技术领域
本发明属药物化学领域，涉及邻苯二甲酸类化合物，具体涉及3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I），其制备方法和在制备1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮化合物（II）中的应用。
式中：R1、R2、R3各自独立地表示H、C1-12烷基、苄基。
背景技术
1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮（II）是制备雷美替胺（Ramelteon）的重要中间体。雷美替胺是由日本Takeda公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年9月以商品名Rozerem首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，长期使用本品不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性，是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。
目前，文献报道的合成1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮主要有以下四种方法：（1）2,3-二氢苯并呋喃与N,N-二甲基甲酰胺在三氯氧磷作用下经Vilsmeier反应，得2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛，然后与丙二酸发生Knoevenagel-Doebner反应生成(E)-3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸，以10%Pd/C催化氢化得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸经双溴代后制备为酰氯，经Friedel-Crafts酰化环合和得4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，再经10%Pd/C催化氢解脱溴得1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，总收率约27.0%【Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO2008151170】，此法所用2,3-二氢苯并呋喃虽可用水杨醛为原料来制备，但收率低、成本较高、“三废”排放严重；（2）对甲苯酚在碳酸钾作用下与2-溴乙醛缩二乙醇缩合后经Friedel-Crafts反应、溴代、Sommelet反应，得关键中间体苯并呋喃-5-甲醛，再与丙二酸缩合，催化氢化还原得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，总收率48.5%【万杰, 吴成龙, 李梅等. 3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的合成. 中国医药工业杂志, 2010, 41(1): 14-16】，再按上述方法制得1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，该法虽原料价廉易得、反应条件温和、但反应步骤较多、收率低；（3）6-羟基-1-茚酮与烯丙基溴反应后在200℃经Claisen重排，生成6-羟基-7-烯丙基-1-茚酮，其甲醇溶液在-78℃下经臭氧氧化生成2-甲氧基-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，经对甲苯磺酸作用后用Pd/C催化还原得1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，总收率约31.4%【Yunwei Z, Jingjun W, Liang C. WO2011044990】，该法原料价昂、反应条件苛刻且收率低。（4）3-羟基苯乙酮与乙酸乙烯酯在Ir(COD)Cl2催化下，得3-乙烯氧基苯乙酮，与苄胺反应后经Ph3PRhCl作用，得1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酮，与甲醛缩合后再环合得1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，总收率约16.5%【Jerome C. WO2010007022】，该法使用价昂且对空气敏感的有机金属催化剂、反应条件苛刻、操作繁琐且收率低。
综上所述，目前文献公开的1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮合成技术存在使用原料价格较高、且不易得，反应条件苛刻，反应步骤多、总收率偏低，制备过程中“三废”排放严重，反应操作及后处理过程繁琐等不足，使1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、“绿色环保”的1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮合成新方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一类邻苯二甲酸类化合物（I），该化合物在本发明中也称为3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I）。
本发明的另一目的在于公开3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I）的制备方法。
本发明的又一目的在于公开3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I）在制备在失眠症治疗药物雷美替胺中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮化合物（II）中的应用。
本发明所提供的3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I）的化学结构通式为：
式中：R1、R2、R3各自独立地表示H、C1-12烷基、苄基。
本发明所提出的3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I）可通过下述方法制备得到，其化学反应式如下：
式中：R1、R2、R3各自独立地表示C1-12烷基、苄基；X表示Cl、Br或I。
以3-(2-呋喃基)丙酸（1）为起始原料，与C1-12醇在酸催化下进行酯化反应，得3-(2-呋喃基)丙酸酯类化合物（2），然后与丁炔二酸二酯类化合物（3）发生Diels-Alder反应，生成桥环化合物（4），化合物4经质子酸或Lewis酸催化开环，得3-羟基-6-(2-羧乙基)邻苯二甲酸酯类化合物（5），所得中间体5在碱性条件下与2-卤代乙酸酯（6）缩合，得3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ia），化合物Ia经水解反应，即可得到3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ib）。
上述反应式给出了3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I）的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
A) 以3-(2-呋喃基)丙酸（1）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下，与C1-12醇在酸催化下进行酯化反应，得3-(2-呋喃基)丙酸酯类化合物（2）；其中，在有溶剂条件时，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、C5-10脂肪烷烃、C5-10环烷烃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，优选溶剂为：甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、环己烷或甲苯；酸催化剂为：浓硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或甲烷磺酸；反应温度为室温~150℃，优选为50~120℃；反应时间为1~96小时，优选为1~50小时。
由步骤A) 得到的3-(2-呋喃基)丙酸酯类化合物（2），与丁炔二酸二酯类化合物（3）在无溶剂或有溶剂条件下，经酸催化或不需酸催化，发生Diels-Alder反应，生成桥环化合物（4）；其中，在有溶剂条件时，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、C5-10脂肪烷烃、C5-10环烷烃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、邻二氯苯或甲苯；酸催化剂为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3乙醚溶液，优选为AlCl3、ZnCl2、BF3乙醚溶液；3-(2-呋喃基)丙酸酯类化合物（2）与丁炔二酸二酯类化合物（3）的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0，优选为1.0：1.0~2.0；反应温度为室温~150℃，优选为50℃~120℃；反应时间为1~24小时，优选为2~10小时。
由步骤B) 得到的桥环化合物（4）在适当溶剂中经酸催化开环，得3-羟基-6-(2-羧乙基)邻苯二甲酸酯类化合物（5）；其中，反应溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、C5-10脂肪烷烃、C5-10环烷烃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，优选溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚或甲苯；酸催化剂为：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3乙醚溶液，优选为氢溴酸、AlCl3、ZnCl2或BF3乙醚溶液；化合物（4）与酸的摩尔投料比为1.0：0.01~10.0，优选为1.0：1.0~5.0；反应温度为0~100℃，优选为0℃~50℃；反应时间为1~24小时，优选为1~10小时。
由步骤C) 得到的3-羟基-6-(2-羧乙基)邻苯二甲酸酯类化合物（5）在溶剂和碱性条件下与2-卤代乙酸酯（6）缩合，得3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ia）；其中，反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、苯、甲苯或乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或丙酮；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等）、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；化合物（5）与2-卤代乙酸酯（6）和碱的摩尔投料比为1.0：1.0~6.0：0.5~6.0，优选为1.0：1.0~3.0：1.0~3.0；反应温度为室温~180℃，优选为50℃~130℃；反应时间为1~48小时，优选为2~24小时。
由步骤D) 得到的3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ia）在碱性水溶液中水解，得3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ib）；其中，所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物（Ia）的摩尔投料比为1.0~5.0：1.0，优选摩尔投料比为1.0~2.0：1.0；水解反应温度为室温~120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1~24小时，优选反应时间为1~3小时。
利用上述方法制得的3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（I）可用于制备失眠症治疗药物雷美替胺合成的中间体——1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II），其合成路线如下：
式中：R1、R2、R3各自独立地表示C1~12烷基、苄基。
由上述步骤制得的3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ia），在碱性条件下经分子内双Claisen缩合反应（Dieckmann反应）后再用酸水解，得三环双羰基化合物（7），化合物7经选择性催化氢化还原，得1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）。
也可将化合物（Ia）在碱性条件下进行分子内单Claisen缩合反应后再用酸水解，得苯并二氢呋喃-3-酮类化合物（8），化合物8经催化氢化还原得苯并二氢呋喃类化合物（9），再在碱性条件下进行分子内Claisen缩合反应后用酸水解，得1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）。
也可用上述步骤制得的3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ib）为原料，在醋酐作用下，经分子内缩合反应，得3-乙酰氧基-苯并呋喃类化合物（10），化合物10经催化氢化还原得苯并二氢呋喃类化合物（11），再与C1~12醇在酸催化下进行酯化反应，得苯并二氢呋喃类化合物（9），所得9再在碱性条件下进行分子内Claisen缩合反应后用酸水解，得1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）。
上述反应各步骤具体描述如下：
F) 3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ia），在溶剂和碱性条件下经分子内双Claisen缩合反应（Dieckmann反应）后再用酸水解，得三环双羰基化合物（7）；反应所用溶剂为：C1-12醇、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯或二甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为C1-12醇、乙二醇二甲醚或甲苯；反应所用碱为：碱金属或碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH、KH或叔丁醇锂，优选碱为碱金属与C1-12醇所形成的盐或叔丁醇锂；化合物（Ia）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选为1.0：1.0~5.0，反应温度为-30℃~120℃，优选为0℃~80℃；反应时间为1~24小时，优选为1~12小时。
由步骤F) 得到的三环双羰基化合物（7）经选择性催化氢化还原，得1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯或二甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸；反应可在上述单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（7）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~96小时，优选为1~50小时。
3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ia），在溶剂和碱性条件下经分子内单Claisen缩合反应（Dieckmann反应）后再用酸水解，得苯并二氢呋喃-3-酮类化合物（8）；反应所用溶剂为：C1-12醇、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯或二甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为C1-12醇、乙二醇二甲醚或甲苯；反应所用碱为：碱金属或碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH、KH或叔丁醇锂，优选碱为碱金属与C1-12醇所形成的盐或叔丁醇锂；化合物（Ia）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~5.0，优选为1.0：1.0~2.0，反应温度为-30℃~120℃，优选为0℃~80℃；反应时间为1~24小时，优选为1~12小时。
由步骤H) 得到的苯并二氢呋喃-3-酮类化合物（8）经催化氢化还原，得苯并二氢呋喃类化合物（9）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯或二甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸；反应可在上述单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（8）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~96小时，优选为1~50小时。
由步骤I) 得到的苯并二氢呋喃类化合物（9）在溶剂和碱性条件下经分子内Claisen缩合反应（Dieckmann反应）后再用酸水解，得1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）；反应所用溶剂为：C1-12醇、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯或二甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为C1-12醇、乙二醇二甲醚或甲苯；反应所用碱为：碱金属或碱土金属与C1-12醇所形成的盐、NaH、KH或叔丁醇锂，优选碱为碱金属与C1-12醇所形成的盐或叔丁醇锂；化合物（9）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~10.0，优选为1.0：1.0~5.0，反应温度为-30℃~120℃，优选为0℃~80℃；反应时间为1~24小时，优选为1~5小时。
3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸类化合物（Ib）在合适溶剂中与醋酐和碱反应，得3-乙酰氧基-苯并呋喃类化合物（10）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪酸、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或邻二氯苯，优选溶剂为：醋酸；反应所用碱为：碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属与C1-6脂肪酸所形成的盐，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；化合物（Ib）：醋酐：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~20.0：1.0~20.0，优选为1.0：1.0~8.0：1.0~8.0，反应温度为室温~200℃，优选为回流反应；缩合反应时间为1~24小时，优选为3~10小时。
由步骤K) 得到的3-乙酰氧基-苯并呋喃类化合物（10）经催化氢化还原，得苯并二氢呋喃类化合物（11）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、苯、甲苯或二甲苯、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸；反应可在上述单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（10）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~96小时，优选为1~50小时。
由步骤L) 得到的苯并二氢呋喃类化合物（11）在无溶剂或有溶剂条件下，与C1-12醇在酸催化下进行酯化反应，得苯并二氢呋喃类化合物（9），其中，在有溶剂条件时，反应所用溶剂为：C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、C5-10脂肪烷烃、C5-10环烷烃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯或乙腈，优选溶剂为：甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、正庚烷、环己烷或甲苯；酸催化剂为：浓硫酸、盐酸、对甲苯磺酸或甲烷磺酸；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~96小时，优选为1~50小时。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，反应条件温和；操作简便；反应步骤少，收率高，成本低；适合较大规模制备1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Carlo-Erba 1106型元素分析仪；Varian INOVA-400核磁共振仪（溶剂为CDCl3或DMSO-d6，内标TMS）；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪。薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色。
实施例1
3-(2-呋喃基)丙酸甲酯（2a）的制备
在反应瓶中加入3-(2-呋喃基)丙酸0.2 mol、甲烷磺酸3 mL和甲醇220 mL，升温回流搅拌反应10 h，反应结束后，减压除去溶剂，残余物减压蒸馏，得浅黄色油状物2a，收率95.0%，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H, furyl-H), 6.27 (s, 1H, furyl-H), 6.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H, furyl-H), 3.69 (s, 3H, OCH3), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2)。
实施例2
3-(2-呋喃基)丙酸苄酯（2b）的制备
在反应瓶中加入3-(2-呋喃基)丙酸0.2 mol、浓硫酸2 mL、苄醇0.6 mol和环己烷150 mL，升温回流搅拌分水反应12 h，反应结束后，减压除去溶剂，残余物减压蒸馏，得浅黄色油状物2b，收率92.8%，HR-TOF-MS (+Q) m/z:231.1025 ([C14H14O3+H]+计算值：231.1021)。
实施例3
1-(3-甲氧基-3-氧丙基)-7-氧双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2,3-二羧酸二甲酯（4a）的制备
将3-(2-呋喃基)丙酸甲酯（2a）0.1 mol和丁炔二酸二甲酯0.1 mol加入反应瓶中，升温至100 ℃搅拌反应4 h，反应结束后，冷却至室温，得浅黄色油状物4a，收率定量，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J1= 5.2 Hz, J2 = 1.6 Hz,1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.63(d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H, COOCH3), 3.78 (s, 3H, COOCH3), 3.69 (s, 3H, COOCH3), 2.57-2.53 (m, 2H, CH2), 2.50-2.45 (m, 2H, CH2)；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 173.2, 164.7, 162.7, 155.2, 152.1, 145.1, 144.3, 96.5, 83.4, 52.4, 52.3, 51.8, 29.4, 24.1；HR-TOF-MS (-Q) m/z:295.0816 ([C14H16O7-H]-计算值：295.0818)。
实施例4
1-(3-苄氧基-3-氧丙基)-7-氧双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2,3-二羧酸二苄酯（4b）的制备
将3-(2-呋喃基)丙酸苄酯（2b）0.1 mol、丁炔二酸二苄酯0.12 mol、甲苯50 mL和BF3乙醚溶液0.01 mol加入反应瓶中，升温至100 ℃搅拌反应2 h，反应结束后，冷却至室温，得浅黄色油状物4b，收率定量；HR-TOF-MS (+Q) m/z:525.1908 ([C32H28O7+H]+计算值：525.1913)。
实施例5
3-羟基-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（5a）的制备
在反应瓶中加入1-(3-甲氧基-3-氧丙基)-7-氧双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2,3-二羧酸二甲酯（4a）0.05 mol、BF3乙醚溶液0.1 mol和二氯甲烷60 mL，室温搅拌反应3 h，反应结束后，倾入120 ml水中，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%氢氧化钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得白色5a固体，mp.43-45 ℃，收率95.0%，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H, OH), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2)；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.7, 169.0, 168.9, 160.0, 136.4, 134.5, 128.4, 119.1, 109.0, 52.8, 52.3, 51.5, 35.3, 27.9；HR-TOF-MS (-Q) m/z:295.0820 ([C14H16O7-H]-计算值：295.0818)。
实施例6
3-羟基-6-(3-苄氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二苄酯（5b）的制备
操作过程同实施例5，只是将1-(3-甲氧基-3-氧丙基)-7-氧双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2,3-二羧酸二甲酯（4a）用1-(3-苄氧基-3-氧丙基)-7-氧双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2,3-二羧酸二苄酯（4b）替换，BF3乙醚溶液用氢溴酸替换，得白色5b固体，收率96.0%，HR-TOF-MS (-Q) m/z:523.1751 ([C32H28O7-H]-计算值：523.1757)。
实施例7
3-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（Ia-1）的制备
在反应瓶中加入3-羟基-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（5a）0.05 mol、碳酸钾0.1 mol、2-溴乙酸甲酯0.1 mol和丙酮100 mL，升温回流搅拌反应5 h，减压蒸除溶剂，残余物中加入120 ml水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%氢氧化钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色油状物Ia-1，收率98.0%；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 4.67 (s, 2H, OCH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2)；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.7, 168.4, 167.1, 166.3, 153.6, 132.9, 132.7, 131.9, 123.4, 115.5, 66.2, 52.3(2C), 51.9, 51.3, 35.2, 28.1；HR-TOF-MS (+Q) m/z:391.1008 ([C17H20O9+Na]+计算值：391.1005)。
实施例8
3-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)-6-(3-苄氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二苄酯（Ia-2）的制备
操作过程同实施例7，只是将3-羟基-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（5a）用3-羟基-6-(3-苄氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二苄酯（5b）替换，2-溴乙酸甲酯用2-溴乙酸苄酯替换，得浅黄色Ia-2，收率89.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:695.2263 ([C41H36O9+Na]+计算值：695.2257)。
实施例9
3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸（Ib）的制备
在反应瓶中加入3-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（Ia-1）0.025 mol、乙醇30 ml、10%氢氧化钠水溶液250 ml，回流搅拌反应2 h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30 ml萃取，再用10%盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸的白色结晶，收率96.0 %；HR-TOF-MS (-Q) m/z:311.0401 ([C13H12O9-H]-计算值：311.0403)。
实施例10
3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸（Ib）的制备
操作过程同实施例9，只是将3-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（Ia-1）用3-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)-6-(3-苄氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二苄酯（Ia-2）替换，得3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸的白色结晶，收率90.0 %；HR-TOF-MS (-Q) m/z:311.0406 ([C13H12O9-H]-计算值：311.0403)。
实施例11
6,7-二氢-1H-茚并-[5,4-b]呋喃-1,8(2H)-二酮（7）的制备
在反应瓶中加入3-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（Ia-1）0.025 mol和甲苯100 mL，冷却至0 ℃，加入叔丁醇锂0.1 mol，室温搅拌反应5 h，反应结束后，加入盐酸60 mL，搅拌反应3 h，冷却至室温后，加入120 ml水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%碳酸氢钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得6,7-二氢-1H-茚并-[5,4-b]呋喃-1,8(2H)-二酮（7），收率60.0%；HR-TOF-MS (+Q) m/z:189.0548 ([C11H8O3+H]+计算值：189.0552)。
实施例12
1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）的制备
在反应瓶中加入6,7-二氢-1H-茚并-[5,4-b]呋喃-1,8(2H)-二酮（7）0.1 mol、乙酸钠0.1 mol和乙酸80 ml，室温搅拌溶解后，加入10%Pd-C催化剂1.5 g，反应瓶用氢气置换三次后，于60 ℃、常压下搅拌反应8 h；反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得白色固体1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II），mp: 131~132 ℃，收率83.0%，1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22(d, J= 8.4Hz, 1H, ArH), 7.01(d, J= 8.4Hz, 1H, ArH), 4.65(t, J= 8.8Hz, 2H, CH2), 3.48(t, J= 8.8Hz, 2H, CH2), 3.08(t, J= 6.0Hz, 2H, CH2), 2.68(t, J= 6.0Hz, 2H, CH2)；HR-TOF-MS (+Q) m/z:197.0576 ([C11H10O2+Na]+计算值：197.0578)。
实施例13
5-(3-甲氧基-3-氧丙基)-3-氧-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（8）的制备
在反应瓶中加入3-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)-6-(3-甲氧基-3-氧丙基)邻苯二甲酸二甲酯（Ia-1）0.025 mol和甲醇100 mL，冷却至0 ℃，加入甲醇钠0.05 mol，50 ℃搅拌反应3 h，反应结束后，加入盐酸60 mL，回流搅拌反应3 h，减压蒸除甲醇，加入120 ml水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%碳酸氢钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色油状5-(3-甲氧基-3-氧丙基)-3-氧-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（8），收率70.0%；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 4.64 (s, 2H, OCH2), 4.00 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2)；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 197.3, 172.7, 172.3, 166.8, 139.5, 131.6, 129.2, 118.1, 115.3, 75.0, 52.8, 51.7, 35.5, 27.5；HR-TOF-MS (+Q) m/z:301.0693 ([C14H14O6+Na]+计算值：301.0688)。
实施例14
5-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（9）的制备
在反应瓶中加入5-(3-甲氧基-3-氧丙基)3-氧-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（8）0.05 mol和乙酸50 ml，室温搅拌溶解后，加入10% Pd(OH)2-C催化剂1.0 g，反应瓶用氢气置换三次后，于室温常压下搅拌反应18 h；反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状5-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（9），收率99.0%；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 4.56 (t, J = 8.8 Hz, 2H, OCH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H, CH2), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 2.61(t, J = 8.0 Hz, 2H, CH2)；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 173.4, 167.7, 158.9, 132.8, 130.5, 128.7, 127.3, 112.2, 71.3, 51.7, 51.4, 36.2, 31.0, 29.2；HR-TOF-MS (+Q) m/z:287.0894 ([C14H16O5+Na]+计算值：287.0895)。
实施例15
1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II）的制备
在反应瓶中加入5-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（9）0.025 mol和甲醇100 mL，冷却至0 ℃，加入甲醇钠0.05 mol，50 ℃搅拌反应3 h，反应结束后，加入盐酸60 mL，回流搅拌反应3 h，减压蒸除甲醇，加入120 ml水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%碳酸氢钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物用乙醇重结晶，得白色固体1,2,6,7-四氢-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮（II），mp: 132~133 ℃，收率72.0%，1H NMR数据与实施例12一致。
实施例16
3-乙酰氧基-5-(2-羧乙基)苯并呋喃-4-羧酸（10）的制备
在反应瓶中加入3-(2-羧乙基)-6-(羧甲氧基)邻苯二甲酸（Ib）0.05 mol、乙酸酐0.2 mol、乙酸钠0.2 mol和乙酸30 mL，回流搅拌反应6 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入60 ml水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%碳酸氢钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得3-乙酰氧基-5-(2-羧乙基)苯并呋喃-4-羧酸（10），收率70.0%；HR-TOF-MS (-Q) m/z:291.0510 ([C14H12O7-H]-计算值：291.0505)。
实施例17
5-(2-羧乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸（11）的制备
在反应瓶中加入3-乙酰氧基-5-(2-羧乙基)苯并呋喃-4-羧酸（10）0.05 mol和乙酸50 ml，室温搅拌溶解后，加入10% Pd(OH)2-C催化剂1.0 g，反应瓶用氢气置换三次后，于室温常压下搅拌反应18 h；反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得5-(2-羧乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸（11）白色固体，收率99.0%；HR-TOF-MS (-Q) m/z:235.0601 ([C12H12O5-H]-计算值：235.0606)。
实施例18
5-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（9）的制备
在反应瓶中加入5-(2-羧乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸（11）0.05 mol、甲烷磺酸0.5 mL和甲醇60 mL，升温回流搅拌反应8 h，反应结束后，减压除去溶剂，残余物中加入60 ml水，用70 ml×2乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用30 ml 5%碳酸氢钠水溶液和30 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸去溶剂，得浅黄色油状5-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯（9），收率90.0%；1H NMR、13C NMR数据与实施例14基本一致。