一种莽草酸的合成方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102633629 B (45)授权公告日 2013.11.27 CN 102633629 B *CN102633629B* (21)申请号 201210094437.7 (22)申请日 2012.04.01 C07C 62/32(2006.01) C07C 51/367(2006.01) C07C 27/02(2006.01) (73)专利权人 浙江师范大学 地址 321004 浙江省金华市迎宾大道 688 号 (72)发明人 朱钢国 崔伟剑 夏思苑 何祖莺 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (54) 发明名称 一种莽。

2、草酸的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种莽草酸的合成方法， 该 方法从常见廉价的化工原料巴豆醛出发， 经过 Diels-Alder 反应、 Sharpless 不对称环氧化反应 等4步简单的反应操作， 以22的总产率， 合成了 纯度高达98ee以上的莽草酸， 产品纯度能够满 足常规需求。本发明所用试剂经济安全、 步骤短、 操作简单易行， 特别是两次使用了 “一锅法” 操作 步骤， 减少了 “三废” 排放， 降低环境污染， 符合当 前节能减排的社会发展趋势， 是一种高效、 环保的 方法。 (51)Int.Cl. 审查员 臧丽红 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国。

3、家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 102633629 B CN 102633629 B *CN102633629B* 1/2 页 2 1. 一种莽草酸的合成方法， 包括步骤 ： （1） 以巴豆醛为起始原料， 与三甲基氯硅烷在由三乙胺和无水氯化锌组成的反应体系 中反应制备结构式 1 所示的 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚 ； （2） 将结构式 1 所示的 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚与结构式 2 所示的 3- 硝基 - 丙烯 酸乙酯经狄尔斯阿尔德反应后用醇溶液溶解， 加入氟化钾继续经脱保护反应， 然后加入 四氢呋喃和 1,8- 二氮杂双环 5。

4、.4.0 十一碳 -7- 烯经硝基消除反应， 一锅法制备结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯 ； 或者， 将结构式 1 所示的 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚与结构式 2 所示的 3- 硝基 - 丙 烯酸乙酯经狄尔斯阿尔德反应后用四氢呋喃溶解， 加入四丁基氟化胺经硅保护基脱除反 应和硝基消除反应一锅法地制备结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯 ； （3） 将结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯在由四异丙基钛酸酯、 (+)- 二异丙基酒石酸和干燥的二氯甲烷组成的体系中经夏普莱斯不对称环氧化反应，。

5、 制备 结构式 4 所示的 (-)-(1,2,6)-2- 羟基 -7- 氧杂双环 4.1.0-3- 己烯 -4- 羧酸乙 酯 ； （4）将结构式 4 所示的 (-)-(1,2,6)-2- 羟基 -7- 氧杂双环 4.1.0-3- 己 烯 -4- 羧酸乙酯在氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液中经环氧开环和水解反应后调 pH 至 酸性， 制得莽草酸 ； 其中， TMS 为三甲基硅基。 2. 根据权利要求 1 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 搅拌反应体系 至无水氯化锌完全溶解， 再加入巴豆醛的乙醚溶液， 混合均匀后滴加三甲基氯硅烷进行反 应制备结构式 1 所示的 1,3- 丁。

6、二烯基三甲基硅基醚。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述的反 应的条件为 ： 回流过夜后冷却。 4. 根据权利要求 1 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 所述的醇溶剂 为甲醇， 脱保护反应在搅拌状态下进行。 5. 根据权利要求 1 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 所述的醇溶剂 为乙醇， 脱保护反应在 45 -55下进行。 6. 根据权利要求 1 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中， 用核磁共振跟 踪夏普莱斯不对称环氧化反应进程， 当结构式 3 所示的 3- 。

7、羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙 酯的反应转化率达到 58% 时停止反应。 7. 根据权利要求 1或 6 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中， 夏普莱斯 不对称环氧化反应的条件为 ： 在零下 40至零下 15搅拌反应。 8. 根据权利要求 1 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （4） 中， 所述的氢氧化 锂水溶液的 pH 值为 10.5 至 12 ； 或者， 所述的氢氧化钠水溶液的 pH 值为 10.5 至 12。 权 利 要 求 书 CN 102633629 B 2 2/2 页 3 9. 根据权利要求 1 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步。

8、骤 （4） 中， 所述的环氧开 环和水解反应的条件为 ： 在 50 -70剧烈搅拌。 10. 根据权利要求 1 所述的莽草酸的合成方法， 其特征在于， 步骤 （4） 中， 调 pH 至 pH 值 3。 权 利 要 求 书 CN 102633629 B 3 1/6 页 4 一种莽草酸的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物的合成领域， 具体涉及一种莽草酸的合成方法。 背景技术 0002 莽草酸的分子式为 C7H10O5， 化学名为 3R-(3,4,5)-3,4,5- 三羟基 -1- 环 己烯 -1- 羧酸， 结构式如下 ： 0003 0004 莽草酸 (-)-Shikimic acid 。

9、是 1885 年从日本的 “莽草”中分离得到的有机 化合物， 后来发现， 它也存在于八角茴香、 番茄叶、 金丝桃等植物中， 其中在中药 “八角茴 香” 中含量最高。早期莽草酸的制备多是以八角茴香为原料进行提取制备的， 如中国专利 ZL200710021150.0 中公开了一种便捷有效的莽草酸生产方法， 是一种从植物原料八角茴香 中直接提取莽草酸的方法 ； 中国专利申请 CN200510022061.9 中公开了一种以八角茴香和 八角茴香叶为原料提取制备莽草酸的方法。 0005 研究发现， 莽草酸具有很强的生理活性， 它是一种高选择性的酶抑制剂， 是一种良 好的抗菌和抗病毒试剂。例如， 莽草酸可。

10、以通过影响花生四烯酸代谢， 抑制血小板聚集， 抑 制动、 静脉血栓及脑血栓形成， 所以， 莽草酸具有很好的抗炎、 镇痛作用。 0006 此外， 莽草酸是许多天然产物包括芳香氨基酸、 生物碱和酚类等物质的生物合成 中间体， 特别是， 莽草酸还可作为抗病毒和抗癌药物合成的中间体。例如， 它是许多抗流感 药物的重要原料或中间体。在近几年世界各国发现 H5N1 型禽流感疫情以来， 瑞士罗氏公司 2006 年开发的药物 “达菲” 成了治疗禽流感的特效药， 而莽草酸则正是合成 “达菲” 的基本 原料。自从 2003 年禽流感疫情在世界各地爆发以来， 基本上每年都要在世界各地发作， 例 如， 2011年12。

11、月31日， 深圳一公交车司机因禽流感医治无效死亡。 为了有效地对付禽流感 疫情， 大规模地合成抗禽流感药物 “达菲” 成为了一个重要同时也是迫切的选择， 因此， 社会 对莽草酸的需求越来越大。尽管从中药 “八角茴香” 中能够提取出莽草酸， 但是毕竟其含量 有限， 更重要的是， 分量提取的成本很高， 所以进一步开发莽草酸简单有效的合成方法非常 重要。 0007 虽然莽草酸早在 1885 年就得到了发现， 但是直到 20 世纪 50 年代才出现了莽草酸 的合成方法。 1959年， Smissman等人立体选择性地合成了dl-莽草酸， 遗憾的是他们使用了 剧毒的四氧化锇试剂引入羟基。 1971年Be。

12、stmann等人实现了以D-树胶醛糖为原料的光学 纯的莽草酸的合成路线， 合成过程比较复杂。1996 年， Takashi 等人以人造纤维为原料经过 17 步反应得到了 (-)- 莽草酸。此外， George 等人发现， 用糖类化合物做原料也可以实现莽 草酸的合成。日本专利 JP06306000（1994 年） 报道了以奎宁酸为原料的莽草酸合成方法。 说 明 书 CN 102633629 B 4 2/6 页 5 中国专利 ZL99106395.3 中公开了一种用奎尼酸及其衍生物和 Vilsmeier 试剂通过脱水制 备莽草酸及其衍生物的方法。 尽管莽草酸的合成有了较大的发展， 但是大都存在步骤。

13、较长， 总收率不高， 操作复杂或光学纯度低等缺点， 因此， 进一步发展简单有效的莽草酸合成工艺 非常有必要。 发明内容 0008 本发明提供了一种从常见的化工原料巴豆醛出发的莽草酸合成方法， 该方法步骤 短、 操作简单、 产率较高， 适于大规模制备莽草酸， 且制备的莽草酸纯度高。 0009 一种莽草酸的合成方法， 包括步骤 ： 0010 （1） 以巴豆醛为起始原料， 与三甲基氯硅烷 （TMSCl） 在由三乙胺 （Et3N） 和无水氯 化锌组成的反应体系中反应制备结构式 1 所示的 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚 ； 0011 （2） 将结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚与结构式2所示的。

14、3-硝基-丙 烯酸乙酯经狄尔斯阿尔德 （Diels-Alder） 反应后用醇溶液溶解， 加入氟化钾继续经脱保 护反应， 然后加入四氢呋喃和 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 （DBU） 经硝基消除反 应， 一锅法制备结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯 ； 0012 或者， 将结构式 1 所示的 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚与结构式 2 所示的 3- 硝 基 - 丙烯酸乙酯经狄尔斯阿尔德反应后用四氢呋喃溶解， 加入四丁基氟化胺经脱硅保护 基反应和硝基消除反应一锅法地制备结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙 。

15、酯 ； 0013 （3） 将结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯在由四异丙基钛酸 酯 （Ti(OPri)4） 、 (+)- 二异丙基酒石酸 （(+)-DIPT）和干燥的二氯甲烷组成的体系中经夏 普莱斯 （Sharpless） 不对称环氧化反应， 制备结构式 4 所示的 (-)-(1,2,6)-2- 羟 基 -7- 氧杂双环 4.1.0-3- 己烯 -4- 羧酸乙酯 ； 0014 （4） 将结构式 4 所示的 (-)-(1,2,6)-2- 羟基 -7- 氧杂双环 4.1.0-3- 己 烯 -4- 羧酸乙酯在氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液中经环氧开环和水解反应后调。

16、 pH 至 酸性， 制得莽草酸 ； 0015 0016 其中， TMS 为三甲基硅基。 0017 步骤 （1） 中， 三乙胺作为碱性化合物， 作反应的缚酸剂， 无水氯化锌作为路易斯酸 催化剂催化反应。 优选 ： 搅拌反应体系至无水氯化锌完全溶解， 再加入巴豆醛的乙醚 （Et2O） 溶液， 混合均匀后滴加三甲基氯硅烷进行反应制备结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅 基醚。 搅拌反应体系至无水氯化锌完全溶解的目的是使三乙胺和氯化锌充分作用继而使得 氯化锌充分溶解， 以便于反应的进行 ； 巴豆醛以巴豆醛乙醚溶液的形式加入主要是为了降 低巴豆醛浓度使得反应不致太剧烈 ； 三甲基氯硅烷以滴加的形式加入。

17、的目的是使得反应不 至于太剧烈。 说 明 书 CN 102633629 B 5 3/6 页 6 0018 步骤 （1） 中， 所述的反应的条件为 ： 回流过夜后冷却， 可进一步保证反应完全。 0019 步骤 （2） 中， 氟化钾或四丁基氟化胺作为脱保护试剂脱除三甲基硅基， 1,8- 二氮 杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯或四丁基氟化胺作为碱使硝基发生消除， 醇、 四氢呋喃分别 作为反应溶剂。所述的醇溶剂可选用甲醇 （MeOH） 或乙醇 ； 优选甲醇， 选用甲醇时脱保护反 应在环境温度如室温于搅拌状态下进行即可， 反应条件温和、 操作简单且产率高 ； 选用乙醇 时， 脱保护反应需要在 45。

18、 -55下进行， 优选在 50下进行， 产率较选用甲醇作溶剂时有 所降低。 此外， 狄尔斯阿尔德反应后也可用四氢呋喃溶解， 加入四丁基氟化胺连续经过脱 保护反应和硝基消除反应得到相应的产物， 但是产率相对使用氟化钾/甲醇及1,8-二氮杂 双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 / 四氢呋喃溶液时较低。 0020 步骤 （2） 中， 结构式 2 所示的 3- 硝基 - 丙烯酸乙酯采用现有产品或按照现有方 法制备， 如可参照文献 诺加霉素类似物 41,2的合成研究 ： 各种诺加霉素类似物的合成及 其抗癌活性研究 （Matsuda,Fuyuhiko;Kawasaki,Motoji;Ohsaki,Mas。

19、ako;Yamada,Kaoru ;Terashima,Shiro， Synthetic studies on nogalamycin congeners41,2syntheses amd antitumor activity of various nogalamycin congeners， Tetrahedron,1988,44(18),5 745-5759） 中的方法合成。 0021 步骤 （3） 中， 四异丙基钛酸酯作为夏普莱斯不对称环氧化反应的催化剂 ； (+)- 二 异丙基酒石酸为手性配体 ； 干燥的二氯甲烷为 Sharpless 不对称环氧化反应的反应溶剂， 干燥的二氯甲烷可以避。

20、免催化剂四异丙基钛酸酯的水解。具体操作时， 可通过本领域现有 技术如核磁共振技术等检测其中一种反应原料的反应转化率以实现对动力学拆分中产物 手性的控制， 优选 ： 用核磁共振跟踪夏普莱斯不对称环氧化反应进程， 当结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯的反应转化率达到 58% 时停止反应。 0022 步骤 （3） 中， 夏普莱斯不对称环氧化反应的条件为 ： 在零下 40至零下 15搅拌 反应， 优选为在零下 30搅拌反应。 0023 步骤 （4） 中， 所述的氢氧化锂水溶液的 pH 值为 10.5 至 12， 优选为 pH 值为 11.5 ； 或者， 所述的氢氧化。

21、钠水溶液的 pH 值为 10.5 至 12， 优选为 pH 值为 11.5。优选采用氢氧化 锂水溶液进行酯基的水解， 产率较采用氢氧化钠水溶液进行酯基的水解时高。 0024 步骤 （4） 中， 所述的环氧开环和水解反应的条件为 ： 在 50 -70剧烈搅拌， 优选 在 60剧烈搅拌。 0025 步骤 （4） 中， 因为所得的产物莽草酸是酸， 所以反应后需要调 pH 至酸性， 以避免产 物成盐， 优选调 pH 至 pH 值 3。 0026 本发明调节 pH 值所用的调节剂可采用本领域常用的酸碱调节剂， 如盐酸水溶液、 氢氧化钠水溶液等。 0027 本发明步骤 （1） （4）中的反应， 其反应时间。

22、并没有严格的限制， 通过定时取 样， 用色谱法、 核磁共振等现有技术进行跟踪分析， 当其中一种原料或多种原料都反应完 毕， 视为反应的终点即可。本发明各步反应中对各原料之间的用量并没有严格的限制， 一般按化学反应方程计量比即摩尔比或者部分原料过量即可。从节约资源、 避免原料过 渡浪费等角度考虑， 步骤 （1） 中， 三乙胺、 三甲基氯硅烷、 无水氯化锌与巴豆醛的摩尔比可 为 1.2-1.5:1.1-1.4:0.05-0.1:1 ； 步骤 （2）中， 氟化钾、 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一 碳 -7- 烯和 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚的摩尔比采取 1.3-1.6:1.2-1.5:1。

23、 为宜， 或者加入 说 明 书 CN 102633629 B 6 4/6 页 7 的四丁基氟化胺和 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚的摩尔比采取 1.3-1.6:1 为宜。 0028 本发明方法的合成路线， 以最优的合成路线为例， 如下 ： 0029 0030 0031 其中，“H3O+” 代表酸化。 0032 本发明各步骤产率分别以限量试剂即巴豆醛、 结构式 2 所示的 3- 硝基 - 丙 烯酸乙酯、 结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯和结构式 4 所示的 (-)-(1,2,6)-2- 羟基 -7- 氧杂双环 4.1.0-3- 己烯 -4- 羧酸乙酯进行计算。

24、。根 据以上四步反应计算总产率， 以实施例 1、 实施例 2、 实施例 5 和实施例 6 为例， 总产率为 ： 92%75%36%88%=22%。 0033 本发明实现的 4 步法莽草酸合成路线的特点如下 ： 0034 1、 以Diels-Alder反应为关键步骤通过一锅法合成结构式3所示的环烯二烯中间 体化合物， 该方法将Diels-Alder反应、 脱保护和硝基消除的3步化学反应在同一个反应容 器中进行， 不需要中间体分离， 节约了时间和化学试剂的使用， 减少了污染的排放， 有利于 降低成本。该步产率可达 61%-75%。 0035 2、 采用Sharpless不对称环氧化反应进行动力学拆。

25、分得到结构式4所示的手性的 环氧醇中间体化合物， 通过控制反应的转化率控制产物的光学纯度， 操作简单， 适合大规模 生产， 该步产率可达 36%， 产物光学纯度可达 89%。 0036 3、 采用氢氧化锂等碱性体系进行环氧化合物开环得到莽草酸乙酯， 并同时发生酯 基的水解得到莽草酸， 将环氧开环和酯基的水解两步反应用一锅法进行， 效率很高， 产率可 达到 84%-88%。产物经过简单的重结晶可得到光学纯度为 98%ee 的莽草酸化合物。 0037 与现有技术相比， 本发明具有如下优点 ： 0038 本发明实现了一条新的莽草酸合成路线， 合成效率很高， 该合成路线只需要 4 步 操作， 总产率高。

26、达 22%， 终产物纯度可达 98%ee 以上。所以， 本发明不仅方法简单易行， 而且 合成得到的莽草酸产品纯度能够满足常规需求， 特别是 “一锅法” 操作过程的充分利用， 减 少了 “三废” 排放， 降低环境污染， 符合当前节能减排的社会发展趋势， 经济效益和社会效益 都极为显著， 是一种高效、 环保的方法。 具体实施方式 说 明 书 CN 102633629 B 7 5/6 页 8 0039 实施例 1 0040 在 250mL 的三颈烧瓶中加入干燥的三乙胺 （33mL， 240mmol）和无水氯化锌粉末 （0.9g， 6mmol） ， 反应体系先在室温搅拌 1 小时， 再加入巴豆醛 (1。

27、4g， 200mmol) 的 100mL 乙醚 溶液， 搅拌5分钟后开始滴加三甲基氯硅烷 （29mL， 230mmol） ， 半小时内滴加完毕。 反应体系 回流过夜后冷却至室温， 加入干燥的石油醚 100mL 稀释， 有机液用一段短的 （4cm） 氧化铝柱 过滤， 浓缩过滤液， 减压蒸馏得到无色液体 （26g,产率 ： 92%） ， 沸点 ： 131;1H-NMR(CDCl3,40 0MHz):6.54(d,J=11.9Hz,1H),6.22(ddd,J=10.3,6.5,4.3Hz,1H),5.73(dd,J=11.9,11.1H z,1H),4.99(m,1H),4.83(d,J=10.3。

28、Hz,1H),0.22(s,9H)。 表明该无色液体为结构式1所示的 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚。 0041 实施例 2 0042 在 250mL 的三颈烧瓶中加入结构式 1 所示的 1,3- 丁二烯基三甲基硅基醚 (15g,105mmol) 和 14.5g(100mmol) 结构式 2 所示的 3- 硝基 - 丙烯酸乙酯， 反应体系先在 室温剧烈搅拌 4 小时 ( 用气相色谱跟踪反应 )， 反应完全后停止搅拌加入 50mL 甲醇溶解后 加入氟化钾 （8.7g， 150mmol） 继续搅拌 2 小时， 停止搅拌加入 50mL 四氢呋喃及 1,8- 二氮杂 双环 5.4.0 十一碳 -7- 。

29、烯 (21.2g， 140mmol) 室温反应 3 小时后停止反应。反应体系加 50mL 水淬灭， 乙酸乙酯 （50mL） 萃取三次， 有机相合并后先用质量百分浓度为 10% 的盐酸水 溶液 （20mL） 洗、 再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗， 然后得到的有机层经无水硫酸 钠干燥， 再旋转蒸发除去溶剂。硅胶 （300400 目） 柱层析分离 （洗脱液 ： 石油醚 / 乙酸乙 酯 =5/1， 体积比） 得无色液体 1.3g（产率 :75%） 。无色液体的 1H-NMR(CDCl 3,400MHz):1 .30(t,J=7.2Hz,3H),2.02(br,s,1H),2.822.95(m,2。

30、H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.73(bs,1 H),5.845.90(m,1H),5.945.99(m,1H),6.956.98(m,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz): 14.2,25.9,60.8,62.8,126.3,126.5,129.6,136.8,166.7;Anal.Calcd.forC9H12O3,HRMS(ES I):Cacl.168.0786,Found:168.0784。表明该无色液体为结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环 己二烯 -1- 羧酸乙酯。 0043 实施例 3 0044 除用85mL乙醇代替实施例2中50mL甲醇及加。

31、入氟化钾后在50反应10小时外， 其余操作步骤同实施例2， 得到结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯， 产率 61%， 产物表征数据同实施例 2。 0045 实施例 4 0046 除用 50mL 四氢呋喃和四丁基氟化胺 （47.3g,150mmol）代替 50mL 甲醇、 氟化钾 （8.7g， 150mmol） 和 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 (21.2g， 140mmol） 外， 其余操作 步骤同实施例 2， 得到结构式 3 所示的 3- 羟基 -1,4- 环己二烯 -1- 羧酸乙酯， 产率 63%， 产 物表征数据同实施例 2。 0047 实施例。

32、 5 0048 在 250mL 的圆底烧瓶中加入四异丙基钛酸酯 (5.1g,18mmol)、 (+)- 二异丙基酒石 酸 （6.3g,27mmol） 和干燥的二氯甲烷 200mL， 搅拌 10 分钟使得催化剂和手性配体充分作用 后加入3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯 （3.4g,20mmol） ， 体系在零下30搅拌反应， 用 核磁共振跟踪反应进程， 当反应转化率达到58%时， 停止反应， 反应体系加100mL水淬灭， 二 氯甲烷 （100mL） 萃取三次， 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 再旋转蒸发除去溶剂， 然后用硅 说 明 书 CN 102633629 B 8 6/6 页 9 胶 。

33、（300400 目） 柱层析分离 （洗脱液 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =4/1， 体积比） 得白色固体 1.9g， 将该白色固体再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 （乙酸乙酯和石油醚的体积比为 1:4） 重结 晶得到针状白色晶体 1.3g, 熔点 ： 82-84， 产率 ： 36% ； 25D=-50.4o(c4.0,CHCl3);GC 测 定 ee 值为 89 ;1H-NMR(CDCl3,400MHz)1.33(t,J=7.2Hz,3H),2.48(d,J=20.0Hz,1H),2. 62(d,J=10.7Hz,1H),3.02(d,J=20.0Hz,1H,),3.55(br s,2H),4.2。

34、1(q,J=7.2Hz,2H),4.56( m,1H),6.71(s,1H);Anal.Calcd.for C9H12O4,HRMS(ESI):Cacl.184.0736,Found:184.0738。 表明该白色固体、 针状白色晶体为结构式 4 所示的 (-)-(1,2,6)-2- 羟基 -7- 氧杂双 环 4.1.0-3- 己烯 -4- 羧酸乙酯。 0049 实施例 6 0050 在 50mL 圆 底 烧 瓶 中 加 入 实 施 例 3 合 成 的 结 构 式 4 所 示 的 (-)-(1,2,6)-2- 羟基 -7- 氧杂双环 4.1.0-3- 己烯 -4- 羧酸乙酯 (1.1g,6mm。

35、ol)， 加入 pH=11.5 的氢氧化锂水溶液 10mL， 反应体系在 60剧烈搅拌， 用气相色谱跟踪至反应 完全 （约 3 小时） ， 停止反应， 冷却至室温， 用 2mol/L 的盐酸水溶液调节溶液的酸性至 pH3， 水相用乙酸乙酯 （20mL） 萃取五次， 有机相合并后用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 再旋 转蒸发浓缩溶剂至约 5mL， 放置在室温中三天后析出白色固体， 过滤得粗产品 1.1g, 产物 用乙醇和乙酸异丁酯的混合溶剂 （乙醇和乙酸异丁酯的体积比为 15:85） 重结晶得白色晶 体 0.95g， 光学纯度 98%ee， 产率 88%， mp:186-188 ;25D=-1。

36、66o(c4.0,H2O);1H-NMR(40 0MHz;D2O)2.18(ddt,J=18.2,6.4,1.6Hz,1H),2.70(ddt,J=18.2,5.2,1.6Hz,1H),3.71(d d,J=8.2,4.1Hz,1H),3.97(ddd,J=8.2,6.2,5.2Hz,1H),4.32-4.39(m,1H),6.82(d,J=4.0H z,1H);13C-NMR(100MHz;D2O)30.4,66.0,66.9,71.4,129.9,137.6,170.3;Anal.Calcd.Fo rC7H10O5,HRMS(ESI):Cacl.174.0528,Found:174.0525， 表明该白色晶体为莽草酸。 0051 实施例 7 0052 除用 pH=12 的氢氧化钠水溶液代替 pH=11.5 的氢氧化锂水溶液外， 其余操作步骤 同实施例 6， 得到的莽草酸产率为 84%， 产物表征数据同实施例 6。 说 明 书 CN 102633629 B 9 。