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一种NBoc联苯丙氨酸衍生物的制备方法.pdf

  • 上传人:没水****6
  • 文档编号:8645014
  • 上传时间:2020-10-19
  • 格式:PDF
  • 页数:6
  • 大小:332.62KB
  • 摘要
    申请专利号:

    CN201510072947.8

    申请日:

    20150212

    公开号:

    CN104725279B

    公开日:

    20180302

    当前法律状态:

    有效性:

    有效

    法律详情:

    IPC分类号:

    C07C271/22,C07C269/04

    主分类号:

    C07C271/22,C07C269/04

    申请人:

    威海迪素制药有限公司,迪沙药业集团有限公司

    发明人:

    刘庆春,沈文丽,王化冰,刘彦彬,孙建,陈会来,孟存智,宋高峰

    地址:

    264205 山东省威海市经区崮山镇18号路南、19号路北、3号路东、五诸河西

    优先权:

    专利代理机构:

    代理人:

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    内容摘要

    本发明涉及一种式VI化合物的制备方法,以联苯单甲醛为起始原料,与硝基乙酸甲酯进行缩合,再经还原、Boc酸酐保护制得式VI化合物。本发明具有路线短,原子利用度高,操作简单,适合工业化生产等优点。

    权利要求书

    1.一种式VI化合物的制备方法,其特征在于,依次按照下列步骤进行:步骤1:搅拌下,向脂肪醇溶剂中加入化合物I、化合物II、碱试剂,反应完毕,加水,降温析晶,过滤,固体烘干,得到化合物III;本步骤中,所述脂肪醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种;碱试剂选自乙酸铵、乙酸钠、碳酸氢铵中的一种;本步骤反应温度为20~80℃,反应时间0.5~4h;步骤2:搅拌下,向溶剂中加入化合物III、甲酸铵、催化剂Pd/C,反应完毕,过滤,除去固体,滤液加水,降温析晶;过滤,固体烘干,得到化合物IV;本步骤溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮中的一种;本步骤反应温度为40~70℃,反应2~10h;步骤3:搅拌下,向有机溶剂中加入化合物IV、碱试剂,在0~10℃下滴加Boc酸酐V,滴加完毕在0~30℃下反应,至化合物IV反应完毕,经后处理获得化合物VI;本步骤溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮中的一种;所述的碱试剂选自:三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。 2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1中化合物I和化合物II的摩尔投料比为1:0.9~1.1。 3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1的反应温度为40~70℃,反应时间0.5~4h。 4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1:1~5。 5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤3的反应温度为10-25℃。

    说明书

    技术领域

    本发明涉及一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法,所述化合物用作药物及其他用途的中间体。

    背景技术

    具有联苯丙氨酸衍生物结构的化合物是一类重要的医药中间体,特别是作为一些体内酶的抑制剂,如脑啡肽酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂等。

    用于制备联苯丙氨酸的方法主要有以下三种:

    1)以联苯单甲醛和海因作为起始物料,经缩合、还原、水解获得联苯丙氨酸(参见WO2007083776):

    该路线的缺点是还原过程中需要用到价格昂贵的Pd/C,而且反应条件较苛刻,专利中报道需要5个大气压,但实际实验中发现需要10~20个大气压才能够反应完全,对设备要求高。

    2)以联苯苄基卤代烷和乙酰氨基丙二酸酯为起始物料,经缩合、脱羧、酯化、还原、-Boc保护制得联苯丙氨酸衍生物(参见Vamavas Antonio等,European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005) 563-581):

    3)以N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸甲酯,即化合物V为起始物料,经联苯苄基烷基化、酸解、氨基酰基化、酯基碱解制得酰胺基联苯丙氨酸(参见中国专利200910098708.4),该路线的缺点是使用价格较昂贵、不易得的N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸甲酯为原料,而且水解后脱掉分子量较大的二苯甲基,原子利用度低,导致成本升高。

    发明内容

    本发明的目的是提供一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法。

    本发明的技术方案是一种式VI化合物的制备方法,其特征在于,所述方法依次按照下列步骤进行:

    步骤1 搅拌下,向脂肪醇溶剂中加入化合物VI、化合物II、碱试剂,在20~80℃下反应0.5~4h,至化合物VI反应完毕,加水,降温析晶,过滤,固体烘干,得到化合物III;

    步骤2 搅拌下,向溶剂中加入化合物III、甲酸铵、催化剂Pd/C,在40~70℃下反应2~10h,至化合物III反应完毕,过滤,除去固体,滤液加水,降温析晶;过滤,固体烘干,得到化合物IV;

    步骤3 搅拌下,向有机溶剂中加入化合物IV、碱试剂,在0~10℃下滴加Boc酸酐V,滴加完毕在0~30℃下反应3~15h,至化合物IV反应完毕,经后处理获得化合物VI。

    按照现有技术,本发明各步骤利用液相色谱仪(紫外检测器)进行反应监控和纯度检测。

    本发明各步骤液相检测联苯底物剩余量不超过0.5%时,认为反应完毕。

    根据本发明,优选的,步骤1中化合物VI和化合物II的摩尔投料比为1:(0.9~1.1)。

    根据本发明,优选的,步骤1中所述的脂肪醇溶剂具体选自下列之一:甲醇、乙醇、异丙醇。

    根据本发明,优选的,步骤1中所述的碱试剂具体选自下列之一:乙酸铵、乙酸钠、碳酸氢铵。

    根据本发明,优选的,步骤2中所述的溶剂具体选自下列之一:四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮。

    根据本发明,优选的,步骤2中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1:(1~5)。

    根据本发明,优选的,步骤3中所述的有机溶剂具体选自下列之一:二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮。

    根据本发明,优选的,步骤3中所述的碱试剂可以是有机碱,也可以是无机碱,具体选自下列之一:三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠。

    本发明的有益效果是本发明所述制备方法路线短,原子利用度高,反应条件温和,操作简单,安全性高,适合工业化大生产。

    具体实施方式:

    为更好的理解本发明内容,下面结合具体实施例作进一步说明,但本发明不仅局限于此。

    步骤1:

    实施例1

    将甲醇(800mL)、联苯单甲醛(100g,0.55mol)、硝基乙酸甲酯(58.8g,0.49mol)、乙酸铵(42.4g,0.55mol)依次加入至2000mL三口瓶,在40℃下反应2h,加水200mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅲ)134.8g,收率86.7%,纯度(HPLC)98.6%。

    实施例2

    将甲醇(800mL)、联苯单甲醛(100g,0.55mol)、硝基乙酸甲酯(73g,0.55mol)、乙酸钠(45g,0.55mol)依次加入至2000mL三口瓶,在60℃下反应2h,加水200mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅲ)142.1g,收率91.4%,纯度(HPLC)99.1%。

    实施例3

    将无水乙醇(800mL)、联苯单甲醛(100g,0.55mol)、硝基乙酸甲酯(81.2g,0.61mol)、碳酸氢铵(43.4g,0.55mol)依次加入至2000mL三口瓶,在回流状态下反应2h,加水200mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅲ)153.7g,收率98.9%,纯度(HPLC)99.3%。

    实施例4

    将无水乙醇(800mL)、联苯单甲醛(100g,0.55mol)、硝基乙酸甲酯(73g,0.55mol)、碳酸氢铵(43.4g,0.55mol)依次加入至2000mL三口瓶,在回流状态下反应4h,加水200mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅲ)153.4g,收率98.7%,纯度(HPLC)98.7%。

    步骤2:

    实施例5

    将甲醇(600mL)、化合物(Ⅲ)(100g,0.35mol)、甲酸铵(22.2g,0.35mol)、Pd/C(10%,0.5g)依次加入至1000mL三口瓶中,在50℃下反应4h,滤除Pd/C,滤液加水300mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅳ)66.3g,收率73.6%,纯度(HPLC)99.2%。

    实施例6

    将甲醇(600mL)、化合物(Ⅲ)(100g,0.35mol)、甲酸铵(66.2g,1.05mol)、Pd/C(10%,0.5g)依次加入至1000mL三口瓶中,在50℃下反应8h,滤除Pd/C,滤液加水300mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅳ)89.4g,收率99.2%,纯度(HPLC)99.6%。

    实施例7

    将甲醇(600mL)、化合物(Ⅲ)(100g,0.35mol)、甲酸铵(110.3g,1.75mol)、Pd/C(10%,0.5g)依次加入至1000mL三口瓶中,在50℃下反应10h,滤除Pd/C,滤液加水300mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅳ)89.8g,收率99.6%,纯度(HPLC)99.7%。

    实施例8

    将无水乙醇(600mL)、化合物(Ⅲ)(100g,0.35mol)、甲酸铵(66.2g,1.05mol)、Pd/C(10%,0.5g)依次加入至1000mL三口瓶中,在50℃下反应8h,滤除Pd/C,滤液加水300mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅳ)88.6g,收率98.3%,纯度(HPLC)99.7%。

    实施例9

    将四氢呋喃(600mL)、化合物(Ⅲ)(100g,0.35mol)、甲酸铵(66.2g,1.05mol)、Pd/C(10%,0.5g)依次加入至1000mL三口瓶中,在50℃下反应8h,滤除Pd/C,滤液加水300mL,降温析晶,过滤,烘干,得到化合物(Ⅳ)88.9g,收率98.6%,纯度(HPLC)99.8%。

    步骤3:

    实施例10

    将四氢呋喃(400mL)、化合物(Ⅳ)(100g,0.39mol)、三乙胺(78.9g,0.78mol)依次加入至1000mL三口瓶中,控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐(Ⅴ)(127.7g,0.59mol)的四氢呋喃(150mL)溶液,滴加完毕后在0℃下反应5h,浓缩,加入无水乙醇(100mL)和正庚烷(200mL),升温至回流溶清,降温析晶,抽滤,烘干,得到化合物(VI)127.3g,收率92.8%,纯度(HPLC)99.7%。

    实施例11

    将二氯甲烷(400mL)、化合物(Ⅳ)(100g,0.39mol)、三乙胺(78.9g,0.78mol)依次加入至1000mL三口瓶中,控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐(Ⅴ)(127.7g,0.59mol)的二氯甲烷(150mL)溶液,滴加完毕后在10℃下反应12h,浓缩,加入无水乙醇(100mL)和正庚烷(200mL),升温至回流溶清,降温析晶,抽滤,烘干,得到化合物(VI)132g,收率96.2%,纯度(HPLC)99.8%。

    实施例12

    将丙酮(400mL)、化合物(Ⅳ)(100g,0.39mol)、三乙胺(78.9g,0.78mol)依次加入至1000mL三口瓶中,控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐(Ⅴ)(127.7g,0.59mol)的丙酮(150mL)溶液,滴加完毕后在30℃下反应10h,浓缩,加入无水乙醇(100mL)和正庚烷(200mL),升温至回流溶清,降温析晶,抽滤,烘干,得到化合物(VI)129.9g,收率94.7%,纯度(HPLC)99.8%。

    实施例13

    将丙酮(400mL)、化合物(Ⅳ)(100g,0.39mol)、三乙胺(78.9g,0.78mol)依次加入至1000mL三口瓶中,控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐(Ⅴ)(127.7g,0.59mol)的丙酮(150mL)溶液,滴加完毕后在20℃下反应7h,浓缩,加入无水乙醇(100mL)和正庚烷(200mL),升温至回流溶清,降温析晶,抽滤,烘干,得到化合物(VI)130.7g,收率95.3%,纯度(HPLC)99.8%。

    实施例14

    将二氯甲烷(400mL)、化合物(Ⅳ)(100g,0.39mol)、三乙胺(78.9g,0.78mol)依次加入至1000mL三口瓶中,控制温度在0~10℃下滴加Boc酸酐(Ⅴ)(127.7g,0.59mol)的二氯甲烷(150mL)溶液,滴加完毕后在25℃下反应8h,浓缩,加入无水乙醇(100mL)和正庚烷(200mL),升温至回流溶清,降温析晶,抽滤,烘干,得到化合物(VI)132.8g,收率96.8%,纯度(HPLC)99.8%。

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    一种 NBoc 联苯 丙氨酸 衍生物 制备 方法
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