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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510738390.7 (22)申请日 2015.11.04 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105294477 A (43)申请公布日 2016.02.03 (73)专利权人 浙江汇能生物股份有限公司 地址 314400 浙江省嘉兴市海宁市长安镇 （农发区） 春潮路3号 (72)发明人 吴中华张小朋陈贵才徐天华 何奇雷闻鸣 (74)专利代理机构 杭州赛科专利代理事务所 (普通合伙) 33230 代理人 周文停 (51)Int.Cl. C07C 237/04。
2、(2006.01) C07C 231/02(2006.01) C07C 209/18(2006.01) C07C 211/45(2006.01) 审查员 安玲玲 (54)发明名称 一种盐酸利多卡因的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种盐酸利多卡因的制备方 法， 属于麻醉剂合成技术领域。 所述制备方法采 用2.6-二甲酚为原料， 采用Pd/C为主催化剂， 2, 6-二甲基环己酮为助催化剂， 高温下用氨水进行 液相胺化得到中间体2,6-二甲基苯胺； 再采用甲 醇钠、 2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯 为原料， 于90-95下反应， 边反应边蒸馏去除甲 醇直至其无甲醇蒸出后， 继续反。
3、应30min， 冷却至 室温， 加入二氯乙烷， 经水洗、 静置分层后， 有机 层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液； 向多卡因碱 的二氯乙烷溶液中加入盐酸， 再以氯化氢调节PH 为3.5-4， 加入活性炭回流20-40min， 过滤， 滤液 经浓缩， 冷却结晶， 干燥， 得盐酸利多卡因。 本发 明所述的盐酸利多卡因合成工艺简单， 产品纯度 高达99%以上， 总收率高达84%以上。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105294477 B 2018.01.19 CN 105294477 B 1.一种盐酸利多卡因的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法为在反应容器中依次加 入甲醇钠、 2,6-二甲基苯胺。
4、和N,N-二乙氨基乙酸甲酯， 升温至90-95， 边反应边蒸馏去除 反应生成的甲醇直至无甲醇蒸出后， 再继续反应30min， 冷却至室温， 加入二氯乙烷， 经水 洗、 静置分层后， 有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液； 向多卡因碱的二氯乙烷溶液中加入盐酸， 再以氯化氢调节pH为3-4， 加入活性炭回流 20-40min， 过滤， 滤液经浓缩， 冷却结晶， 干燥得盐酸利多卡因； 所述2,6-二甲基苯胺的制备方法为： 在反应容器中依次加入2,6-二甲酚、 氨水、 Pd/C和 2,6-二甲基环己酮， 于180-190反应5-8h， 降温至室温， 过滤， 回收Pd/C套用； 滤液经减压 蒸馏， 回收2。
5、,6-二甲基环己酮下次套用， 剩余物经水洗、 静置分层后， 油层即为2,6-二甲基 苯胺。 2.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因的制备方法， 其特征在于， 所述Pd/C的质量分数 为5%。 3.根据权利要求1或2所述的盐酸利多卡因的制备方法， 其特征在于， 所述2,6-二甲酚、 氨水和2,6-二甲基环己酮的投料摩尔比为1:3-5:0.1-0.4， 所述Pd/C的投料质量为2,6-二 甲酚质量的0.03-0.05倍。 4.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因的制备方法， 其特征在于， 所述盐酸的质量浓度 37%。 5.根据权利要求1或4所述的盐酸利多卡因的制备方法， 其特征在于， 所述2,6-二甲基。
6、 苯胺、 甲醇钠和N,N-二乙氨基乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1.2-1.4:1.1-1.3， 所述盐酸的投 料质量为2,6-二甲基苯胺质量的0.1-0.2倍。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105294477 B 2 一种盐酸利多卡因的制备方法 技术领域 0001 本发明属于麻醉剂合成技术领域， 具体涉及一种盐酸利多卡因的制备方法。 背景技术 0002 盐酸利多卡因化学名称为N-(2， 6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合 物， 为常见的酰胺类局麻药。 贴剂可作为表面麻醉剂， 有止痛效果， 可通过皮肤或粘膜吸收， 临床上用于皮肤或粘膜部位的浅表手术前局部浸润麻醉； 还可以减轻。
7、带状疱疹后神经痛， 和其它局麻药一样， 局部外用有一定的止痒作用， 还具有抗心律失常作用。 0003 目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面， 如盐酸利多卡因注射液、 复 方利多卡因乳膏、 利多卡因凝胶等。 但是， 盐酸利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺 方法： 首先， 采用间二甲苯为原料， 经混酸硝化， 然后铁粉还原制得中间体2,6-二甲基苯胺， 再用冰醋酸做溶剂、 酸钠为碱性催化剂， 将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应， 从而制得中间 体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺， 其收率约在67左右； 然后， 采用甲苯做溶剂， 使中间体氯乙 酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应， 滤液用3m。
8、o1/L盐酸萃取， 然后加入6mo1/L KOH溶 液， 再用戊烷萃取碱液， 最后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。 最后以丙酮做溶剂， 盐酸成 盐得盐酸利多卡因。 0004 但是， 上述传统方法的收率较低， 成本较高， 且反应过程中使用的混酸、 甲苯等会 对环境造成不良影响。 因此， 如何提高盐酸利多卡因的产品收率， 降低成本， 将其工艺向绿 色环保化学方向靠近， 就成了当前迫切需要解决的问题。 发明内容 0005 为了解决现有生产盐酸利多卡因技术中存在的问题， 本发明提供了一种工艺简 单、 成本低廉、 绿色环保的盐酸利多卡因制备方法。 0006 本发明解决技术问题所采用的技术方案为： 0007。
9、 (1)2,6-二甲基苯胺的制备 0008 在反应容器中依次加入2,6-二甲酚、 氨水、 Pd/C和2,6-二甲基环己酮， 于180-190 反应5-8h， 降温至室温， 过滤， 回收Pd/C套用； 滤液经减压蒸馏， 回收2,6-二甲基环己酮下 次套用， 剩余物经水洗、 静置分层后， 油层即为2,6-二甲基苯胺。 2,6-二甲酚在Pd/C的催化 作用下， 以适量的2,6-二甲基环己酮为助催化剂， 用氨水进行液相胺化得2,6-二甲基苯胺， 反应条件温和， 产物收率较高。 说明书 1/4 页 3 CN 105294477 B 3 0009 0010 (2)盐酸利多卡因的制备 0011 在反应容器中。
10、依次加入甲醇钠、 2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯， 升温 至90-95， 边反应边蒸馏去除反应生成的甲醇直至无甲醇蒸出后， 再继续反应30min， 冷却 至室温， 加入二氯乙烷， 经水洗、 静置分层后， 有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液。 反应 过程中生成副产物甲醇， 采用蒸馏的方法除去， 可以促使反应向正方向进行， 从而加快反应 速度， 提高产物收率。 0012 向多卡因碱的二氯乙烷溶液中加入盐酸， 再以氯化氢调节PH为3.5-4， 加入活性炭 回流20-40min， 过滤， 滤液经浓缩， 冷却结晶， 干燥得盐酸利多卡因。 0013 0014 作为优选， 所述Pd/C的质量分。
11、数为5。 0015 作为优选， 所述2,6-二甲酚、 氨水和2,6-二甲基环己酮的投料摩尔比为1:3-5: 0.1-0.4， 所述Pd/C的投料质量为2,6-二甲酚质量的0.03-0.05倍。 0016 作为优选， 所述盐酸的质量浓度37。 0017 作为优选， 所述2,6-二甲基苯胺、 甲醇钠和N,N-二乙氨基乙酸甲酯的投料摩尔比 为1:1.2-1.4:1.1-1.3， 所述盐酸的投料质量为2,6-二甲基苯胺质量的0.1-0.2倍。 0018 作为优选， 所述2,6-二甲酚、 氨水、 Pd/C和2,6-二甲基环己酮的投料摩尔比为1:3: 0.05： 0.1。 0019 作为优选， 所述Pd/。
12、C的质量分数为5。 0020 作为优选， 所述2,6-二甲基苯胺、 甲醇钠、 N,N-二乙氨基乙酸甲酯和盐酸的投料摩 尔比为1:1.4:1.1:0.13。 0021 本发明的有益效果为： 0022 1、 本发明所述的盐酸利多卡因合成工艺简单， 产品纯度高达99以上， 总收率高 达84以上。 0023 2、 中间体2,6-二甲基苯胺的制备过程中不需要混酸硝化、 铁粉还原等， 溶剂及催 化剂均能全部回收套用， 具有更高的经济性和环保性。 具体实施方式 说明书 2/4 页 4 CN 105294477 B 4 0024 以下结合实施例来进一步解释本发明， 但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。 0。
13、025 实施例1 0026 (1)中间体2,6-二甲基苯胺的制备 0027 在反应容器中依次加入2,6-二甲酚24.43g(0.2mol)、 氨水63.1g(0.6mol)、 5Pd/ C 1.06g、 2,6-二甲基环己酮2.52g(0.02mol)， 185反应6h， 降温至室温， 过滤， 回收Pd/C套 用； 滤液减压蒸馏， 回收2,6-二甲基环己酮下次套用， 剩余物加水洗涤一次， 静置分层， 油层 即为中间体2,6-二甲基苯胺23.35g， HPLC纯度为98.32， 收率为94.73。 0028 (2)盐酸利多卡因的制备 0029 向带有蒸馏装置三口瓶中依次加入甲醇钠15.12g(0。
14、.28mol)、 中间体2,6-二甲基 苯胺24.24g(0.2mol)和N,N-二乙氨基乙酸甲酯31.9g(0.22mol)， 加热至95， 边反应边蒸 馏除去反应生成的甲醇， 直至无甲醇蒸出时， 再继续反应30min， 冷却至室温， 加入二氯乙烷 溶解， 水洗2遍， 静置分层， 有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液。 0030 上述利多卡因碱的二氯乙烷溶液中， 加入盐酸2.56g， 然后以氯化氢调节PH为3.5， 加入活性炭回流20min， 过滤， 滤液浓缩， 冷却结晶， 干燥得盐酸利多卡因48.28g， HPLC纯度 为99.52， 收率为88.72， 总收率为84.04。 0031 实施。
15、例2-3 中间体2,6-二甲基苯胺的制备 0032 采用与实施例1(1)相同的操作方法， 相同用量的2,6-二甲酚， 不同的是氨水、 Pd/C 和2,6-二甲基环己酮用量， 所得实验结果如表1所示： 0033 表1： 0034 0035 实施例4 盐酸利多卡因的制备 0036 向带有蒸馏装置三口瓶中依次加入甲醇钠12.96g(0.24mol)、 中间体2,6-二甲基 苯胺24.24g(0.2mol)和N,N-二乙氨基乙酸甲酯34.8g(0.24mol)， 加热至90， 边反应边蒸 馏除去反应生成的甲醇， 直至无甲醇蒸出时， 再继续反应30min， 冷却至室温， 加入二氯乙烷 溶解， 水洗2遍，。
16、 静置分层， 有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液。 0037 上述利多卡因碱的二氯乙烷溶液中， 加入盐酸2.42g， 然后以氯化氢调节PH为4， 加 入活性炭回流30min， 过滤， 滤液浓缩， 冷却结晶， 干燥得盐酸利多卡因48g， HPLC纯度为 99.32， 收率为87.96。 0038 实施例5 盐酸利多卡因的制备 0039 向带有蒸馏装置三口瓶中依次加入甲醇钠14.04g(0.26mol)、 中间体2,6-二甲基 苯胺24.24g(0.2mol)和N,N-二乙氨基乙酸甲酯37.7g(0.26mol)， 加热至93， 边反应边蒸 说明书 3/4 页 5 CN 105294477 B 5。
17、 馏除去反应生成的甲醇， 直至无甲醇蒸出时， 再继续反应30min， 冷却至室温， 加入二氯乙烷 溶解， 水洗2遍， 静置分层， 有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液。 0040 上述利多卡因碱的二氯乙烷溶液中， 加入盐酸4.85g， 然后以氯化氢调节PH为3， 加 入活性炭回流30min， 过滤， 滤液浓缩， 冷却结晶， 干燥得盐酸利多卡因48.28g， HPLC纯度为 99.08， 收率为88.25。 0041 以上仅列举本发明的优选实施方案， 本发明的保护范围并不限制于此， 本领域技 术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。 说明书 4/4 页 6 CN 105294477 B 6 。