一种光学活性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102633692 A (43)申请公布日 2012.08.15 CN 102633692 A *CN102633692A* (21)申请号 201210105309.8 (22)申请日 2012.04.11 C07C 309/23(2006.01) C07C 303/32(2006.01) C07B 57/00(2006.01) (71)申请人 上海康福赛尔医药科技有限公司 地址 201823 上海市嘉定区外冈外钱公路 105 号 (72)发明人 沈洪明 (74)专利代理机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 31225 代理人 林君如 (54) 发明名称 一种光学活。

2、性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸 的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种光学活性左旋和右旋 3- 溴 樟脑 -8- 磺酸的制备方法， 该方法包括以下步骤 ： 制备外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐， 按比例加入 水， 加入左旋或右旋光学活性诱导体， 制备左旋或 右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐， 若再经纯化脱盐即 可制备光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸。 与现有技术相比， 本发明采用诱导结晶技术工艺 简单安全， 无需使用价格昂贵的光学活性拆分剂， 环境污染小， 生产成本低， 并且产率高， 其中拆分 收率几乎达到 100。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说。

3、明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法， 其特征在于， 该方法包括 以下步骤 ： (1) 外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐的制备 ： 在搅拌釜内加入消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐与水， 混合均匀， 升温至 50-100， 反应 1-3 小时， 冷却至 20-50， 用氨水调节 PH 为 6， 保温 3-5 小时， 冷却过滤得到白色外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； (2) 左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐的制备 ： 将外。

4、消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐、 水、 左旋光学活性诱导体按重量比 1 4 0.2 的 比例加入搅拌釜， 升温至60-100， 保持1-3小时， 冷却至25-50， 过滤所得白色晶体即为 左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐， 滤液用于制备右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； (3) 右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐的制备 ： 将步骤 (2) 的滤液加入外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐并控制外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸 盐、 水和右旋光学活性诱导体至重量比为130.2， 然后加热升温至50-100， 保持1-3 小时， 冷却至 15-40， 保持 5-8 小时， 过滤得到白。

5、色结晶右旋体盐， 滤液用于继续制备左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； (4) 纯化脱盐 ： 将制备得到的左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐配制成溶液， 分 别装入两个离子交换柱中， 收集离子交换柱的柱溶液并置于蒸发器内蒸发至无水， 然后加 入醋酸溶剂， 结晶， 冷却至 3-5过滤， 即得产品。 2.根据权利要求1所述的一种光学活性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸的制备方法， 其 特征在于， 所述的搅拌釜为搪瓷反应釜。 3.根据权利要求1所述的一种光学活性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸的制备方法， 其 特征在于， 所述的左旋光学活性诱导体为左旋 3- 溴樟脑。

6、 -8- 磺酸盐。 4.根据权利要求1所述的一种光学活性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸的制备方法， 其 特征在于， 所述的右旋光学活性诱导体为右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐。 5.根据权利要求1所述的一种光学活性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸的制备方法， 其 特征在于， 所述的离子交换柱中装有阳离子交换树脂。 权 利 要 求 书 CN 102633692 A 2 1/3 页 3 一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种樟脑磺酸的制备方法， 尤其是涉及一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法。 背景技术 0002 光。

7、学活性左旋和右旋3-溴樟脑-8-磺酸是一种重要的手性异构体药物拆分剂， 当 前只有右旋体可从天然樟脑经溴化磺化而获得， 而左旋体要通过合成混旋体经化学拆分获 得， 随着手性药物的迅速发展， 左旋体的应用必将进入新型药物的应用中， 但是目前生产左 旋体的工艺复杂， 拆分试剂很昂贵， 产率低成本高， 污染严重， 生产安全性差。 发明内容 0003 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便安全、 低成 本的光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法。 0004 一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法， 包括以下步骤 ： 0005 (1) 外消旋。

8、 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐的制备 ： 0006 在搅拌釜内加入消旋3-溴樟脑-8-磺酸铵盐与水， 混合均匀， 升温至50-100， 反 应 1-3 小时， 冷却至 20-50， 用氨水调节 PH 为 6， 保温 3-5 小时， 冷却过滤得到白色外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0007 (2) 左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐的制备 ： 0008 将外消旋3-溴樟脑-8-磺酸铵盐、 水、 左旋光学活性诱导体按重量比140.2 的比例加入搅拌釜， 升温至60-100， 保持1-3小时， 冷却至25-50， 过滤所得白色晶体即 为左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐， 滤液用于制备。

9、右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0009 (3) 右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸铵盐的制备 ： 0010 将步骤 (2) 的滤液加入外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐并控制外消旋 3- 溴樟 脑 -8- 磺酸盐、 水和右旋光学活性诱导体至重量比为 1 3 0.2， 然后加热升温至 50-100， 保持1-3小时， 冷却至15-40， 保持5-8小时， 过滤得到白色结晶右旋体盐， 滤液 用于继续制备左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0011 (4) 纯化脱盐 ： 0012 将制备得到的左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐配制成溶 液， 分别装入。

10、两个离子交换柱中， 收集离子交换柱的柱溶液并置于蒸发器内蒸发至无水， 然 后加入醋酸溶剂， 结晶， 冷却至 3-5过滤， 即得产品。 0013 所述的搅拌釜为搪瓷反应釜。 0014 所述的左旋光学活性诱导体为左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐。 0015 所述的右旋光学活性诱导体为右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐。 0016 所述的离子交换柱中装有阳离子交换树脂。 0017 与现有技术相比， 本发明采用诱导结晶技术工艺简单安全， 无需使用价格昂贵的 说 明 书 CN 102633692 A 3 2/3 页 4 光学活性拆分剂， 环境污染小， 生产成本低， 并且产率高， 其中拆分收率几乎达到 。

11、100。 具体实施方式 0018 实施例 1 0019 一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法， 包括以下步骤 ： 0020 消左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸 ( 铵盐 ) 制备 0021 将消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸 ( 铵盐 ) 水 1 1.3 混合投入搪瓷反应釜内加热 升温至 50-90保温 1-3 小时冷却至 40-70时加入 (-) 诱导体晶种， 保温 3-5 小时， 冷却 结晶在25-50离心分离得到左旋体3-溴樟脑-8-磺酸(铵盐)， 干燥， 收率70滤液用于 右旋体拆分。比旋度 aD/20-83-85 MP 278 -290 0022 右旋 3- 。

12、溴樟脑 -8- 磺酸 ( 铵盐 ) 制备 0023 将左旋体拆分滤液全量补充消旋体3-溴樟脑-8-磺酸(铵盐)加温至50-90保 温 1-3 小时， 冷却至 40-70时加入 (+) 诱导体盐， 保温 3-5 小时， 冷却至 25-50离心分离 得到右旋体 3- 溴樟脑 -8- 磺酸 ( 铵盐 )， 干燥收率 70， 滤液用于左旋拆分用， 比旋度 a D/20 +83-85 MP 278 -290 0024 实施例 2 0025 一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法， 包括以下步骤 ： 0026 (1) 外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0027 在 10。

13、0 升搪瓷反应釜内加入 20kg 消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸、 60kg 水， 混合均匀， 升 温至50， 反应3小时， 冷却至20， 用氨水调节PH为6， 保温3小时， 冷却过滤得到白色外 消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0028 (2) 左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0029 将外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 20kg、 水 80kg、 左旋光学活性诱导体 4kg 加入搅拌 釜， 升温至 50， 保持 3 小时， 冷却至 15， 过滤所得白色晶体即为左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸 盐， 滤液用于制备右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0030 (3。

14、) 右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0031 将步骤 (2) 的滤液加入外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐、 水和右旋光学活性诱导体至 重量比为 1 3 0.2， 然后加热升温至 50， 保持 3 小时， 冷却至 15。过滤得到白色结 晶右旋体盐， 滤液用于制备左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0032 (4) 纯化脱盐 ： 0033 将左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 10kg 和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 10kg 分别加水 40kg 配制成溶液， 分别装入 A、 B 离子搅拌柱中， 收集 A、 B 柱溶液分别往蒸发器内蒸发至无 水， 然后加入醋酸溶剂， 结。

15、晶， 冷却至 3过滤， 即得产品。 0034 实施例 3 0035 一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法， 包括以下步骤 ： 0036 (1) 外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0037 在 100 升搪瓷反应釜内加入 20kg 消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸、 60kg 水， 混合均匀， 升 温至80， 反应2小时， 冷却至30， 用氨水调节PH为6， 保温3小时， 冷却过滤得到白色外 消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 说 明 书 CN 102633692 A 4 3/3 页 5 0038 (2) 左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0。

16、039 将外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 20kg、 水 80kg、 左旋光学活性诱导体 4kg 加入搅拌 釜， 升温至 80， 保持 3 小时， 冷却至 35， 过滤所得白色晶体即为左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸 盐， 滤液用于制备右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0040 (3) 右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0041 将步骤 (2) 的滤液加入外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐、 水和右旋光学活性诱导体至 重量比为 1 3 0.2， 然后加热升温至 80， 保持 3 小时， 冷却至 35。过滤得到白色结 晶右旋体盐， 滤液用于制备左旋 3- 溴樟脑 -8-。

17、 磺酸盐 ； 0042 (4) 纯化脱盐 ： 0043 将左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 10kg 和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 10kg 分别加水 40kg 配制成溶液， 分别装入 A、 B 离子搅拌柱中， 收集 A、 B 柱溶液分别往蒸发器内蒸发至无 水， 然后加入醋酸溶剂， 结晶， 冷却至 4过滤， 即得产品。 0044 实施例 4 0045 一种光学活性左旋和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸的制备方法， 包括以下步骤 ： 0046 (1) 外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0047 在 100 升搪瓷反应釜内加入 20kg 消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸、 。

18、60kg 水， 混合均匀， 升 温至 100， 反应 1 小时， 冷却至 50， 用氨水调节 PH 为 6， 保温 3 小时， 冷却过滤得到白色 外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0048 (2) 左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ： 0049 将外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 20kg、 水 80kg、 左旋光学活性诱导体 4kg 加入搅拌 釜， 升温至 100， 保持 3 小时， 冷却至 50， 过滤所得白色晶体即为左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺 酸盐， 滤液用于制备右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0050 (3) 右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐的制备 ：。

19、 0051 将步骤 (2) 的滤液加入外消旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐、 水和右旋光学活性诱导体至 重量比为 1 3 0.2， 然后加热升温至 100， 保持 2 小时， 冷却至 50。过滤得到白色结 晶右旋体盐， 滤液用于制备左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 ； 0052 (4) 纯化脱盐 ： 0053 将左旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 10kg 和右旋 3- 溴樟脑 -8- 磺酸盐 10kg 分别加水 40kg 配制成溶液， 分别装入 A、 B 离子搅拌柱中， 收集 A、 B 柱溶液分别往蒸发器内蒸发至无 水， 然后加入醋酸溶剂， 结晶， 冷却至 20过滤， 即得产品。 说 明 书 CN 102633692 A 5 。