mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯，并加热至50℃再持续4h。然后向混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。得到8.9g粗产物，所得粗产物通过硅胶色谱法(环己烷-乙酸乙酯4：1)纯化。
收率：6.47g(理论值的85％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40(s，6H)，3.74(s，3H)，5.27(s，1H)。
实施例13A
4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将5.887g(19.256mmol)实施例1A置于叔丁醇(50ml)中，并加入2.593g(23.107mmol)叔丁醇钾。然后滴加3.2g(19.256mmol)在叔丁醇(25ml)中的实施例12A，并将混合物在回流下加热过夜。第二天，再加入0.64g(3.851mmol)实施例12A，并在回流下再加热1天。冷却后，滤出沉淀物，并用乙醚洗涤。然后将所述沉淀物于水中制成浆液，并再次过滤，并用乙醚洗涤。高真空下干燥后，得到6.65g标题化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESI正离子)：m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，5.82(s，2H)，6.82(br s，2H)，7.14-7.25(m，3H)，7.33-7.40(m，2H)，8.63(dd，1H)，9.03(dd，1H)，10.98(s br，1H).
实施例14A
4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
通过类似于实施例13A的制备方法，将4.18g(12.035mmol)实施例11A与2.20g(13.239mmol)实施例12A反应。得到3.72g标题化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESI正离子)：m/z＝422[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34(s，6H)，5.81(s，2H)，6.85(br s，2H)，7.13-7.25(m，3H)，7.36(m，1H)，8.69(dd，1H)，8.84(dd，1H)，10.96(s br，1H).
或者，也可以使用实施例73A代替实施例11A用于制备。
实施例15A
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将5.00g(12.394mmol)实施例13A置于亚硝酸异戊酯(35.87ml)和二碘甲烷(1.16mol，93.71ml)中，加热至85℃持续12小时。冷却后，滤出固体，滤液经蒸发浓缩，残留物随后通过硅胶色谱纯化(溶剂：首先是环己烷-二氯甲烷梯度，然后是二氯甲烷-甲醇梯度)。得到5.50g标题化合物(理论值的67％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(ESI正离子)：m/z＝515[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(s，6H)，5.88(s，2H)，7.13-7.26(m，3H)，7.34-7.38(m，1H)，7.48(dd，1H)，8.69(dd，1H)，8.79(dd，1H)，11.78(s br，1H).
实施例16A
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
3.325g(7.890mmol)实施例14A类似于实施例15A进行反应。得到3.65g标题化合物(理论值的87％，根据LC/MS的纯度为约61％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESI正离子)：m/z＝533[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(s，6H)，5.87(s，2H)，7.14-7.26(m，3H)，7.37(m，1H)，8.48(dd，1H)，8.77(dd，1H)，11.76(s br，1H).
用于大批量的改进方案：
在85℃下，将52.6g(113.585mmol，纯度为91％)实施例14A在二氧杂环己烷(239ml)中与91.26g(340.75mmol)二碘甲烷和39.91g(340.75mmol)亚硝酸异戊酯一起搅拌2h。蒸发浓缩后，残留物在硅胶上进行色谱纯化，洗脱液为二氯甲烷：丙酮(95：5)。得到29.90g标题化合物(理论值的49％)。
实施例17A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将6.291g(23.921mmol)5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶和8.573g(26.313mmol)碳酸铯置于DMF(10ml)中，随后滴加溶解于DMF(20ml)的5.00g(26.313mmol)2-(溴甲基)-3-氟吡啶。将混合物于RT下搅拌过夜。然后，静置冷却，并倒入200m水中。通过抽滤滤出沉淀物，沉淀物用水洗涤并在高真空下干燥过夜。得到6.28g(理论值的70％)的标题化合物。
LC-M(方法4)：Rt＝2.17min
MS(ESI正离子)：m/z＝373[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.88(s，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.77(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.67(t，1H).
实施例18A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈
将6.280g(16.876mmol)实施例17A和1.663g(18.564mmol)氰化亚铜(I)置于DMSO(100ml)中，并在150℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液用饱和的氯化铵水溶液和浓氨水(3∶1v/v)萃取四次，分离有机相。该有机相随后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并通过真空蒸发浓缩。得到3.97g(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min
MS(ESI正离子)：m/z＝272[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.04(s，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.61(t，1H)，8.26(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.83(dd，1H).
实施例19A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐
将3.900g(14.379mmol)在甲醇(40ml)中的实施例18A加入到777mg(14.379mmol)在甲醇(20ml)中的甲醇钠中，并在RT下搅拌2小时。然后加入932mg(17.255mmol)氯化铵和乙酸(3.210ml)，并在回流下加热过夜。然后，将反应混合物蒸发至干燥，向残留物中加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液，并在RT下搅拌2h。随后滤出固体，所述固体用乙酸乙酯和水洗涤。固体在高真空下干燥过夜。得到0.56g(理论值的11％)标题化合物。分离滤液相，且水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。又得到1.86g(理论值的14％，纯度为39％)标题化合物。水相同样经蒸发浓缩，将DMF加入到残留物中，并在RT下搅拌30min。沉淀通过抽滤滤出，用DMF洗涤，滤液经蒸发浓缩并在高真空下干燥过夜。又得到1.77g(理论值的35％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.25min
MS(ESI正离子)：m/z＝289[M+H]+
实施例20A
4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将567mg(1.628mmol)实施例19A置于叔丁醇(10ml)中，并加入274mg(2.442mmol)叔丁醇钾。然后加入在叔丁醇(5ml)中的324mg(1.953mmol)实施例12A，并将混合物在回流下加热过夜。冷却后，向反应混合物中加入水和乙醇，并将其搅拌1小时。所得沉淀通过抽滤过滤，并用少量乙醇洗涤。固体在高真空下干燥。得到568mg标题化合物(理论值的80％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.82min；MS(ESI正离子)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34(s，6H)，5.94(s，2H)，6.87(brs，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.27(d，1H)，8.67(dd，1H)，8.83(dd，1H)，10.95(br s，1H).
实施例21A
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将2.040g(4.830mmol)实施例20A置于亚硝酸异戊酯(14ml)和二碘甲烷(37ml)中，并加热至85℃持续1h。冷却后，滤出固体，所述固体用少量乙腈洗涤。随后该固体在高真空下干燥过夜。得到1.83g标题化合物(理论值的39％，纯度为55％)。粗产物不经进一步纯化而用在下一步骤中。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESI正离子)：m/z＝534[M+H]+
实施例22A
2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将556mg(1.176mmol)4-氨基-2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(记载于WO2010/065275中)置于1，2-一甲氧基乙烷(14ml)中，并在室温下加入305mg(1.176mmol)碘化铯、149mg(0.588mmol)碘和67mg(0.353mmol)碘化亚铜(I)。随后加入亚硝酸异戊酯(0.933ml)，并加热至60℃过夜。第二天，再加入305mg(1.176mmol)碘化铯、149mg(0.588mmol)碘和67mg(0.353mmol)碘化亚铜(I)，以及亚硝酸异戊酯(0.933ml)，加热至60℃持续3天。冷却后，与较小的批量(由50mg4-氨基-2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮开始制备)合并。用乙酸乙酯和饱和的硫代硫酸钠水溶液萃取并分离各相。有机相用饱和的硫代硫酸钠水溶液再萃取两次。然后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，残留物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化，得到236mg标题化合物(理论值的31％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESI正离子)：m/z＝584[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37(s，6H)，4.57(s，2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.30(dd，1H)，7.48-7.56(m，1H)，8.43(d，1H)，8.87(s，1H)，11.58(s，1H).
除所述标题化合物外，还得到27mg(理论值的5％，纯度为90％)2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
实施例23A
4-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐
将6.710g(52.785mmol)(3-氟吡啶-4-基)甲醇置于29ml乙腈中并加热至50℃。然后滴加在14.5ml乙腈中的7.701ml亚硫酰氯，并将反应混合物在50℃下搅拌4小时。随后反应混合物经蒸发浓缩，并与二氯甲烷共蒸馏三次。高真空下干燥后，得到10.27g标题化合物，所述标题化合物不经进一步纯化而用于下一步骤中。
实施例24A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
与实施例7A中所述的类似，12.225g(46.482mmol)5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶与实施例23A反应。得到11.34g(理论值的65％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.01min
MS(ESI正离子)：m/z＝373[M+H]+
实施例25A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈
与实施例10A的变形A中所述的类似，11.340g(30.474mmol)实施例24A进行反应。得到6.31g(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.89min
MS(ESI正离子)：m/z＝272[M+H]+
实施例26A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐
与实施例11A中所述的类似，6.310g(23.264mmol)实施例25A进行反应。得到6.12g(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.45min
MS(ESI正离子)：m/z＝289[M+H]+
实施例27A
4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
与实施例13A中所述的类似，3.050g(8.756mmol)实施例26A进行反应。用制备硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇梯度)纯化。得到528mg标题化合物(理论值的14％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESI正离子)：m/z＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，5.90(s，2H)，6.89(br s，2H)，7.11(t，1H)，8.35(d，1H)，8.59(d，1H)，8.70(dd，1H)，8.87(dd，1H)，10.99(br s，1H).
实施例28A
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
与实施例21A中所述的类似，527mg(1.248mmol)实施例27A进行反应。得到395mg标题化合物(理论值的39％，纯度为66％)。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.09min；MS(ESI正离子)：m/z＝534[M+H]+
实施例29A
1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲腈
所述化合物的制备方法记载于：Org.Process Res.Dev.2009，13，543。
实施例30A
1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲腈
将10.320g(77.50mmol)1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲腈溶于100ml DMF中，加入30.304g(93.01mmol)碳酸铯和16.116g(85.26mmol)2-氟苄基溴，并在RT下搅拌过夜。反应混合物经蒸发浓缩，溶于二氯甲烷中，并加入水。分离有机相，且水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用(聚)硅氧烷过滤器过滤，并蒸发浓缩。残留物用硅胶快速色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化。得到11.37g(理论值的60％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.59-2.64(m，4H)，5.33(s，2H)，7.15-7.23(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.36-7.43(m，1H).
实施例31A
1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲脒
在氮气气氛下，将3.600g(14.92mmol)1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲腈溶于37ml无水甲醇中。加入1.306g(24.17mmol)甲醇钠，并在RT下搅拌4小时。加入1.452g(24.17mmol)乙酸和1.197g(22.38mmol)氯化铵，并将悬浮液在50℃下搅拌过夜。反应混合物经蒸发浓缩，残留物悬浮于100ml水和25ml1N盐酸中。混合物用二氯甲烷萃取。用2N氢氧化钠溶液使水相呈碱性(pH＝12)，并用二氯甲烷/甲醇(v/v＝8∶2)的混合物萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，经蒸发浓缩，加入甲苯，并再次蒸发至干燥。得到1.94g(理论值的50％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝2.52min；MS(ESI正离子)：m/z＝259[M+H]+
实施例32A
4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
用2ml叔丁醇溶解300mg(1.15mmol)1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲脒，加入在2ml叔丁醇中的287mg(1.38mmol)3，3-二氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯和181mg(1.61mmol)叔丁醇钾，并在回流下加热72小时。将混合物蒸发至干燥，且残留物与水/异丙醇(v/v＝3∶1)混合。滤出固体并在高真空下干燥。得到385mg(理论值的80％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESI正离子)：m/z＝393[M+H]+
实施例33A
2-[1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将285mg(0.68mmol)4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮置于无水二甲氧基乙烷中，并加入800mg(6.83mmol)亚硝基异戊酯、87mg(0.34mmol)碘、39mg(0.21mmol)碘化亚铜(I)和177mg(0.68mmol)碘化铯。混合物在100℃下搅拌40分钟。所述混合物在旋转蒸发仪中浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用5％的硫代硫酸钠的水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，经蒸发浓缩，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)。得到148mg(理论值的40％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESI正离子)：m/z＝504[M+H]+
实施例34A
1-(2-溴苯基)-2-(2-氟苯基)乙酮
在-70℃下，在氩气气氛下，将15.0g(69.8mmol)2-甲基溴苯甲酸酯和11.8g(76.7mmol)2-氟苯基乙酸置于THF(278ml)中，并在20分钟内滴加174ml 1M的六甲基二硅基氨基钠的THF溶液。反应混合物加热至0℃，在该温度下搅拌30分钟，并加入1N盐酸(278ml)。在伴随有气体产生(CO2解离)的剧烈搅拌进行1h之后，用乙酸乙酯(500ml)萃取反应混合物。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。在旋转蒸发仪中干燥并去除溶剂后，得到16.8g残留物(55％纯度)。将所述残留物溶于THF(140ml)中，加入1N氢氧化钠溶液(70ml)并在RT下搅拌4小时，以皂化过量的酯。在旋转蒸发仪中除去THF，水相用乙醚萃取，且有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。干燥和除去溶剂后，得到12.2g残留物(约80％纯度)。将残留物溶于THF(100ml)中，加入1N氢氧化钠溶液(40ml)并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪中除去THF，水相用乙醚萃取，且有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。干燥并除去溶剂后，分离出7.90g(理论值的37％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.35(s，2H)，7.14-7.22(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.70-7.78(m，2H).
实施例35A
2-[1-(2-溴苯基)-2-(2-氟苯基)亚乙基]肼甲脒
将7.80g(26.6mmol)实施例34A和5.88g(53.2mmol)氨基胍盐酸盐置于乙二醇(193ml)中，并加入8.50g(59.9mmol)三氟化硼/乙醚络合物。反应混合物在蒸馏桥(distillation bridge)中于120℃下加热2小时。冷却后，再加入5.88g(53.2mmol)氨基胍盐酸盐和8.50g(59.9mmol)三氟化硼/乙醚络合物，并在120℃下搅拌3h。冷却后，加入水(750ml)，并用1N氢氧化钠溶液调节至pH 11-12。开始形成晶体后，加入300g冰，搅拌5分钟，随后滤出固体。残留物先用水洗涤，然后用戊烷洗涤，并在真空下干燥。得到8.30g(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESI正离子)：m/z(Br-同位素1+2)＝349+351[M+H]+
实施例36A
3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-甲脒
将320ml N-甲基吡咯烷酮加热至140℃，加入8.20g(23.5mmol)实施例35A和4.47g(23.5mmol)碘化亚铜(I)，并在170°浴温下搅拌14分钟。随后将反应混合物缓慢加入至1L冰水中，并加入浓氨水溶液(350mL)。搅拌5分钟后，加入1L乙酸乙酯并将混合物搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相用水洗涤三次。在旋转蒸发仪中干燥并除去溶剂后，得到7.10g(理论值的74％，66％纯度)标题化合物。粗产物不经进一步纯化而进行反应。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.68min；MS(ESI正离子)：m/z＝269[M+H]+
实施例37A
4-氨基-2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将7.00g(约17.2mmol，66％纯度)得自实施例36A的粗产品和5.72g(34.4mmol)实施例12A置于叔丁醇(77.0ml)中，并加入3.29g(29.3mmol)叔丁醇钾。将反应混合物在回流下加热18小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用约7％的氯化铵水溶液洗涤。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在旋转蒸发仪中干燥并除去溶剂。残留物用环己烷/乙酸乙酯2∶3在600ml硅胶上进行色谱纯化。得到2.20g(理论值的29％)呈固体的标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.19min；MS(ESI正离子)：m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.39(s，2H)，6.97(br.s.，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.21(d，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.36(t，1H)，7.50(t，1H)，7.70(d，1H)，8.82(d，1H)，11.10(s，1H).
实施例38A
2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将500mg(1.242mmol)实施例37A置于亚硝酸异戊酯(3.552ml)中，加入二碘甲烷(9.430ml)并加热至85℃过夜。冷却后，反应混合物用硅胶(二氯甲烷∶甲醇梯度)过滤并经蒸发浓缩。在残留物中加入二氯甲烷和甲醇，并在室温下搅拌10分钟。将形成的固体过滤出，随后用二氯甲烷和甲醇洗涤。滤液经蒸发浓缩。随后在该残留物中加入甲醇和乙腈。再次形成沉淀，将所述沉淀抽滤过滤出并用乙腈再次洗涤。高真空下干燥后，得到127mg标题化合物(理论值的18％)。滤液经蒸发浓缩，由此又得到334mg(理论值的30％)标题化合物，纯度为57％。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.31min；MS(ESI正离子)：m/z＝514[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(s，6H)，4.43(s，2H)，7.13-7.23(m，2H)，7.29-7.41(m，3H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H)，8.58(d，1H)，11.89(s，1H).
除所述标题化合物外，还得到57mg(理论值的9％，86％纯度)2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例22)。
实施例39A
1-(2-溴-5-氟苯基)-2-(2-氟苯基)乙酮
在-70℃、氩气气氛下，将15.0g(63.1mmol)2-溴-5-甲基氟苯甲酸酯和11.7g(75.7mmol)2-氟苯基乙酸置于THF(278ml)中，并在20分钟内滴加1M六甲基二硅基氨基钠的THF(158ml)溶液。反应混合物在该温度下搅拌30分钟，加热至0℃，在0℃下再搅拌30分钟，随后加入1N盐酸(251ml)。在伴随有气体产生(CO2解离)的剧烈搅拌进行1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(700ml)萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次。在旋转蒸发仪中干燥并除去溶剂后，得到16.9g(50％纯度)残留物。将残留物溶于THF(200ml)中，加入1N氢氧化钠溶液(100ml)，并在RT下搅拌过夜。在旋转蒸发仪中除去THF，水相用乙醚萃取，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。在旋转蒸发仪中干燥并除去溶剂后，分离出9.10g(理论值的42％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝4.36(s，2H)，7.14-7.24(m，2H)，7.30-7.39(m，3H)，7.71-7.80(m，2H).
实施例40A
2-[1-(2-溴-5-氟苯基)-2-(2-氟苯基)亚乙基]肼甲脒
将9.00g(28.9mmol)实施例39A和6.40g(58.9mmol)氨基胍盐酸盐加入到乙二醇(207ml)中，并加入9.24g(65.1mmol)三氟化硼/乙醚络合物。反应混合物在蒸馏桥中于120℃下加热2小时。冷却后，再加入6.40g(58.9mmol)氨基胍盐酸盐和9.24g(65.1mmol)三氟化硼/乙醚络合物，并在120℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物缓慢加入水(800ml)中，并用1N氢氧化钠溶液调节至pH11-12。开始形成沉淀后，加入300g冰，并搅拌15分钟。由于沉淀物的粘稠性质，将水倒出，并将残留物用水再沉淀两次，每次使用200ml水。将粘稠沉淀物溶于乙醚中，用水洗涤，干燥有机相，在旋转蒸发仪中除去溶剂，分离出6.00g(理论值的54％)呈泡沫状的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESI正离子)：m/z＝367+369[M+H]+
实施例41A
5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-甲脒
将222ml N-甲基吡咯烷酮加热至140℃，加入6.00g(16.3mmol)实施例40A和3.11g(16.3mmol)碘化亚铜(I)，并在170℃的浴温下搅拌14分钟。随后将反应混合物缓慢加入到700ml冰水中，并加入浓氨水溶液(230mL)。搅拌5分钟后，加入700ml乙酸乙酯，并搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并的有机相用水洗涤三次。在旋转蒸发仪中干燥并除去溶剂后，得到6.00g(理论值的64％，50％纯度)产物。粗产物不经进一步纯化而进行反应。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；MS(ESI正离子)：m/z＝287[M+H]+
实施例42A
4-氨基-2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将6.00g(约10.5mmol，50％纯度)得自实施例41A的粗产品和5.22g(31.4mmol)实施例12A置于叔丁醇(46.0ml)中，并加入2.00g(17.8mmol)叔丁醇钾。将反应混合物在回流下加热18小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释，并用约7％的氯化铵水溶液萃取。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在旋转蒸发仪中干燥并除去溶剂。残留物用环己烷/乙酸乙酯2∶3在600ml硅胶上进行色谱纯化。含产物的级分经蒸发浓缩并与约20ml乙醚混合，抽滤过滤并用乙醚洗涤。得到1.80g(理论值的37％)呈固体的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESI正离子)：m/z＝421[M+H]+
实施例43A
2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将500mg(1.189mmol)实施例42A置于亚硝酸异戊酯(3.40ml)和二碘甲烷(9.027ml)中，加热至85℃过夜。冷却后，用硅胶(二氯甲烷∶甲醇梯度)过滤并经蒸发浓缩。残留物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到274mg标题化合物(理论值的43％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESI正离子)：m/z＝532[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.41(s，6H)，4.41(s，2H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39-7.43(ddd，1H)，7.52-7.61(m，2H)，8.58(d，1H)，11.91(s，1H).
除所述标题化合物外，还得到72mg(理论值的14％，83％纯度)2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例31)。
实施例44A
8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
所述化合物的制备方法记载于：US2010/29653，第19页，实施例10A。
实施例45A
8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺
将8.200g(27.40mmol)8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯分配在8个微波容器中。在每个容器中装入10ml7N的氨的甲醇溶液，并在微波中于150℃下搅拌80分钟。冷却后，合并容器的内容物，得到的沉淀经抽滤过滤，用少量甲醇洗涤，并在高真空下干燥。得到8.42g(定量)目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝0.76min；MS(ESI正离子)：m/z＝271[M+H]+
实施例46A
8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
将150ml磷酰氯加入到9.100g(33.67mmol)8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺中并在120℃下搅拌2小时。反应混合物在旋转蒸发仪中浓缩，残留物与水混合。固体经抽滤过滤，用少量水洗涤并在高真空下干燥。得到8.02g(理论值的92％)目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝0.92min；MS(ESI正离子)：m/z＝253[M+H]+
实施例47A
8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲脒
在氩气气氛下，将6.98g(32.30mmol)甲醇钠(25％的甲醇溶液)置于50ml甲醇中，并加入溶于40ml无水甲醇中的8.000g(30.76mmol)8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈。将反应混合物在RT下搅拌1小时。加入7.205g(119.98mmol)乙酸和1.975g(36.92mmol)氯化铵，并将混合物在50℃下搅拌2小时。反应混合物经蒸发浓缩，将残留物分配于150ml水和100ml乙酸乙酯中。用2N氢氧化钠溶液使水相呈碱性(pH＝10)，并将各相在RT下搅拌1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，并经蒸发浓缩，残留物在高真空下干燥。得到7.53g(73％纯度，理论值的66％)目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝0.56min；MS(ESI正离子)：m/z＝270[M+H]+
实施例48A
4-氨基-2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将4.000g(73％纯度，10.84mmol)8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲脒置于25ml叔丁醇中，加入溶解于25ml叔丁醇中的2.162g(13.01mmol)3，3-二氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯，以及1.703g(15.18mmol)叔丁醇钾，并在回流下加热18小时。再加入1.802g(10.84mmol)3，3-二氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯并在回流下沸腾5小时。混合物蒸发至干燥，残留物与水/异丙醇(v/v＝4∶1)混合。滤出固体并将其与甲醇和乙醚混合。混合物经抽滤过滤，残留物在高真空下干燥。得到1.90g(纯度为90％，理论值的39％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESI正离子)：m/z＝404[M+H]+
实施例49A
2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将1.500g(3.35mmol)4-氨基-2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮悬浮于6.00ml(44.56mmol)亚硝酸异戊酯和4.00ml(49.66mmol)二碘甲烷中，并在85℃下搅拌2天。加入4.00ml亚硝酸异戊酯和5ml NMP，并将溶液在85℃下搅拌4小时。混合物在旋转蒸发仪中经蒸发浓缩，NMP例外，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)。得到928mg(69％纯度，理论值的37％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESI正离子)：m/z＝515[M+H]+
实施例50A
5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
将58g(340.027mmol)2-氯-5-氟-6-甲基烟腈(制备方法记载于WO2007/41052，实施例U-2，第80页)置于1，2-乙二醇(580ml)中，随后加入水合肼(24.813ml)和56.091ml(340.027mmol)二异丙基乙胺。将反应混合物在搅拌下加热至80℃持续16小时，然后加热至120℃持续66小时。冷却后，加入水(2.5l)和乙酸乙酯(2.5l)，经抽滤过滤。干燥获得的固体。得到28.4g(理论值的47％)目标化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.77min；MS(ESI正离子)：m/z＝167[M+H]+
实施例51A
5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
28g(168.513mmol)实施例50A类似于实施例6A进行反应。硅胶色谱法(环己烷∶乙酸乙酯9∶1)后，得到14.9g(理论值的31％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESI正离子)：m/z＝278[M+H]+
实施例52A
5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
13g(46.925mmol)实施例51A类似于实施例7A进行反应。硅胶色谱法(环己烷∶乙酸乙酯梯度)后，得到8.4g(理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32min；MS(ESI正离子)：m/z＝386[M+H]+
实施例53A
5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈
9.3g(24.146mmol)实施例52A类似于实施例10A的变形A进行反应。硅胶色谱法(环己烷∶乙酸乙酯梯度)后，得到5.7g(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESI正离子)：m/z＝285[M+H]+
实施例54A
5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐
5.7g(18.908mmol，约95％)实施例53A类似于实施例11A进行反应。得到6.6g(理论值的96％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.66min；MS(ESI正离子)：m/z＝302[M+H]+
实施例55A
4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
1g(2.767mmol)实施例54A类似于实施例13A进行反应。得到971mg(理论值的80％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESI正离子)：m/z＝436[M+H]+
实施例56A
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
960mg(2.205mmol)实施例55A类似于实施例15A进行反应。得到749mg(理论值的62％，84％纯度)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.35min；MS(ESI正离子)：m/z＝547[M+H]+。
除所述标题化合物外，该批次中还得到99mg(理论值的10％)2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
实施例57A
4′-氨基-2′-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5-二氢螺[呋喃-3，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮
类似于实施例13A，将1.505g(4.650mmol)实施例73A与0.903g(4.650mmol)3-(二氰基甲基)四氢呋喃-3-羧酸甲酯(记载于WO2012/004259，实施例12A，第42页)反应。得到178mg(理论值的8％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESI正离子)：m/z＝450[M+H]+
实施例58A
2′-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4′-碘-4，5-二氢螺[呋喃-3，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮
155mg(0.345mmol)实施例57A类似于WO2012/004258的实施例57A(第97-98页)进行反应。得到86mg(理论值的44％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESI正离子)：m/z＝561[M+H]+
实施例59A
4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
将4.687g(15.329mmol)实施例1A置于叔丁醇(120ml)中，并加入3.069g(30.659mmol)碳酸氢钾。随后加入4.2g(17.629mmol)(二氰基甲基)(甲基)丙二酸二乙酯，将混合物加热至85℃持续5小时。然后加入水，将混合物在室温下搅拌30分钟，随后抽滤过滤固体。所述固体用少量乙醚洗涤。高真空下干燥后，得到6.20g标题化合物(理论值的87％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESI正离子)：m/z＝462[M+H]+
实施例60A
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
1.00g(2.167mmol)实施例59A类似于实施例15A中的记载进行反应。得到0.887g标题化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.22min；MS(ESI正离子)：m/z＝573[M+H]+
除所述标题化合物外，得到173mg(理论值的17％)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例101)。
实施例61A
(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(外消旋体)
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.21mmol，纯度为约71％)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.1ml)中，并加入0.22ml(1.24mmol)N，N-二异丙基乙胺和154mg(0.83mmol)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。随后将所述反应容器用隔膜密封，并将其在微波中于150℃下加热6小时。冷却后，向反应混合物中加入水，和三氟乙酸，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并经蒸发浓缩。残留物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.1％三氟乙酸)梯度)纯化。得到69mg标题化合物(理论值的59％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(EI正离子)：m/z＝573[M+H]+。
实施例62A
(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.21mmol，约71％纯度)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.1ml)中，并加入0.22ml(1.24mmol)N，N-二异丙基乙胺和143mg(0.83mmol)氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁酯。随后将所述反应容器用隔膜密封，并将其在微波中于150℃下加热8小时。随后再加入0.15ml(0.82mmol)N，N-二异丙基乙胺和107mg(0.62mmol)氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁酯，并将反应混合物在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，在反应混合物中加入水并通过制备HPLC(乙腈∶水(+0.1％三氟乙酸)梯度)纯化。得到81mg标题化合物(理论值的64％；91％纯度)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(EI正离子)：m/z＝559[M+H]+。
实施例63A
4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
该化合物按照C.C.Cheng，R.K.Robins，J.Org.Chem.1958，23，191的经修饰后的说明进行制备。
将4.878g(33.2mmol)6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(J.Org.Chem.1958，23，191)置于50ml甲苯中，加入15.5ml(165.8mmol)磷酰氯和12.7ml(72.9mmol)二异丙基乙胺，并在80℃下搅拌1小时。蒸发浓缩并将其分配在乙酸乙酯和1M盐酸中。有机相经硫酸钠干燥并经蒸发浓缩。残留物(4.464g，92％纯度，理论值的73％)不经进一步纯化而进行加工。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.53min；MS(ESI正离子)：m/z＝169(M+H)+
实施例64A
6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将4.464g(约24.28mmol，92％纯度)4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶溶于180ml二氧杂环己烷和2.948g(29.14mmol)三乙胺，并加入5.629g20％在活性炭上的氢氧化钯并在室温、3巴氢气压力下氢化2天。加入100ml乙酸乙酯、2.948g(29.14mmol)三乙胺和2.000g20％在活性炭上的氢氧化钯。混合物在RT、3巴氢气压力下氢化3小时。反应混合物用硅藻土过滤，用少量二氧杂环己烷/乙酸乙酯洗涤，滤液在旋转蒸发仪中浓缩。得到2.180g(73％纯度，理论值的49％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.40min；MS(ESI正离子)：m/z＝135(M+H)+
实施例65A
3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将2.180g(73％纯度，约11.82mmol)6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和3.987g(17.72mmol)N-碘代丁二酰亚胺溶于30ml DMF，并在80℃下加热2小时。冷却后，混合物在旋转蒸发仪中浓缩，残留物与二氯甲烷混合，抽滤过滤，并在高真空下干燥。得到7.950g(38％纯度)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.52min；MS(ESI正离子)：m/z＝261(M+H)+
实施例66A
1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将7.950g(13.76mmol)3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4.930g(15.13mmol)碳酸铯置于20ml DMF中，并加入溶于5ml DMF的2.860g(15.13mmol)2-氟苄基溴。反应混合物于RT下搅拌过夜，用100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪中浓缩。残留物用制备HPLC(洗脱液：乙腈/水，梯度30∶70→95∶5)纯化。得到1.030g目标化合物(理论值的20％)。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.27min；MS(ESI正离子)：m/z＝369(M+H)+
实施例67A
1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲腈
将1.485g(4.03mmol)1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和397mg(4.44mmol)氰化亚铜(I)置于11ml无水DMSO中并在150℃下加热2小时。冷却后，反应混合物用硅藻土过滤，随后用乙酸乙酯和THF洗涤。有机相用25％的氨水溶液、饱和的氯化铵水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪中浓缩。得到994mg(81％纯度，理论值的75％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESI正离子)：m/z＝268(M+H)+
实施例68A
1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲脒
在氩气气氛下，994mg(81％纯度，约3.01mmol)1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲腈溶于15ml无水甲醇中。加入209mg(3.72mmol)甲醇钠，并在RT下搅拌1小时。随后再加入31mg(0.56mmol)甲醇钠，并在RT下搅拌15分钟。加入871mg(14.50mmol)乙酸和489mg(4.46mmol)氯化铵，并将混合物在45℃下搅拌45min。反应混合物经蒸发浓缩，残留物与1N氢氧化钠溶液混合，将沉淀抽滤过滤，并在高真空下干燥。得到918mg(纯度为91％，理论值的97％)目标化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝0.53min；MS(ESI正离子)：m/z＝285(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.75(s，3H)，5.65-5.73(m，1H)，5.71(s，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.19-7.29(m，1H)，7.33-7.43(m，1H)，9.51(s，1H).
实施例69A
4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将3ml叔丁醇、146mg(0.70mmol)3，3-二氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯的1.5ml叔丁醇溶液和94mg(0.84mmol)叔丁醇钾加入到200mg(0.70mmol)1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲脒中，并在回流下加热48小时。加入水并滤出沉淀。滤液用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪中浓缩。残留物与水/乙醇混合。将固体滤出，并在高真空下干燥。得到102mg(理论值的34％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESI正离子)：m/z＝419(M+H)+
实施例70A
2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲
基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将3.770g(14.08mmol)二碘甲烷和411mg(3.51mmol)亚硝酸异戊酯加入到70mg(0.17mmol)4-氨基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮中。将混合物在85℃下搅拌8小时。冷却后，用乙腈稀释，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/水，梯度30∶70→95∶5)纯化混合物。得到35mg(理论值的24％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.37min；MS(ESI正离子)：m/z＝530(M+H)+
此外，得到了10mg(理论值的14％)2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮。
实施例71A
4-氨基-2-[1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
类似于实施例13A的制备方法，5.00g(13.687mmol)1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐(WO2012/004258的实施例64A，第102-103页)进行反应。得到5.13g标题化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法1)Rt＝0.97min；MS(ESI正离子)：m/z＝440[M+H]+
实施例72A
2-[1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
5.11g(11.629mmol)实施例71A类似于实施例16A的制备方法进行反应。得到2.39g标题化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法1)Rt＝1.25min；MS(ESI正离子)：m/z＝551[M+H]+
除所述标题化合物外，得到了660mg(理论值的12％)2-[1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例116)。
实施例73A
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐
将406.0g(1.50mol)得自实施例10A的化合物悬浮于2.08L乙醇中。随后加入在甲醇(30％)中的54.1g(0.30mol)甲醇钠，并在室温下搅拌过夜。加入88.4g(1.65mol)氯化铵，加热至65℃并在65℃下搅拌3.5h。蒸馏除去溶剂，并将残留物与1.6L乙酸乙酯搅拌过夜。将沉淀抽滤过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，每次140ml，并在缓和氮气气流、50℃下于真空烘箱中干燥。得到441.4g(理论值的90.7％)标题化合物。
MS(ESI正离子)：m/z＝288(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.90(s，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.36-7.43(m，1H)，8.48(dd，1H)，8.86(dd，1H)，9.35(br.s，3H)ppm.
工作实施例：
实施例1
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-甲氧基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中的100mg(0.194mmol)实施例15A中，加入甲醇(3ml)、126mg(0.389mmol)碳酸铯、3.7mg(0.019mmol)碘化亚铜(I)和9mg(0.039mmol)3，4，7，8-四甲基-1，10-邻菲咯啉。在超声处理下用氩气吹洗5分钟，随后用合适的隔膜密封。然后，在微波中加热3个循环，每个循环均在140℃下进行2小时。冷却后，将反应混合物过滤，通过蒸发浓缩，残留物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到32mg标题化合物(理论值的39％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(EI正离子)：m/z＝419[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.15(s，3H)，5.87(s，2H)，7.13-7.26(m，3H)，7.34-7.38(m，1H)，7.45(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.91(dd，1H)，11.44(s br，1H).
实施例2
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羟基乙基)氨基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，并加入0.75ml氨基乙醇。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热5小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到68mg标题化合物(理论值的100％，根据LC/MS的纯度为94％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.94min；MS(EI正离子)：m/z＝466[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s，6H)，3.29(s，与水的信号叠加的信号，2H)，3.64(s，2H)，4.82(t，1H)，5.83(s，2H)，6.65(t br，1H)，7.13-7.25(m，3H)，7.33-7.39(m，1H)，8.55(dd，1H)，8.71(dd，1H)，11.00(s br，1H)。
实施例3
4-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)，并加入0.75ml2-甲基丙烷-1，2-二胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到57mg标题化合物(理论值的100％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.82min；MS(EI正离子)：m/z＝493[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.21(s，6H)，1.41(s，6H)，3.67(与水的信号叠加的信号，可能为2H)，5.84(s，2H)，6.98(m br，1H)，7.15(t，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.56(dd，1H)，8.73(dd，1H)，未观察到-NH-C＝O和-NH2的信号。
实施例4
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，并加入0.5ml1-氨基-2-甲基丙-2-醇。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到56mg标题化合物(理论值的100％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.06min；MS(EI正离子)：m/z＝494[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.15(s，6H)，1.39(s，6H)，3.60(d，2H)，4.76(s，1H)，5.82(s，2H)，6.41(t，1H)，7.15(t，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.64(dd，1H)，8.72(dd，1H)，11.06(s br，1H).
实施例5
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A的化合物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，并加入0.5ml3，3，3-三氟丙-1-胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到60mg标题化合物(理论值的100％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(EI正离子)：m/z＝518[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.64-2.71(m，2H)，3.82(q，2H)，5.83(s，2H)，6.88(t，1H)，7.15(t，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，8.48(dd，1H)，8.72(dd，1H)，11.10(s，1H).
实施例6
4-[(2-氨基-3，3，3-三氟丙基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A悬浮于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，并加入1ml二异丙基乙胺，随后加入300mg(1.492mmol)1-(三氟甲基)亚乙基-1，2-二胺-二盐酸盐。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到5.7mg标题化合物(理论值的9％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(EI正离子)：m/z＝534[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37(d，6H)，3.47-3.45(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，5.83(s，2H)，6.82(t，1H)，7.15(t，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.56(dd，1H)，8.72(br d，1H)，11.11(br s，1H)，未观察到-NH2
实施例7
4-[(2，2-二氟乙基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，并加入0.5ml2，2-二氟乙胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到30mg标题化合物(理论值的55％，100％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(EI正离子)：m/z＝486[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37(s，6H)，3.91-4.00(m，2H)，5.83(s，2H)，6.13-6.43(m，1H)，7.04(t，1H)，7.15(dd，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.46(dd，1H)，8.72(dd，1H)，11.13(s，1H).
实施例8
4-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)，并加入0.314ml(1.800mmol)N，N-二异丙基乙胺和200mg(1.793mmol)3-氟氮杂环丁烷盐酸盐。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。得到22mg标题化合物(理论值的41％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(EI正离子)：m/z＝480[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.34-4.42(m，2H)，4.63-4.73(m，2H)，5.48-5.66(m，1H)，5.84(s，2H)，7.13-7.25(m，3H)，7.34-7.40(m，1H)，8.52(dd，1H)，8.73(dd，1H)，11.27(s，1H).
实施例9
4-[(二环丙基甲基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)，并加入0.5ml环丙基甲胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到25mg标题化合物(理论值的42％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.34min；MS(EI正离子)：m/z＝516[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.28-0.41(m，6H)，0.49-0.58(m，2H)，1.25-1.34(m，2H)，1.40(s，6H)，3.49(dd，1H)，5.81(s，2H)，6.40(d，1H)，7.14(t，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.37(dd，1H)，8.72(m，1H)，11.02(s br，1H).
实施例10
4-[(环丙基甲基)氨基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，并加入0.5ml氨基甲基环丙烷。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到45mg标题化合物(理论值的82％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.22min；MS(EI正离子)：m/z＝476[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.31-0.34(m，2H)，0.42-0.46(m，2H)，1.21-1.26(m，1H)，1.37(s，6H)，3.45(t，2H)，5.83(s，2H)，6.88(t，1H)，7.15(t，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.57(dd，1H)，8.72(m，1H)，11.02(s br，1H).
实施例11
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，约61％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中，并加入1ml2，2，2-三氟乙胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热20小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到35mg标题化合物(理论值的61％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(EI正离子)：m/z＝504[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.39(s，6H)，4.35-4.43(m，2H)，5.84(s，2H)，7.15(t，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.34-7.40(m，1H)，8.46(dd，1H)，8.73(m，1H)，11.22(s br，1H).
实施例12
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将350mg(0.361mmol，约55％纯度)实施例21A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，并加入1.2ml3，3，3-三氟丙-1-胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到108mg标题化合物(理论值的57％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(EI正离子)：m/z＝519[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.62-2.72(m，2H)，3.82(q，2H)，5.96(s，2H)，6.82(t，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.76(t，1H)，8.27(d，1H)，8.48(dd，1H)，8.67(br s，1H)，11.03(s，1H).
实施例13
2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将128mg(0.219mmol)实施例22A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.334ml)，并加入0.584ml3，3，3-三氟丙-1-胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到57mg标题化合物(理论值的46％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(EI正离子)：m/z＝569[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(s，6H)，2.62-2.71(m，2H)，3.73(q，2H)，4.53(s，2H)，6.69(t，1H)，7.05(dd，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.46-7.55(m，1H)，8.42(d，1H)，8.80(s，1H)，10.91(s，1H).
实施例14
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.186mmol，约66％纯度)在实施例28A中得到的化合物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.6ml)，并加入0.9ml3，3，3-三氟丙-1-胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到33mg标题化合物(理论值的34％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(EI正离子)：m/z＝519[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.61-2.74(m，2H)，3.82(q，2H)，5.92(s，2H)，6.89(t，1H)，7.13(t，1H)，8.35(d，1H)，8.50(dd，]H)，8.59(d，1H)，8.73(dd，1H)，11.10(s，1H).
实施例15
4-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.155mmol，约55％纯度)在实施例21A中得到的化合物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.7ml)，并加入0.423ml(2.430mmol)N，N-二异丙基乙胺和270mg(2.420mmol)3-氟氮杂环丁烷盐酸盐。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到30mg标题化合物(理论值的40％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(EI正离子)：m/z＝481[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，4.34-4.42(m，2H)，4.63-4.73(m，2H)，5.48-5.65(m，1H)，5.98(s，2H)，7.41-7.45(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.24-8.28(m，1H)，8.52(dd，1H)，8.68(dd，1H)，11.22(s，1H).
实施例16
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.155mmol，约55％纯度)在实施例21A中得到的化合物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.7ml)，并加入0.675ml2，2，2-三氟乙胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热21小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到31mg标题化合物(理论值的39％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(EI正离子)：m/z＝505[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.39(s，6H)，4.35-4.44(m，2H)，5.98(s，2H)，7.19(t，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.24-8.28(m，1H)，8.46(dd，1H)，8.68(dd，1H)，11.16(s br，1H).
实施例17
4-[(环丙基甲基)氨基]-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将200mg(0.206mmol，约55％纯度)在实施例21A中得到的化合物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中，并加入1ml氨基甲基环丙烷。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到64mg标题化合物(理论值的65％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(EI正离子)：m/z＝477[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.30-0.33(m，2H)，0.42-0.46(m，2H)，1.21-1.27(m，1H)，1.37(s，6H)，3.46(t，2H)，5.96(s，2H)，6.78-6.85(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.76(t，1H)，8.24-8.28(m，1H)，8.57(dd，1H)，8.67(dd，1H)，10.95(s br，1H).
实施例18
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(4，4，4-三氟丁基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.186mmol，约66％纯度)在实施例16A中得到的化合物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)，并加入0.4ml4，4，4-三氟丁胺。然后，用相匹配的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)纯化。得到47mg标题化合物(理论值的48％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.19min；MS(EI正离子)：m/z＝532[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37(s，6H)，1.87-1.94(m，2H)，2.30-2.43(m，2H)，3.63(q，2H)，5.83(s，2H)，6.81(t，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.47(dd，1H)，8.72(dd，1H)，11.04(s，1H).
实施例19
2-[1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基]-5，5-二甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将50mg(0.09mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例33A)溶于1ml无水NMP中，并加入336mg(3.70mmol)2，2，2-三氟乙胺。混合物在微波中于150℃下加热2小时、于180℃加热18小时、于160℃下加热2小时、于170℃下加热2小时以及于170℃下加热5小时。将反应溶液过滤，并通过制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到18mg(纯度为88％，理论值的36％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESI正离子)：m/z＝475[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34(s，6H)，2.64(t，2H)，2.79(t，2H)，4.24-4.32(m，2H)，5.30(s，2H)，7.01(t，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.36-7.42(m，1H)，11.01(s，1H).
实施例20
2-[1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基]-5，5-二甲基4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将40mg(0.07mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例33A)溶于1ml无水NMP中，并加入334mg(2.96mmol)3，3，3-三氟丙-1-胺。混合物在微波中于150℃下加热2小时并于150℃下加热1小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％盐酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到27mg(93％纯度，理论值的70％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESI正离子)：m/z＝489[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32(s，6H)，2.57-2.67(m，4H)，2.80(t，2H)，3.68-3.73(m，2H)，5.32(s，2H)，6.85(s br，1H)，7.19-7.29(m，3H)，7.37-7.42(m，1H)，10.93(s，1H).
实施例21
4-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将150mg(纯度62％，0.18mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2ml无水乙腈中，并加入413mg(3.62mmol)1-乙基咪唑烷-2-酮、118mg(0.36mmol)碳酸铯、5mg(0.04mmol)氧化亚铜(I)和20mg(0.15mmol)2-羟基苯甲醛-肟。混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤，并通过制备HPLC(洗脱液：乙腈/水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到35mg(纯度91％，理论值的35％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESI正离子)：m/z＝501[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.13(t，3H)，1.41(s，6H)，3.28(q，2H)，3.57(t，2H)，3.97(t，2H)，5.87(s，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.34-7.38(m，1H)，7.44(dd，1H)，8.67(dd，1H)，8.83(dd，1H)，11.63(s，1H).
实施例22
2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
所述标题化合物作为实施例38A试验中的副组分得到。收率：57mg(理论值的9％，纯度为86％)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESI正离子)：m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33(s，6H)，4.42(s，2H)，7.13-7.23(m，2H)，7.28-7.44(m，3H)，7.57-7.61(m，1H)，7.73(d，1H)，3H无法明确确定。
实施例23
4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将150mg(纯度62％，0.18mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2ml无水乙腈中，并加入26mg(0.27mmol)3，5-二甲基-1H-吡唑、118mg(0.36mmol)碳酸铯、5mg(0.04mmol)氧化亚铜(I)和20mg(0.15mmol)2-羟基苯甲醛-肟。混合物在微波中于150℃下加热1小时。随后加入346mg(3.62mmol)3，5-二甲基-1H-吡唑，并将混合物在微波中于200℃下加热45分钟。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到20mg(理论值的23％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESI正离子)：m/z＝483[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.43(s，6H)，2.27(s，3H)，2.53(s，3H)，5.87(s，2H)，6.22(s，1H)，7.16(t，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.46(dd，1H)，8.69(dd，1H)，8.79(dd，1H)，11.76(s，1H).
实施例24
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-(3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2.5ml无水乙腈中，并加入545mg(4.82mmol)3-氟吡啶-2-醇、157mg(0.48mmol)碳酸铯、7mg(0.05mmol)氧化亚铜(I)和20mg(0.15mmol)2-羟基苯甲醛-肟。将混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到20mg(理论值的23％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESI正离子)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.49(s，6H)，5.81(s，2H)，7.10-7.23(m，4H)，7.32-7.38(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，8.07-8.12(m，1H)，8.36(dd，1H)，8.59(dd，1H)，11.75(s，1H).
实施例25
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2.5ml无水乙腈中，并加入738mg(4.82mmol)4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮、157mg(0.48mmol)碳酸铯、7mg(0.05mmol)氧化亚铜(I)和26mg(0.19mmol)2-羟基苯甲醛-肟。将混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到26mg(理论值的19％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.02min；MS(ESI正离子)：m/z＝540[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，2.70(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.87(dd，1H)，4.32(dd，1H)，5.88(s，2H)，7.14(t，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.45(dd，1H)，8.69(dd，1H)，8.84(dd，1H)，11.83(s，1H).
实施例26
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将150mg(纯度62％，0.18mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2ml无水乙腈中，并加入304mg(3.62mmol)1H-吡唑-4-醇、118mg(0.36mmol)碳酸铯、5mg(0.04mmol)氧化亚铜(I)和20mg(0.15mmol)2-羟基苯甲醛-肟。将混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到20mg(理论值的24％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESI正离子)：m/z＝471[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.59(s，6H)，5.89(s，2H)，7.15(t，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.72(s，1H)，8.25(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.87(dd，1H)，9.37(s，1H)，11.75(s br，1H).
此外，在该批次中得到了2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-(1H-吡唑-4-基氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(参见实施例27)。
实施例27
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-(1H-吡唑-4-基氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在实施例26(参见实施例26)的制备方法中形成。得到20mg(理论值的23％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESI正离子)：m/z＝471[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.45(s，6H)，5.83(s，2H)，7.14(t，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.33-7.38(m，1H)，7.67(s br，1H)，8.00(s br，1H)，8.22(d，1H)，8.62(dd，1H)，11.57(s，1H)，12.92(s br，1H).
实施例28
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将150mg(纯度62％，0.18mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2ml无水乙腈中，并加入405mg(3.62mmol)1-(1H-吡唑-3-基)乙醇、118mg(0.36mmol)碳酸铯、5mg(0.04mmol)氧化亚铜(I)和20mg(0.15mmol)2-羟基苯甲醛-肟。将混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到20mg(理论值的24％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESI正离子)：m/z＝499[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.38(s，3H)，1.40(s，3H)，1.86(d，3H)，5.66(q，1H)，5.84(s，2H)，6.20(d，1H)，7.13(t，1H)，7.20-7.38(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.63(s，1H)，8.28(d，1H)，8.69(dd，1H)，12.63(s br，2H).
实施例29
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2.5ml无水乙腈中，并加入656mg(4.82mmol)4-(三氟甲基)-1H-吡唑、157mg(0.48mmol)碳酸铯、7mg(0.05mmol)氧化亚铜(I)和26mg(0.19mmol)2-羟基苯甲醛-肟。将混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到85mg(理论值的63％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESI正离子)：m/z＝523[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.56(s，6H)，5.91(s，2H)，7.15(t，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.52(dd，1H)，8.51(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.92(dd，1H)，9.30(s，1H)，11.99(s，1H).
实施例30
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2.5ml无水乙腈中，并加入656mg(4.82mmol)3-(三氟甲基)-1H-吡唑、157mg(0.48mmol)碳酸铯、7mg(0.05mmol)氧化亚铜(I)和26mg(0.19mmol)2-羟基苯甲醛-肟。将混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到41mg(理论值的33％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32min；MS(ESI正离子)：m/z＝523[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.55(s，6H)，5.90(s，2H)，7.15(t，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.35-7.39(m，1H)，7.50(dd，1H)，8.72(dd，1H)，8.93(dd，1H)，9.05(s，1H)，12.02(s，1H).
实施例31
2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
该标题化合物作为在实施例43A的试验中的副组分得到。收率：72mg(理论值的14％，纯度为83％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESI正离子)：m/z＝422[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33(s，6H)，4.40(s，2H)，7.14-7.23(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，7.42(t，1H)，7.49-7.58(m，2H)，8.75(s br，1H)，11.31(s br，1H)，12.37(s br，1H).
实施例32
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)置于4ml无水NMP中，并加入924mg(4.82mmol)2-(三氟甲基)吗啉和623mg(4.82mmol)N，N-二异丙基乙胺。将混合物在微波中于150℃下加热5小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/具有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)纯化。得到60mg(理论值的46％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESI正离子)：m/z＝542[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.43(s，6H)，3.36-3.42(m，1H)，3.80(dt，1H)，4.13(dd，2H)，4.43-4.51(m，2H)，5.85(s，2H)，7.14(t，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.40(dd，1H)，8.66(dd，1H)，8.75(dd，1H)，11.41(s，1H).
实施例33
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)置于4ml无水NMP中，并加入671mg(4.82mmol)3-(三氟甲基)吡咯烷。将混合物在微波中于150℃下加热5小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)。得到65mg(理论值的49％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESI正离子)：m/z＝526[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(s，3H)，1.43(s，3H)，2.15-2.23(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.79-3.94(m，3H)，4.07(dd，1H)，5.84(s，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.33-7.39(m，1H)，7.42(dd，1H)，8.65(dd，1H)，8.81(dd，1H)，11.29(s，1H).
实施例34
2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-4-(3，3，3-三氟丙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气下，将80mg(0.19mmol)得自实施例31的化合物充分溶解在2m1THF中，并加入32.5mg(0.29mmol)3，3，3-三氟丙-1-醇、75mg(0.29mmol)三苯基膦和56μl(0.29mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌3天。再加入11mg(0.01mmol)3，3，3-三氟丙-1-醇、25mg(0.01mmol)三苯基膦和19μl(0.01mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌1天。反应混合物经蒸发浓缩，且残留物用制备HPLC(Reprosil C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)纯化。收率：48mg(理论值的49％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.32min；MS(ESI正离子)：m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34(s，6H)，2.82-3.00(m，2H)，4.40(s，2H)，4.75(t，2H)，7.11-7.24(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.53-7.62(m，1H)，8.60(dd，1H)，11.53(br.s.，1H).
实施例35
2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在密闭的微波容器中，将60mg(0.12mmol)得自实施例38A的化合物溶于1.2ml NMP中，并在加入0.3ml3，3，3-三氟丙胺之后，在微波中于150℃下加热3小时。反应混合物用制备HPLC(Reprosil C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)纯化。收率：38mg(理论值的65％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESI正离子)：m/z＝499[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s，6H)，2.58-2.80(m，2H)，3.80(q，2H)，4.40(s，2H)，6.98(t，1H)，7.09-7.24(m，2H)，7.25-7.33(m，2H)，7.38(t，1H)，7.50(t，1H)，7.74(d，1H)，8.59(d，1H)，11.19(s，1H).
表3中列出的化合物类似于实施例35进行制备：
表3
实施例39
2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度69％，0.27mmol)2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例52A)悬浮于3.2ml无水NMP中，并加入607mg(5.37mmol)3，3，3-三氟丙-1-胺。将混合物在微波中于150℃下搅拌1.5小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC(洗脱液：乙腈/含有0.1％盐酸的水，梯度20：80→100：0)纯化。得到41mg(理论值的31％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESI正离子)：m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.62-2.74(m，2H)，3.77(q，2H)，4.33(s，2H)，6.87(t，1H)，6.96(dd.1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.32(t，1H)，8.34(d，1H)，9.83(d，1H)，11.10(s，1H).
实施例40
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将111.1mg(1.0mmol)1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺置于微波反应器模块的小瓶中，并加入51.4mg(100μmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)的0.6ml1-甲基-2-吡咯烷酮的溶液。随后将该反应器模块密封，用微波辐照6小时，以达到并保持170℃的混合物温度。冷却后，用制备LC-MS(方法6)纯化。含产物的级分通过真空离心干燥机蒸发浓缩。将各级分的残留物各自溶于0.6ml DMSO中并将其合并。随后，溶剂在离心干燥机中完全蒸发。得到32.7mg(理论值的61％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.07min；
MS(ESI正离子)：m/z＝498[M+H]+，纯度：93％
表4中列出的化合物类似于实施例40进行制备。
表4
实施例88
4-{[(1R)-1-环丙基乙基]氨基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.186mmol，约66％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.5ml)中，并加入0.5ml of(R)-1-环丙基乙胺。然后，用相应的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水∶水+1％三氟乙酸-(70∶24∶6)。得到54mg标题化合物(理论值的59％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.29min；MS(EI正离子)：m/z＝490[M+H]+.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.19-0.25(m，1H)，0.35-0.41(m，2H)，0.48-0.53(m，1H)，1.13-1.21(m，1H)，1.35(d，3H)，1.39(2s，6H)，4.00-4.06(m，1H)，5.82(s，2H)，6.29(d，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)，8.42(dd，1H)，8.71(dd，1H)，10.99(s，1H).
实施例89
4-{[(1S)-1-环丙基乙基]氨基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.186mmol，约66％纯度)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.5ml)中，并加入0.5ml(S)-1-环丙基乙胺。然后，用相应的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水∶水+1％三氟乙酸(70∶24∶6)。得到69mg标题化合物(理论值的75％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.29min；MS(EI正离子)：m/z＝490[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.19-0.25(m，1H)，0.35-0.41(m，2H)，0.48-0.53(m，1H)，1.13-1.21(m，1H)，1.35(d，3H)，1.39(2s，6H)，4.00-4.06(m，1H)，5.82(s，2H)，6.29(d，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)，8.42(dd，1H)，8.71(dd，1H)，10.99(s，1H).
实施例90
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.231mmol，约84％纯度)实施例53A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，并加入1ml of3，3，3-三氟丙-1-胺。然后，用相应的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。获得89mg标题化合物(理论值的73％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(EI正离子)：m/z＝532[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.62(d，3H)，2.64-2.73(m，2H)，3.81(q，2H)，5.78(s，2H)，6.84(t，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.33-7.39(m，1H)，8.36(d，1H)，11.05(s br，1H).
实施例91
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[2-氧代-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于2.5ml无水乙腈中，并加入806mg(4.82mmol)5-(三氟甲基)哌啶-2-酮、157mg(0.48mmol)碳酸铯、7mg(0.05mmol)氧化亚铜(I)和26mg(0.19mmol)2-羟基苯甲醛-肟。将混合物在微波中于200℃下加热1小时。将反应溶液过滤，并用制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水，梯度20∶80→100∶0)。得到15mg(理论值的11％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESI正离子)：m/z＝554[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31(d，6H)，1.41(s，6H)，2.05-2.24(m，2H)，2.59-2.78(m，3H)，3.76-3.87(m，2H)，5.89(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.23(t，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.46(dd，1H)，8.69(d，1H)，8.87(d，1H)，11.82(s，1H).
实施例92
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于4ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮中，并加入550mg(4.82mmol)3-甲基哌嗪-2-酮。将混合物在微波中于150℃下加热3小时，并于220℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/水，梯度20∶80→100∶0)。得到61mg(纯度100％，理论值的50％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.55min；MS(ESI正离子)：m/z＝501[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42-1.45(m，9H)，3.54-3.61(m，1H)，4.13-4.18(m，1H)，4.97(q，1H)，5.86(s，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.33-7.39(m，1H)，7.45(dd，1H)，8.09(s，1H)，8.67(dd，1H)，8.76(dd，1H)，11.40(s br，1H).
实施例93
4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于4ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮中，并加入652mg(4.82mmol)硫代吗啉-1，1-二氧化物。混合物在微波中于150℃下加热3小时，并于200℃下加热1小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)。获得72mg(理论值的57％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESI正离子)：m/z＝522[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.43(s，6H)，3.36-3.39(m，4H)，4.14-4.17(m，4H)，5.85(s，2H)，7.11-7.25(m，3H)，7.33-7.39(m，1H)，7.44(dd，1H)，8.66-8.71(m，2H)，11.45(s，1H).
实施例94
N-(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于4ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮中，并加入618mg(4.82mmol)N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。混合物在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/含有0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)。得到122mg(理论值的98％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESI正离子)：m/z＝515[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(s，6H)，1.83(s，3H)，1.90-2.01(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.81-3.97(m，3H)，4.33-4.40(m，1H)，5.84(s，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，7.43(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.86(dd，1H)，11.21(s，1H).
实施例95
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-[(反-4-羟基环己基)氨基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气气氛下，将200mg(纯度62％，0.24mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)悬浮于4ml无水1-甲基-2-吡咯烷酮中，并加入555mg(4.82mmol)反-4-氨基环己醇。混合物在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(洗脱液：乙腈/含0.1％甲酸的水，梯度20∶80→100∶0)。得到91mg(理论值的73％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESI正离子)：m/z＝502[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.31-1.41(m，2H)，1.36(s，6H)，1.49-1.58(m，2H)，1.91-1.98(m，4H)，3.42-3.51(m，1H)，4.12-4.22(m，1H)，4.61(d，1H)，5.83(s，2H)，6.15(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.33-7.38(m，1H)，7.41(dd，1H)，8.66(dd，1H)，8.80(dd，1H)，11.21(s，1H).
实施例96
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将300mg(0.372mmol，纯度66％)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)，并加入300mg(2.324mmol)3-氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇。然后，用相应的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时，加热两次。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。得到164mg标题化合物(理论值的83％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(EI正离子)：m/z＝534[M+H]+。
分离成对映异构体：
将得到的164mg外消旋体通过制备HPLC分离成对映异构体(溶剂：((异己烷∶乙醇+0.2％三氟乙酸+1％水)80/20)，波长：210nM，在手性相(Daicel Chiralpak OZ-H(HPLC)，5μM250x20mm上)。
实施例96-1(对映异构体1)
收率：42mg
ee＝99％(分析HPLC：(溶剂：(异己烷∶乙醇80/20)+0.2％三氟乙酸+1％水，在手性相(Chiralcel OZ-H，5μM250＊4.6mm)上)
Rt＝5.004min。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s，3H)，1.37(s，3H)，3.61-3.68(m，1H)，3.91-3.97(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，5.82(s，2H)，6.56(d，1H)，6.90(t，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.34-7.39(m，1H)，8.53(dd，1H)，8.71(dd，1H)，11.05(br s，1H).
实施例96-2(对映异构体2)
收率：31mg
ee＝96％(分析HPLC：(溶剂：(异己烷∶乙醇80/20)+0.2％三氟乙酸+1％水，在手性相(Chiralcel OZ-H，5μM250＊4.6mm)上)
Rt＝5.044min。
实施例97
4-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.115mmol，纯度61％)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，并加入164mg(1.146mmol)2，2-二氟环丙基甲基胺盐酸盐和0.24ml(1.375mmol)N，N-二异丙基乙胺。然后，将反应容器用隔膜密封，并在微波中于150℃下加热12小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。得到21mg标题化合物(理论值的35％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(EI正离子)：m/z＝512[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37(s，6H)，1.421.50(m，1H)，1.53-1.61(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，5.83(s，2H)，6.98(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.51(dd，1H)，8.72(dd，1H)，11.06(s，1H).
实施例98
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-{[(1-羟基环丙基)甲基]氨基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将200mg(0.376mmol)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，并加入98mg(1.127mmol)1-(氨基甲基)环丙醇。然后，将反应容器用隔膜密封，并在微波中于150℃下加热12小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。得到56mg标题化合物(理论值的31％)。
LC-MS(方法1)Rt＝1.07min；MS(EI正离子)：m/z＝492[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.56-0.63(m，4H)，1.37(s，6H)，3.77-3.79(m，2H)，5.54(s，1H)，5.82(s，2H)，6.58(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.60(dd，1H)，8.71(dd，1H)，11.02(s，1H).
实施例99
4-{[(2，2-二甲基环丙基)甲基]氨基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将200mg(0.376mmol)实施例16A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中，并加入254mg(1.879mmol)1-(2，2-二甲基环丙基)甲胺盐酸盐和0.393ml(2.254mmol)N，N-二异丙基乙胺。然后，用相应的隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。得到64mg标题化合物(理论值的33％)。
LC-MS(方法1)Rt＝1.38min；MS(EI正离子)：m/z＝504[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.24(dd，1H)，0.43(dd，1H)，1.02(s，3H)，1.08-1.15(m，1H)，1.17(s，3H)，1.37(s，6H)，3.30-3.41(m，1H)，3.70-3.76(m，1H)，5.82(s，2H)，6.81(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.58(dd，1H)，8.72(dd，1H)，11.01(s，1H).
实施例100
2′-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4′-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-4，5-二氢螺[呋喃-3，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮
在适合用于微波的反应容器中，将84mg(0.150mmol)实施例58A溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)，并加入112mg(0.750mmol)3，3，3-三氟丙-1-胺盐酸盐和0.157ml(0.900mmol)N，N-二异丙基乙胺。然后，将反应容器用隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。得到27mg标题化合物(理论值的33％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(EI正离子)：m/z＝546[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.19-2.29(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，3.70(d，1H)，3.79-3.9S(m，3H)，4.09(d，1H)，4.26-4.32(m，1H)，5.84(s，2H)，6.41(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，8.48(dd，1H)，8.73(dd，1H)，11.24(s，1H).
实施例101
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
1.00g(2.167mmol)实施例59A类似于实施例15A中的描述进行反应。得到173mg(理论值的17％)标题化合物和0.887g2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例60A)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(EI正离子)：m/z＝462[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.09(t，3H)，1.55(s，3H)，4.10(q，2H)，5.87(s，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.50(dd，1H)，8.73-8.78(m，2H)，11.48(br s，1H)，12.72(brs，1H).
实施例102
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将200mg(0.376mmol)实施例16A溶于3ml水和3ml四氢呋喃中，该反应容器用隔膜密封并在微波中于140℃下加热1小时。随后加入1.127ml(1.127mmol)1M氢氧化钠溶液，并在微波中于140℃下再加热14小时。冷却后，反应混合物用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.05％甲酸)梯度)。获得24mg标题化合物(理论值的15％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(EI正离子)：m/z＝423[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6）：δ[ppm]＝1.33(s，6H)，5.85(s，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34-7.41(m，2H)，8.55(br s，1H)，8.78(dd，1H)，11.10(s br，1H)，12.11和12.61(s br，总共1H)。
实施例103
4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.18mmol)2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例16A)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.1ml)，并加入0.19ml(1.07mmol)N，N-二异丙基乙胺和140mg(0.89mmol)4，4-二氟哌啶盐酸盐。然后，该反应容器用隔膜密封，并在微波中于150℃下加热5小时。然后将相同量的N，N-二异丙基乙胺和4，4-二氟哌啶盐酸盐再次加入反应溶液中，并将反应混合物在微波中于150℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，将沉淀的固体在室温下搅拌30分钟，然后滤出。沉淀的固体与1ml乙腈搅拌，将固体滤除并用0.5ml乙腈洗涤。得到63mg标题化合物(理论值的64％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.29min；MS(EI正离子)：m/z＝526[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.44(s，6H)，2.10-2.23(m，4H)，3.79-3.90(m，4H)，5.84(s，2H)，7.10-7.28(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，8.42-8.48(m，1H)，8.70-8.76(m，1H)，11.35(s，1H).
实施例104
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将100mg(0.18mmol，约95％纯度)2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例16A)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.1ml)中，并加入0.19ml(1.07mmol)N，N-二异丙基乙胺和97mg(0.89mmol)氮杂环丁-3-醇盐酸盐。然后，将反应容器用隔膜密封，并在微波中于150℃下加热3小时。冷却后，在反应混合物中加入水/三氟乙酸，滤除得到的固体。滤液用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.1％三氟乙酸)梯度)。得到19mg标题化合物(理论值的21％；纯度为93％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(EI正离子)：m/z＝478[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34(s，6H)，4.03-4.09(m，2H)，4.50-4.57(m，2H)，4.62-4.69(m，1H)，5.83(s，2H)，7.15(t，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，8.53(dd，1H)，8.71-8.73(m，1H)，11.19(s，1H).
实施例105
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在适合用于微波的反应容器中，将150mg(0.21mmol，纯度约71％)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例15A)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3.1ml)，并加入0.29ml(1.66mmol)N，N-二异丙基乙胺和165mg(0.83mmol)1-(氮杂环丁-3-基)吡咯烷二盐酸盐。然后，将反应容器用隔膜密封，并在微波中于150℃下加热6小时。冷却后，在反应混合物中加入水。将混合物搅拌30分钟并过滤以除去所形成的固体。滤液用制备HPLC纯化(乙腈∶水(+0.1％三氟乙酸)梯度)。将产物级分溶于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并经蒸发浓缩。得到52mg标题化合物(理论值的46％；纯度94％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(EI正离子)：m/z＝513[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.34(s，6H)，1.70-1.79(m，4H)，2.48-2.57(m，被DMSO信号掩盖)，3.41-3.51(m，1H)，4.10-4.18(m，2H)，4.37-4.43(m，2H)，5.83(s，2H)，7.10-7.28(m，3H)，7.31-7.46(m，2H)，8.62-8.66(m，1H)，8.85-8.89(m，1H)，11.20(s，1H)。
实施例106
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(外消旋体)
将0.71ml2N的氯化氢的乙醚溶液加入到81mg(0.24mmol)(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(外消旋体，实施例61A)中，并在室温下搅拌4小时。将反应溶液浓缩并用制备HPLC纯化(乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)梯度)。将浓缩的级分溶于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并经蒸发浓缩。得到37mg(理论值的55％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.73min；MS(ESI正离子)：m/z＝473[M+H]+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.42(s，6H)，1.70-1.79(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，3.39-3.45(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.73-3.82(m，1H)，3.83-3.94(m，2H)，5.83(s，2H)，7.10-7.26(m，3H)，7.31-7.39(m，1H)，7.42(dd，1H)，8.65(dd，1H)，8.88(dd，1H)，11.29(br.s，1H).
实施例107
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将0.66ml2N的氯化氢的乙醚溶液加入到81mg(0.13mmol；纯度91％)(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例62A)中，并在室温下搅拌4小时。反应溶液经蒸发浓缩并用制备HPLC纯化(乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)梯度)两次。将浓缩的级分溶于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并经蒸发浓缩。得到31mg(理论值的49％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESI正离子)：m/z＝459[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33(s，6H)，2.22(br.s，2H)，3.83-3.98(m，3H)，4.46(t，2H)，5.82(s，2H)，7.10-7.27(m，3H)，7.31-7.38(m，1H)，7.42(dd，1H)，8.65(dd，1H)，8.88(dd，1H)，11.18(s，1H).
实施例108
2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-5，5-二甲基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
该标题化合物由100mg(0.16mmol)实施例70A和372mg(3.29mmol)3，3，3-三氟丙胺起始，类似于实施例35的描述进行制备。收率：38mg(理论值的44％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESI正离子)：m/z＝515[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37(s，6H)，2.59-2.74(m，2H)，2.78(s，3H)，3.83(q，2H)，5.75(s，2H)，6.89(t，1H)，7.10-7.29(m，3H)，7.32-7.43(m，1H)，9.65(s，1H)，11.11(s，1H).
实施例109
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将6.0g(14.87mmol)实施例13A溶于60ml三氟乙酸(加热的)中，并在冰浴中冷却。在搅拌下，加入6.7ml水，然后在1小时内以小批量的方式加入1.54g(22.3mmol)亚硝酸钠。然后，将反应混合物倒入250ml水中，并将所得沉淀经抽滤过滤。固体在50ml水(用碳酸氢钠浓溶液调至pH6)中放置沉淀，再次抽滤过滤，用水洗涤并干燥。收率：5.75g(理论值的94％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESI正离子)：m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33(s，6H)，5.86(s，2H)，7.16(t，1H)，7.23(t，1H)，7.28-7.41(m，2H)，7.49(dd，1H)，8.61-8.85(m，2H)，11.11(s，1H)，12.12(br.s，0.2H)，12.44(br.s，0.8H).
实施例110
2-[1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-(3，3，3-三氟丙氧基)-5，7--二-氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气下，将80mg(0.18mmol)得自实施例116的化合物溶于2mlTHF和0.4ml DMF中，并加入31mg(0.27mmol)3，3，3-三氟丙-1-醇、71.5mg(0.27mmol)三苯基膦和57μl(0.27mmol)94％的偶氮二羧酸二异丙酯，并于RT下搅拌过夜。再加入71.5mg(0.27mmol)三苯基膦，并在超声浴中处理15分钟，随后再滴加57.5μl(0.27mmol)94％的偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌过夜。然后，加入31mg(0.27mmol)3，3，3-三氟丙-1-醇和71.5mg(0.27mmol)三苯基膦，在超声浴中处理15分钟，加入57.5μl(0.27mmol)94％的偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌过夜。反应混合物用制备HPLC(Chromatorex C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)纯化。收率：41mg(理论值的42％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.46min；MS(ESI正离子)：m/z＝633[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.93(qt，2H)，4.79(t，2H)，5.92(s，2H)，7.01-7.10(m，1H)，7.18(t，1H)，7.34-7.46(m，1H)，8.55(dd，1H)，8.76(dd，1H)，11.45(s，1H).
实施例111
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-丙氧基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气下，将80mg(0.20mmol)得自实施例109的化合物、13mg(16μl，0.22mmol)正丙醇和57mg(0.22mmol)三苯基膦悬浮于0.8mlTHF中，在超声浴中混合10分钟，最后，加入44mg(43μl，0.22mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌1小时。反应混合物用制备HPLC(Reprosil C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)纯化。收率：48mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1-28min；MS(ESI正离子)：m/z＝447[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.05(t，3H)，1.36(s，6H)，1.77-1.91(m，2H)，4.54(t，2H)，5.86(s，2H)，7.11-7.27(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，7.45(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.85(dd，1H)，11.39(s，1H).
实施例112
4-乙氧基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
类似于实施例111的描述，将150mg(0.37mmol)实施例109、24μl(0.41mmol)乙醇和107mg(0.41mmol)三苯基膦在1.5ml THF中在超声浴中混合10分钟，加入82.5mg(0.41mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌过夜。然后，再加入24μl(0.41mmol)乙醇和107mg(0.41mmol)三苯基膦，在超声浴中混合5分钟，加入82.5mg(0.41mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在室温下搅拌约30分钟。反应混合物用制备HPLC纯化(Reprosil C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)。收率：25mg(理论值的16％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESI正离子)：m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，1.43(t，3H)，4.62(q，2H)，5.86(s，2H)，7.09-7.27(m，3H)，7.31-7.40(m，1H)，7.45(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.85(dd，1H)，11.39(s，1H).
实施例113
4-(环丙基甲氧基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
类似于实施例111的描述，将200mg(0.50mmol)实施例109、39mg(0.54mmol)环丙甲醇和143mg(0.54mmol)三苯基膦在2mlTHF中在超声浴中混合10分钟，加入110mg(0.11ml，0.54mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌过夜。然后，再加入14mg(0.19mmol)环丙甲醇、48mg(0.18mmol)三苯基膦和35ml(0.17mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下搅拌1.5小时。反应混合物用制备HPLC(Chromatorex C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)纯化。收率：52mg(理论值的23％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(ESI正离子)：m/z＝459[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.40-0.48(m，2H)，0.55-0.64(m，2H)，1.27-1.43(m，7H)，4.44(d，2H)，5.86(s，2H)，7.09-7.28(m3H)，7.31-7.41(m，1H)，7.47(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.84(dd，1H)，11.41(s，1H).
实施例114
2-[3-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-1-基]-5，5-二-甲基-4-(3，3，3-三氟丙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气下，将57mg(0.22mmol)三苯基膦溶于1.5ml THF中，加入43μl(0.22mmol)偶氮二羧酸二异丙酯和25mg(0.22mmol)3，3，3-三氟丙-1-醇，并搅拌10分钟。然后，加入已在超声浴中处理了3分钟的80mg实施例109的0.5ml DMF悬浮液，将反应混合物在RT下搅拌过夜(溶液)。再加入57mg(0.22mmol)三苯基膦，反应混合物在超声浴中处理10分钟，随后再加入43μl(0.22mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并搅拌过夜。然后，再加入25mg(0.22mmol)的3，3，3-三氟丙-1-醇和57mg(0.22mmol)三苯基膦，反应混合物在超声浴中处理10分钟，随后加入43μl(0.22mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在RT下再搅拌过夜。反应混合物用HPLC纯化(Reprosil C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)。收率：37mg(理论值的37％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESI正离子)：m/z＝501[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.35(s，6H)，2.92(qt，2H)，4.79(t，2H)，5.87(s，2H)，7.11-7.27(m，3H)，7.32-7.41(m，1H)，7.45(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.86(dd，1H)，11.45(s，1H).
实施例115
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
将177mg(0.54mmol)碳酸铯和114mg(0.54mmol)2，2，2-三氟乙基碘化物加入到200mg(0.5mmol)得自实施例109的化合物的DMF(1.97ml)悬浮液中，并在RT下搅拌过夜。然后，在微波中加热至120℃持续1小时。反应混合物用制备HPLC(Chromatorex C18，乙腈/0.01％含水甲酸，梯度)纯化。收率：14.5mg(理论值的6％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESI正离子)：m/z＝487[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.36(s，6H)，5.30(q，2H)，5.88(s，2H)，7.10-7.28(m，3H)，7.32-7.41(m，1H)，7.48(dd，1H)，8.69(dd，1H)，8.89(dd，1H)，11.61(s，1H).
实施例116
2-[1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-羟基-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
类似于实施例16A的制备方法，5.11g(11.629mmol)实施例69A进行反应。得到660mg(理论值的12％)标题化合物和2.39g2-[1-(2，3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(实施例70A)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESI正离子)：m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.33(s，6H)，5.89(s，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.37-7.45(m，1H)，8.58(br s，1H)，8.79(s，1H)，11.08(br s，1H)，12.58(br s，1H).
实施例117
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4-(2-羟基乙氧基)-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
类似于实施例1，将在3ml在甲苯中的100mg(0.19mmol)实施例15A、121mg(1.94mmol)乙二醇、9mg(0.039mmol)3，4，7，8-四甲基-1，10-邻菲咯啉、3.7mg(0.019mmol)碘化亚铜(I)和126mg(0.39mmol)碳酸铯在微波中加热4个循环，每个循环均为140℃下加热2小时。收率：24mg(理论值的28％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(EI正离子)：m/z＝449[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37(s，6H)，3.82(q，2H)，4.58(t，2H)，4.94(t，1H)，5.86(s，2H)，7.10-7.27(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，7.45(dd，1H)，8.68(dd，1H)，8.86(dd，1H)，11.41(s，1H).
B.药理学效力评估
在下文中使用以下缩略语：
BSA 牛血清白蛋白
EDTA 乙二胺四乙酸
μCi 微居里
Tris 三(羟基甲基)氨基甲烷
本发明的化合物的药理学作用可在以下测试中得到证明：
B-1.体外血管舒张作用
将兔通过颈后重击打昏，并放血。将主动脉移除，除去粘附组织，并分成1.5mm宽的环，将所述环在预负荷下单独地放置于5ml器官浴槽中，所述器官浴槽装有以卡波金(carbogen)气体充气的37℃的Krebs-Henseleit溶液，所述溶液具有下述组成(每种情况下以mM为单位)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。收缩力用Statham UC2细胞记录，通过A/D转换器(DAS-1802HC，Keithley Instruments Munich)放大并数字化，平行记录在连续谱线记录器中。为了产生收缩，将苯肾上腺素以增加的浓度渐增地加入到浴槽中。在几个对照循环后，将测试物在各自随后的通路中以不断增加的剂量加入，并且将收缩水平与紧邻的上一个通路中达到的收缩水平进行比较。这用于计算使对照值的水平减小50％所需的浓度(IC50值)。标准施用体积为5μl；并且在浴槽溶液中的DMSO比例相当于0.1％。
本发明的化合物的代表性IC50值示于下表(表1)中：
表1：
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如F.Wunder et al.，Anal.Biochem.339，104-112(2005)中所记载的，本发明化合物的细胞活性在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上进行测定。
本发明化合物的代表值(MEC＝最低有效浓度)示于下表(表2)中：
表2：
B-3.对清醒的患有自发性高血压大鼠的血压进行无线电遥测测量
使用购自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA公司的市售遥测系统对下文描述的清醒的大鼠进行血压测量。
所述系统由3个主要组件组成：
-可植入发射器(遥测发射器)
-接收器(接收器)，其经由多路转接器(DSI Data Exchange Matrix)连接于
-数据采集计算机。
所述遥测系统提供对清醒的动物在其经常生存的空间中的血压、心率和身体动作的连续采集。
动物材料
对体重＞200g的成年雌性患有自发性高血压的大鼠(SHR Okamoto)进行研究。来自Okamoto Kyoto School of Medicine(1963)的SHR/NCrl是血压大大升高的雄性Wistar Kyoto大鼠与血压稍微升高的雌性大鼠的杂交种，且将其置于在F13中运送至美国国家卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
发射器植入后，试验动物单独圈养在3型Makrolon笼中。它们可自由摄取标准饲料和水。
在测试实验室内，昼/夜规律通过在早上6:00和晚上19:00进行室内照明而交替。
发射器植入
第一次实验之前至少14天，将所用的TA11PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。在植入物被纳入且伤口愈合后，可再次使用提供有仪器的动物。
对于植入，将禁食的动物用戊巴比妥(耐波他(Nembutal)，Sanofi：50mg/kg腹膜内给药)麻醉，然后在其腹部的很大面积上剃毛并消毒。在沿着腹白线打开腹腔后，将该系统的装满液体的测量导管在分叉点上方沿颅骨方向插入到降主动脉中并用组织胶(VetBonDTM，3M)固定。发射器外壳在腹腔内固定至腹壁肌肉上，且一层层地封闭伤口。
术后，给予抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg，皮下给予)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明，将测试物质各自通过胃管口服给药至一组动物(n＝6)。对应于5ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解于合适的溶剂混合物中或悬浮在浓度0.5％的Tylose中。
将一组用溶剂处理过的动物用作对照。
测试步骤
将本发明的遥测测量装置配置用于24只动物。每个测试以测试编号(测试年月日)记录。
在所述单元中生存的装备仪器的大鼠各自分配有自身接收天线(1010Receiver，DSI)。
所述植入的发射器可通过内置式磁开关从外部激活。其在测试开始时将其切换到发射模式。发射的信号可通过数据采集系统(DataquestTMA.R.T.for WINDOWS，DSI)在线记录并进行适当地处理。数据各自储存在为此目的创建的文件夹中，该文件夹带有测试编号。
在标准步骤中，测量以下参数，每种情况均持续测量10秒：
-收缩压(SBP)
-舒张压(DBP)
-平均动脉压(MAP)
-心率(HR)
-活性(ACT)。
在计算机控制下，以5分钟的间隔重复记录测量值。作为绝对值记录的源数据在图表中用当前测量的气压(环境压力参考监视器；APR-1)校正并以单独数据储存。其他技术细节可记载于制造商(DSI)的大量文件资料中。
除非另有说明，将测试物质在实验当天的上午9.00时给药。施用后，测量上述参数持续24小时。
评价
在测试结束后，将所记录的单独数据用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)分类。此时，施用前2小时视为空白值，以使所选择的数据组包括从实验当天上午7:00时至下一天上午9:00时的时间段。
数据通过平均值测定(15分钟平均)对预设的时间进行平滑化，并将其以文本文档转移至储存介质中。将预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并以表格呈现。对于每个测试日，将所记录的数据储存在带有测试编号的专门文件夹中。将结果和测试方案归档在文件夹中，以纸件的形式通过编号进行分类。
文献
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg Ertl和Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res47(2)：203-405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev Exp Pathol7：227-270，1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，和Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry.Physiology&Behavior55(4)：783-787，1994
B-4.静脉和口服给药后药物代谢动力学参数的确定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性比格犬中测定本发明化合物的药物代谢动力学参数。对于小鼠和大鼠，使用物种特异性的血浆/DMSO制剂进行静脉给药，对于犬，使用水/PEG400/乙醇制剂进行静脉给药。基于水/PEG400/乙醇制剂对所有物种通过胃管进行所溶解的物质的口服给药。为了简化血液采集，在给予所述物质之前，将硅酮导管插入大鼠的右侧颈外静脉中。手术在测试之前至少一天在异氟醚麻醉下同时给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(Rimadyl)(3/1)0.1ml皮下给药)进行。血液采集在如下时间窗口进行：在给予所述物质之后，从至少24小时至最长72小时的终末时间点(通常超过10个时间点)。采集一结束，就将血液转移到肝素化的管中。然后通过离心获得血浆；并且任选地将所得血浆储存在-20℃下直至进行进一步处理。
将内标(其也可以是化学上不相关的物质)加入到本发明化合物的样品、校准样品和合格品(qualifier)中，然后使用过量的乙腈进行蛋白质沉淀。加入适于LC条件的缓冲溶液后，随后涡旋振荡，然后在1000g下离心。使用C18反相柱和变化的洗脱液混合物通过LC-MS/MS测量上清液。所述物质基于从具体选择的离子鉴测试验的提取离子流色谱图的峰高度和峰面积进行定量。
由通过经验证的药物代谢动力学软件获得的血浆浓度/时间曲线计算药物代谢动力学参数例如AUC、Cmax、t1/2(终末半衰期)、MRT(平均保留时间)和CL(清除率)。
由于物质定量是在血浆中进行，应测定物质的血液/血浆分布，以适当调整药物代谢动力学参数。为此，使在相应物种的肝素化全血中的规定量的所述物质在滚辊混合器(tumbling roller mixer)中培养20分钟。在以1000g下离心后，测量血浆浓度(通过LC-MS/MS；参见上文)，并通过找到商来确定C血液/C血浆值。
B-5.代谢研究
为了确定本发明化合物的代谢特性，用重组人细胞色素P450(CPY)酶、肝微粒体或来自多个动物物种(例如大鼠、狗)及人类来源的原代新鲜肝细胞培养本发明的化合物，以获得并比较尽可能完整的I期和II期肝代谢的信息以及参与代谢的酶的信息。
本发明的化合物以约0.1-10μM的浓度培养。为此，在乙腈中制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物的储液，然后以1∶100的稀释度移液到所述培养制剂中。在37℃下，肝微粒体和重组酶在50mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中培养，所述缓冲液具有或不具有NADPH生成系统，所述NADPH生成系统由1mM NADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1个单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成。同样在37℃下，原代肝细胞悬浮培养在Williams E培养基中。在培养0-4小时后，用乙腈(终浓度为约30％)终止培养试验，并且在约15000xg下将所述蛋白质离心出来。由此终止的样品易于直接分析，或将其储存在-20℃下直至用于分析。
所述分析通过带有紫外和质谱检测器的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行。为此，将所述培养样品的上清液用合适的C18反相柱和变化的洗脱液混合物进行色谱分析，所述洗脱液混合物为乙腈和10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸。UV色谱图和质谱数据结合使用以对所述代谢物进行鉴定、结构解析和定量估算，以及在培养试验中测定本发明化合物的定量代谢减少。
B-6.人磷酸二酯酶5(PDE-5)的抑制
PDE-5制剂得自人类血小板，其通过如下方式得到：通过细胞溶解(800bar，3通道)，接着离心(75000g，60分钟，4℃)并将上清液用Mono Q10/10柱进行离子交换色谱法(线性氯化钠梯度，洗脱液为0.2-0.3M的氯化钠的缓冲液(20mM Hepes pH7.2，2mM氯化镁)溶液)。合并具有PDE-5活性的级分(PDE-5制剂)并储存在-80℃下。
为了确定其对人PDE-5的体外活性，将测试物质溶于100％DMSO中，并制备连续稀释液。通常，制备出200μM至0.091μM的稀释系列(1∶3)(测试中所得的最终浓度为4μM至0.0018μM)。各情况下，将2μL所述物质的稀释溶液置于微孔板(Isoplate-96/200W；Perkin-Elmer)的孔中。然后加入50μL上述PDE-5制剂的稀释液。对所述PDE-5制剂的稀释液进行选择，以使在后续培养过程中，小于70％的所述物质进行反应(常用稀释：1∶100；稀释缓冲液：pH7.5的50mM Tris/盐酸、8.3mM氯化镁、1.7mM EDTA、0.2％BSA)。底物[8-3H]环鸟苷-3′，5′-单磷酸酯(1μCi/μL；Perkin-Elmer)用试验缓冲液(pH7.5的50mM Tris/盐酸、8.3mM氯化镁、1.7mM EDTA)以1∶2000稀释至0.0005μCi/μL的浓度。最终，酶反应通过加入50μL(0.025μCi)被稀释的底物而开始。将测试制剂在室温下培养60分钟，并通过加入25μL的18mg/mL的Yttrium闪烁邻近珠(Scintillation Proximity Beads)(用于SPA试验的磷酸二酯酶珠，RPNQ0150，Perkin-Elmer)的水悬浮液终止反应。微孔板用薄膜密封并在室温下静置60分钟。然后，微孔板在Microbeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以每孔30秒进行测定。将所述物质浓度对PDE-5抑制百分比绘图，基于所述绘制的图确定IC50值。
本发明化合物的代表性IC50值列于下表(表3)中：
表3：
B-7.测定长期测试中对大鼠的器官保护效果
在大鼠的治疗上相关的“低一氧化氮(NO)/高肾素”高血压模型中证实了sGC激发物的器官保护效果。该研究基于最近的出版物(Sharkovska Y，Kalk P，Lawrenz B，Godes M，Hoffmann LS，Wellkisch K，Geschka S，Relle K，Hocher B，Stasch JP.NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low-and high-renin models of hypertension.J.Hypertension.2010；28：1666-1675)进行。该文章中，肾素-转基因大鼠(TGR(mRen2)27)——已给予在饮用水中的NO-合成酶抑制剂L-NAME——用sGC激发物或赋形剂同时处理数周。血液动力学参数和肾脏参数在所述处理过程中确定。在长期研究结束时，通过组织病理学研究、生物标记物、表达分析和心血管血浆参数证实了器官保护(肾、肺、心脏、主动脉)。
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可按如下转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(来自BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片重212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％(w/w)的PVP水溶液制粒。干燥后，所述颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用常规压片机压缩(对于片剂尺寸参见上文)。压缩用的指导值为15kN的压力。
口服悬浮剂：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(购自FMC，Pennsylvania公司，USA的黄原胶)和99g水。
100mg本发明的化合物的单独的剂量对应于10ml口服悬浮剂。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将本发明的化合物加入到悬浮剂中。边搅拌边加入水。搅拌约6h直到Rhodigel停止溶胀。
口服溶液剂：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。100mg本发明的化合物的单独剂量对应于20g口服溶液剂。
制备：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持续搅拌直至本发明的化合物完全溶解。
i.v.溶液：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上相容的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)中。将该溶液无菌过滤，并将其装入无菌且无热原的注射容器中。