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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510072947.8 (22)申请日 2015.02.12 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104725279 A (43)申请公布日 2015.06.24 (73)专利权人 威海迪素制药有限公司 地址 264205 山东省威海市经区崮山镇18 号路南、 19号路北、 3号路东、 五诸河西 专利权人 迪沙药业集团有限公司 (72)发明人 刘庆春沈文丽王化冰刘彦彬 孙建陈会来孟存智宋高峰 (51)Int.Cl. C07C 271/22(2006.01) C0。
2、7C 269/04(2006.01) (56)对比文件 CN 101370943 A,2009.02.18, CN 1472209 A,2004.02.04, CN 101484445 A,2009.07.15, CN 101547893 A,2009.09.30, CN 101684077 A,2010.03.31, CN 102976995 A,2013.03.20, WO 2012129792 A1,2012.10.04, CN 1297453 A,2001.05.30, CN 10155211 A,2009.10.14, Richard S. Fornicola等.Convenient。
3、 preparation of amino acid derivatives with two 13C labels. Tetrahedron Letters .1999,第40卷第8337-8341页. Antonia M. Rasero-Almansa等.Zirconium Materials from Mixed Dicarboxylate Linkers : Enhancing the Stability for Catalytic Applications. ChemCatChem .2014,第6卷第3426-3433页. 审查员 韩文 (54)发明名称 一种N-Boc-联苯丙氨酸。
4、衍生物的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种式VI化合物的制备方法, 以 联苯单甲醛为起始原料, 与硝基乙酸甲酯进行缩 合, 再经还原、 Boc酸酐保护制得式VI化合物。 本 发明具有路线短, 原子利用度高, 操作简单, 适合 工业化生产等优点。 权利要求书1页 说明书4页 CN 104725279 B 2018.03.02 CN 104725279 B 1.一种式VI化合物的制备方法, 其特征在于, 依次按照下列步骤进行: 步骤1: 搅拌下, 向脂肪醇溶剂中加入化合物I、 化合物II、 碱试剂, 反应完毕, 加水, 降温析晶, 过滤, 固体烘干, 得到化合物III; 本步骤中, 所述脂肪醇。
5、溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种; 碱试剂选自乙酸铵、 乙酸 钠、 碳酸氢铵中的一种; 本步骤反应温度为2080, 反应时间0.54h; 步骤2: 搅拌下, 向溶剂中加入化合物III、 甲酸铵、 催化剂Pd/C, 反应完毕, 过滤, 除去固 体, 滤液加水, 降温析晶; 过滤, 固体烘干, 得到化合物IV; 本步骤溶剂选自四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 丙酮中的一种; 本步骤反应温度为4070, 反应210h; 步骤3: 搅拌下, 向有机溶剂中加入化合物IV、 碱试剂, 在010下滴加Boc酸酐V, 滴加 完毕在030下反应, 至化合物IV反应完毕, 经后处理获得化合物VI; 本步骤溶剂选自。
6、二氯甲烷、 四氢呋喃、 甲苯、 丙酮中的一种; 所述的碱试剂选自: 三乙 胺、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠中的一种。 2.根据权利要求1所述的制备方法, 其特征在于, 步骤1中化合物I和化合物II的摩尔投 料比为1:0.91.1。 3.根据权利要求1所述的制备方法, 其特征在于, 步骤1的反应温度为4070, 反应时 间0.54h。 4.根据权利要求1所述的制备方法, 其特征在于, 步骤2中化合物III与甲酸铵的摩尔投 料比为1:15。 5.根据权利要求1所述的制备方法, 其特征在于, 步骤3的反应温度为10-25。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104725279 B 2 。
7、一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法, 所述化合物用作药物及其 他用途的中间体。 背景技术 0002 具有联苯丙氨酸衍生物结构的化合物是一类重要的医药中间体, 特别是作为一些 体内酶的抑制剂, 如脑啡肽酶抑制剂、 中性肽链内切酶抑制剂等。 0003 用于制备联苯丙氨酸的方法主要有以下三种: 0004 1) 以联苯单甲醛和海因作为起始物料, 经缩合、 还原、 水解获得联苯丙氨酸 (参见 WO2007083776) : 0005 0006 该路线的缺点是还原过程中需要用到价格昂贵的Pd/C, 而且反应条件较苛刻, 专 。
8、利中报道需要5个大气压, 但实际实验中发现需要1020个大气压才能够反应完全, 对设备 要求高。 0007 2) 以联苯苄基卤代烷和乙酰氨基丙二酸酯为起始物料, 经缩合、 脱羧、 酯化、 还 原、 -Boc保护制得联苯丙氨酸衍生物 (参见Vamavas Antonio等, European Journal of Medicinal Chemistry 40(2005) 563-581) : 0008 说明书 1/4 页 3 CN 104725279 B 3 0009 3) 以N- (二苯基甲烯基) 氨基乙酸甲酯, 即化合物V为起始物料, 经联苯苄基烷基 化、 酸解、 氨基酰基化、 酯基碱解制得。
9、酰胺基联苯丙氨酸 (参见中国专利200910098708.4) , 该路线的缺点是使用价格较昂贵、 不易得的N- (二苯基甲烯基) 氨基乙酸甲酯为原料, 而且 水解后脱掉分子量较大的二苯甲基, 原子利用度低, 导致成本升高。 发明内容 0010 本发明的目的是提供一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法。 0011 本发明的技术方案是一种式VI化合物的制备方法, 其特征在于, 所述方法依次按 照下列步骤进行: 0012 0013 步骤1 搅拌下, 向脂肪醇溶剂中加入化合物VI、 化合物II、 碱试剂, 在2080下反 应0.54h, 至化合物VI反应完毕, 加水, 降温析晶, 过滤, 固体烘。
10、干, 得到化合物III; 0014 步骤2 搅拌下, 向溶剂中加入化合物III、 甲酸铵、 催化剂Pd/C, 在4070下反应2 10h, 至化合物III反应完毕, 过滤, 除去固体, 滤液加水, 降温析晶; 过滤, 固体烘干, 得到化 合物IV; 0015 步骤3 搅拌下, 向有机溶剂中加入化合物IV、 碱试剂, 在010下滴加Boc酸酐V, 滴加完毕在030下反应315h, 至化合物IV反应完毕, 经后处理获得化合物VI。 0016 按照现有技术, 本发明各步骤利用液相色谱仪 (紫外检测器) 进行反应监控和纯度 检测。 0017 本发明各步骤液相检测联苯底物剩余量不超过0.5%时, 认为反。
11、应完毕。 0018 根据本发明, 优选的, 步骤1中化合物VI和化合物II的摩尔投料比为1: (0.91.1) 。 0019 根据本发明, 优选的, 步骤1中所述的脂肪醇溶剂具体选自下列之一: 甲醇、 乙醇、 异丙醇。 0020 根据本发明, 优选的, 步骤1中所述的碱试剂具体选自下列之一: 乙酸铵、 乙酸钠、 碳酸氢铵。 0021 根据本发明, 优选的, 步骤2中所述的溶剂具体选自下列之一: 四氢呋喃、 甲醇、 乙 醇、 丙酮。 0022 根据本发明, 优选的, 步骤2中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1: (15) 。 0023 根据本发明, 优选的, 步骤3中所述的有机溶剂具体选自下列。
12、之一: 二氯甲烷、 四氢 呋喃、 甲苯、 丙酮。 0024 根据本发明, 优选的, 步骤3中所述的碱试剂可以是有机碱, 也可以是无机碱, 具体 选自下列之一: 三乙胺、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠。 说明书 2/4 页 4 CN 104725279 B 4 0025 本发明的有益效果是本发明所述制备方法路线短, 原子利用度高, 反应条件温和, 操作简单, 安全性高, 适合工业化大生产。 0026 具体实施方式: 0027 为更好的理解本发明内容, 下面结合具体实施例作进一步说明, 但本发明不仅局 限于此。 0028 步骤1: 0029 实施例1 0030 将甲醇 (800mL) 。
13、、 联苯单甲醛 (100g, 0.55mol) 、 硝基乙酸甲酯 (58.8g, 0.49mol) 、 乙 酸铵 (42.4g, 0.55mol) 依次加入至2000mL三口瓶, 在40下反应2h, 加水200mL, 降温析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 134.8g, 收率86.7%, 纯度 (HPLC) 98.6%。 0031 实施例2 0032 将甲醇 (800mL) 、 联苯单甲醛 (100g, 0.55mol) 、 硝基乙酸甲酯 (73g, 0.55mol) 、 乙酸 钠 (45g, 0.55mol) 依次加入至2000mL三口瓶, 在60下反应2h, 加水200mL, 降温。
14、析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 142.1g, 收率91.4%, 纯度 (HPLC) 99.1%。 0033 实施例3 0034 将无水乙醇 (800mL) 、 联苯单甲醛 (100g, 0 .55mol) 、 硝基乙酸甲酯 (81 .2g, 0.61mol) 、 碳酸氢铵 (43.4g, 0.55mol) 依次加入至2000mL三口瓶, 在回流状态下反应2h, 加 水200mL, 降温析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 153.7g, 收率98.9%, 纯度 (HPLC) 99.3%。 0035 实施例4 0036 将无水乙醇 (800mL) 、 联苯单甲醛 (100g, 0。
15、.55mol) 、 硝基乙酸甲酯 (73g, 0.55mol) 、 碳酸氢铵 (43.4g, 0.55mol) 依次加入至2000mL三口瓶, 在回流状态下反应4h, 加水200mL, 降 温析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 153.4g, 收率98.7%, 纯度 (HPLC) 98.7%。 0037 步骤2: 0038 实施例5 0039 将甲醇 (600mL) 、 化合物 () (100g, 0.35mol) 、 甲酸铵 (22.2g, 0.35mol) 、 Pd/C (10%, 0.5g) 依次加入至1000mL三口瓶中, 在50下反应4h, 滤除Pd/C, 滤液加水300mL,。
16、 降温 析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 66.3g, 收率73.6%, 纯度 (HPLC) 99.2%。 0040 实施例6 0041 将甲醇 (600mL) 、 化合物 () (100g, 0.35mol) 、 甲酸铵 (66.2g, 1.05mol) 、 Pd/C (10%, 0.5g) 依次加入至1000mL三口瓶中, 在50下反应8h, 滤除Pd/C, 滤液加水300mL, 降温 析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 89.4g, 收率99.2%, 纯度 (HPLC) 99.6%。 0042 实施例7 0043 将甲醇 (600mL) 、 化合物 () (100g, 0.。
17、35mol) 、 甲酸铵 (110.3g, 1.75mol) 、 Pd/C (10%, 0.5g) 依次加入至1000mL三口瓶中, 在50下反应10h, 滤除Pd/C, 滤液加水300mL, 降 温析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 89.8g, 收率99.6%, 纯度 (HPLC) 99.7%。 0044 实施例8 0045 将无水乙醇 (600mL) 、 化合物 () (100g, 0.35mol) 、 甲酸铵 (66.2g, 1.05mol) 、 Pd/C (10%, 0.5g) 依次加入至1000mL三口瓶中, 在50下反应8h, 滤除Pd/C, 滤液加水300mL, 降温 析。
18、晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 88.6g, 收率98.3%, 纯度 (HPLC) 99.7%。 说明书 3/4 页 5 CN 104725279 B 5 0046 实施例9 0047 将四氢呋喃 (600mL) 、 化合物 () (100g, 0.35mol) 、 甲酸铵 (66.2g, 1.05mol) 、 Pd/C (10%, 0.5g) 依次加入至1000mL三口瓶中, 在50下反应8h, 滤除Pd/C, 滤液加水300mL, 降温 析晶, 过滤, 烘干, 得到化合物 () 88.9g, 收率98.6%, 纯度 (HPLC) 99.8%。 0048 步骤3: 0049 实施例1。
19、0 0050 将四氢呋喃 (400mL) 、 化合物 () (100g, 0.39mol) 、 三乙胺 (78.9g, 0.78mol) 依次 加入至1000mL三口瓶中, 控制温度在010下滴加Boc酸酐 () (127.7g, 0.59mol) 的四氢 呋喃 (150mL) 溶液, 滴加完毕后在0下反应5h, 浓缩, 加入无水乙醇 (100mL) 和正庚烷 (200mL) , 升温至回流溶清, 降温析晶, 抽滤, 烘干, 得到化合物 (VI) 127.3g, 收率92.8%, 纯度 (HPLC) 99.7%。 0051 实施例11 0052 将二氯甲烷 (400mL) 、 化合物 () (。
20、100g, 0.39mol) 、 三乙胺 (78.9g, 0.78mol) 依次 加入至1000mL三口瓶中, 控制温度在010下滴加Boc酸酐 () (127.7g, 0.59mol) 的二氯 甲烷 (150mL) 溶液, 滴加完毕后在10下反应12h, 浓缩, 加入无水乙醇 (100mL) 和正庚烷 (200mL) , 升温至回流溶清, 降温析晶, 抽滤, 烘干, 得到化合物 (VI) 132g, 收率96.2%, 纯度 (HPLC) 99.8%。 0053 实施例12 0054 将丙酮 (400mL) 、 化合物 () (100g, 0.39mol) 、 三乙胺 (78.9g, 0.78。
21、mol) 依次加入 至1000mL三口瓶中, 控制温度在010下滴加Boc酸酐 () (127.7g, 0.59mol) 的丙酮 (150mL) 溶液, 滴加完毕后在30下反应10h, 浓缩, 加入无水乙醇 (100mL) 和正庚烷 (200mL) , 升温至回流溶清, 降温析晶, 抽滤, 烘干, 得到化合物 (VI) 129.9g, 收率94.7%, 纯度 (HPLC) 99.8%。 0055 实施例13 0056 将丙酮 (400mL) 、 化合物 () (100g, 0.39mol) 、 三乙胺 (78.9g, 0.78mol) 依次加入 至1000mL三口瓶中, 控制温度在010下滴加。
22、Boc酸酐 () (127.7g, 0.59mol) 的丙酮 (150mL) 溶液, 滴加完毕后在20下反应7h, 浓缩, 加入无水乙醇 (100mL) 和正庚烷 (200mL) , 升温至回流溶清, 降温析晶, 抽滤, 烘干, 得到化合物 (VI) 130.7g, 收率95.3%, 纯度 (HPLC) 99.8%。 0057 实施例14 0058 将二氯甲烷 (400mL) 、 化合物 () (100g, 0.39mol) 、 三乙胺 (78.9g, 0.78mol) 依次 加入至1000mL三口瓶中, 控制温度在010下滴加Boc酸酐 () (127.7g, 0.59mol) 的二氯 甲烷 (150mL) 溶液, 滴加完毕后在25下反应8h, 浓缩, 加入无水乙醇 (100mL) 和正庚烷 (200mL) , 升温至回流溶清, 降温析晶, 抽滤, 烘干, 得到化合物 (VI) 132.8g, 收率96.8%, 纯度 (HPLC) 99.8%。 说明书 4/4 页 6 CN 104725279 B 6 。