一种端氨基聚醚及其连续化制备方法.pdf

《一种端氨基聚醚及其连续化制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种端氨基聚醚及其连续化制备方法.pdf（7页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 102212191 B (45)授权公告日 2012.08.22 CN 102212191 B *CN102212191B* (21)申请号 201110097996.9 (22)申请日 2011.04.19 C08G 65/48(2006.01) C07K 1/107(2006.01) A61K 47/34(2006.01) (73)专利权人 复旦大学 地址 200433 上海市杨浦区邯郸路 220 号 (72)发明人 丁建东 常广涛 (74)专利代理机构 上海正旦专利代理有限公司 31200 代理人 陆飞 盛志范 CN 102002158 A,2011.04.06。

2、, 说明书第 12-22 段， 实施例 1-9. US 7332164 B2,2008.02.19, 权利要求 1-13. 刘立峰等 . 新型端氨基聚醚的合成 . 北京化 工大学学报 .2005, 第 32 卷 ( 第 1 期 ),103-105. Samuel Zalipsky.Chemistry of polyethylene glycol conjugates with biologically active molecules.1995, 第 16 卷 157-182. 孙毅毅等 . 壳聚糖 - 聚乙二醇接枝共聚 物的合成与表征 .四川大学学报 （工程科学 版） .2005, 第 37。

3、 卷 ( 第 2 期 ),76-79、 104. (54) 发明名称 一种端氨基聚醚及其连续化制备方法 (57) 摘要 本发明属高分子合成与生物材料制备技术领 域， 具体一种端氨基聚醚及其连续化制备方法。 制 备方法包括将聚醚末端羟基经过N，N- 二羰基咪 唑 （CDI） 活化后， 无需将活化产物分离提纯， 直接 与乙二胺进行下一步反应， 产物通过悬蒸， 透析， 冷冻干燥后， 得到端氨基效率高且纯度高的产物。 此种端氨基聚醚可以作为高分子合成中间体或者 生物材料修饰中间体使用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王欢 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中。

4、华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种端氨基聚醚的连续化制备方法， 其特征在于具体步骤为 ： （1） 聚醚末端羟基溶液中用N，N- 羰基二咪唑 （CDI） 活化 ； （2） 活化后直接与乙二胺的反应， 产物通过旋蒸， 透析， 冷冻干燥后， 得到所需产物 ； 其中， 所用聚醚为含有一个以上羟基的聚乙二醇、 含有一个以上羟基的聚丙二醇， 或者 含有一个以上羟基的聚乙二醇 / 聚丙二醇嵌段共聚物 ； CDI 和聚醚羟基的摩尔比为 2-200， 乙二胺和聚醚羟基的摩尔比为 10-1000。 2. 根据权利要求 1 所述。

5、的制备方法， 其特征在于所述步骤 （1） 的过程如下 ： 将聚醚和 CDI 分别溶于乙腈， 在常温下， 将 CDI 的乙腈溶液滴加到聚醚的乙腈溶液中， 或者将聚醚的 乙腈溶液滴加到 CDI 的乙腈溶液中， 充分搅拌， 得到均一溶液。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于所述步骤 （2） 的过程如下 ： 将CDI活化 后的聚醚的乙腈溶液原液常温下滴加到乙二胺中， 充分搅拌， 得到均一溶液。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于透析所用透析袋的截留分子量在聚醚 分子量之下。 5. 根据权利要求 1 所述方法制备的端氨基聚醚， 其特征在于具有如下结构式 ： 。 权 利 要 。

6、求 书 CN 102212191 B 2 1/3 页 3 一种端氨基聚醚及其连续化制备方法 技术领域 0001 本发明属高分子合成与生物材料制备技术领域， 具体涉及一种端氨基聚醚及其制 备方法。 背景技术 0002 聚醚在蛋白质、 多肽等生化药物的修饰和生物材料方面具有重要应用价值。聚醚 的端基通常为羟基， 活性较低， 直接反应较为困难， 往往需要先转化成其他活泼基团。端氨 基聚醚是其中一种重要的衍生物， 在高分子合成和生物材料领域有重要的用途。比如端氨 基聚乙二醇被用于制作聚乙二醇 - 聚氨基酸嵌段聚合物， 用端氨基化聚乙二醇 - 聚丙二 醇 - 聚乙二醇作为药物载体材料等。羟基转化成氨基的。

7、方法有很多， 用N，N- 二羰基咪唑 （CDI） 活化然后与乙二胺反应是其中较为常用的一种。 0003 然而， 已见报道的具体制备方法往往分多步进行。第一步使用过量的 CDI 活化聚 醚 ； 传统方法需要将活化物提纯去除残留 CDI， 以免下一步氨基化时有竞争性副反应发生。 CDI 活化物往往不稳定， 对水特别敏感， 易造成失活从而导致氨基转化率下降。传统的非连 续法的制备周期也比较长。 0004 针对上述缺点， 本发明通过控制滴加顺序和投料比例， 提出了一种端氨基聚醚及 其连续化制备的方法。在用 CDI 活化聚醚后， 将反应原浆无需纯化， 直接滴加到大大过量的 乙二胺中， 以牺牲乙二胺的方法。

8、确保反应效率， 实现了端氨基聚醚的连续化制备。 简化步骤 后， 避免了聚醚 CDI 活化物的失活， 从而保证了氨基转化率。同时也提高了收率， 缩短了制 备周期。后期采用悬蒸除去三乙胺和有机溶剂， 透析除去残余的杂质， 确保了纯净度。采用 本法制备的端氨基聚醚作为高分子合成中间体或生物材料使用。 发明内容 0005 本发明的目的在于提出一种收率高， 制备周期缩短的端氨基聚醚及其制备方法。 0006 本发明提出的端氨基聚醚的制备方法， 其具体步骤为 ： 0007 （1） 聚醚末端羟基溶液中用N，N- 二羰基咪唑 （CDI） 活化 ； 0008 （2） 活化后无需将活化产物分离提纯， 直接进行下一步。

9、与乙二胺的反应， 产物通过 悬蒸， 透析， 冷冻干燥后， 得到端氨基效率高且纯度高的产物。 0009 该端氨基聚醚可以作为高分子合成中间体或生物材料使用。 0010 本发明中， 所制备的端氨基聚醚具有如下结构 ： 0011 0012 本发明方法中， 所用聚醚可以为含有一个或一个以上羟基的聚乙二醇， 含有一个 或一个以上羟基的聚丙二醇， 或者含有一个或一个以上羟基的聚乙二醇 / 聚丙二醇嵌段共 说 明 书 CN 102212191 B 3 2/3 页 4 聚物。 0013 本发明方法中， 所用聚醚可以为直链结构， 星型结构， 分支结构或者树形结构。 0014 本发明方法中， 所述步骤 （1） 具。

10、体过程如下 ： 将聚醚和 CDI 分别溶于乙腈， 将 CDI 的乙腈溶液在常温下慢慢滴加到聚醚溶液中， 充分搅拌， 得到均一溶液。所述步骤 （1） 中滴 加顺序也可为聚醚溶液滴加到 CDI 溶液中。 0015 本发明方法中， 所述步骤 （1） 中 CDI 和聚醚羟基的摩尔比介于 2-200 之间。 0016 本发明方法中， 所述步骤 （2） 具体过程如下 ： 将 CDI 活化后的聚醚溶液原液常温下 慢慢滴加到乙二胺中， 充分搅拌， 得到均一溶液。 0017 本发明方法中， 所述步骤 （2） 中乙二胺和聚醚羟基的摩尔比介于 10-1000 之间。 0018 本发明方法中， 所述步骤 （2） 反应。

11、完毕混合物溶液悬蒸， 透析， 冷冻干燥， 得所述端 氨基聚醚。其中透析所用透析袋的截留分子量在聚醚分子量之下。 0019 本发明所述的端氨基聚醚可以作为聚氨基酸合成的引发剂， 多肽、 抗体、 蛋白质的 修饰剂， 也可以应用于药物载体材料方面。 附图说明 0020 图 1. 氨基化聚醚的一种合成路径的示意图。 0021 图 2. 所合成的氨基化 P123 核磁共振氢谱。 具体实施方式 0022 下面通过实例进一步描述本发明， 但不限于这些实施例。 0023 实施例 1、 聚乙二醇 - 聚丙二醇 - 聚乙二醇 （PEO-PPO-PEO, 分子量 5800, 代号 P123） 在三颈瓶中 120 C。

12、 抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入 50mL 无 水乙腈， 成溶液。抽真空 - 置换氩气反复操作三次后， 在氩气气氛下加入烧瓶中相对 P123 羟基 4 倍摩尔量的 CDI， 加入 60mL 乙腈， 搅拌溶解。将 P123 乙腈溶液慢慢滴加入 CDI 溶液， 滴加约持续 4 小时以上。滴加完毕， 继续搅拌一夜。得 P123-CDI 溶液。三颈瓶抽真空 - 置 换氩气三次后， 在氩气气氛下加入乙二胺50 mL, P123-CDI溶慢慢滴加入乙二胺中， 滴加约 4h， 滴加完毕继续搅拌 4h。得 P123-NH2溶液。合成示意图如图 1 所示。 0024 将 P123-NH2溶液在。

13、 70-80 摄氏度旋蒸， 待没有液体蒸出后， 加入 50mL 去离子水， 搅拌， 使其溶解。转移入截留分子量 3500 的透析袋中， 搅拌透析 2d。将透析好的溶液冷冻 干燥， 得所需样品。其核磁谱图如图 2 所示。 0025 实施例 2 双羟基聚乙二醇 （PEG， 分子量 1500） 在三颈瓶中 120 C 抽真空除水四 个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入 50mL 无水乙腈， 成溶液。在氩气气氛下加入干燥 烧瓶中相对 PEG 羟基 4 倍摩尔量的 CDI， 加入 60mL 乙腈， 搅拌溶解。聚乙二醇乙腈溶液慢慢 滴加入 CDI 溶液， 滴加约持续 4 小时以上。滴加完毕， 继续搅拌一夜。

14、。得 PEG-CDI 溶液。在 氩气气氛下加入乙二胺 50mL, PEG-CDI 原浆溶液慢慢滴加入乙二胺中， 滴加约 4h， 滴加完 毕继续搅拌 4h。得 PEG-NH2溶液。 0026 将 PEG-NH2溶液在 70-80 摄氏度旋蒸， 待没有液体蒸出后， 加入 50mL 去离子水， 搅 拌， 使其溶解。转移入截留分子量 1000 的透析袋中， 搅拌透析 2d。将透析好的溶液冷冻干 燥， 得所需样品。 说 明 书 CN 102212191 B 4 3/3 页 5 0027 实施例 3 双羟基聚乙二醇 （PEG， 分子量 5000） 在三颈瓶中 120 C 抽真空除水四 个小时。通氩气保护冷。

15、却后用注射器加入 50mL 无水乙腈， 成溶液。在氩气气氛下加入干燥 烧瓶中相对 PEG 羟基 4 倍摩尔量的 CDI， 加入 60mL 乙腈， 搅拌溶解。聚乙二醇乙腈溶液慢慢 滴加入 CDI 溶液， 滴加约持续 4 小时以上。滴加完毕， 继续搅拌一夜。得 PEG-CDI 溶液。在 氩气气氛下加入乙二胺 100mL, PEG-CDI 溶液原浆慢慢滴加入乙二胺中， 滴加约 4h， 滴加完 毕继续搅拌 4h。得 PEG-NH2溶液。 0028 将 PEG-NH2溶液在 70-80 摄氏度旋蒸， 待没有液体蒸出后， 加入 50mL 去离子水， 搅 拌， 使其溶解。转移入截留分子量 3500 的透析袋。

16、中， 搅拌透析 2d。将透析好的溶液冷冻干 燥， 得所需样品。 0029 实施例 4 聚乙二醇 - 聚丙二醇 - 聚乙二醇 （PEO-PPO-PEO, 分子量 12600, 代号 F127） 在三颈瓶中 120 C 抽真空除水四个小时。通氩气保护冷却后用注射器加入 50mL 无 水乙腈， 成溶液。抽真空 - 置换氩气反复操作三次后， 在氩气气氛下加入烧瓶中相对 F127 羟基 8 倍摩尔量的 CDI， 加入 60mL 乙腈， 搅拌溶解。将 F127 乙腈溶液慢慢滴加入 CDI 溶液， 滴加约持续 4 小时以上。滴加完毕， 继续搅拌一夜。得 F127-CDI 溶液。三颈瓶抽真空 - 置 换氩气三次后， 在氩气气氛下加入乙二胺 100 mL, F127-CDI 溶慢慢滴加入乙二胺中， 滴加 约 4h， 滴加完毕继续搅拌 4h。得 F127-NH2溶液。 0030 将 F127-NH2溶液在 70-80 摄氏度旋蒸， 待没有液体蒸出后， 加入 50mL 去离子水， 搅拌， 使其溶解。转移入截留分子量 10000 的透析袋中， 搅拌透析 2d。将透析好的溶液冷冻 干燥， 得所需样品。 说 明 书 CN 102212191 B 5 1/2 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 102212191 B 6 2/2 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 102212191 B 7 。