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1,5-苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用.pdf

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文档编号：8641966

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1、(10)授权公告号 CN 101337948 B (45)授权公告日 2012.05.30 CN 101337948 B *CN101337948B* (21)申请号 200810055562.0 (22)申请日 2008.08.12 C07D 281/10(2006.01) A61K 31/554(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (73)专利权人河北师范大学地址 050000 河北省石家庄市裕华东路 113 号河北师范大学 (72)发明人李媛王兰芝张萍王永祥 (74)专利代理机构石家庄国为知识产权事务所 13120 代理人李荣文 Seema Pant。

2、 et al.Syntheses of 1,5-benzothiazepines: Part Syntheses of 2,3-dihydro and 2,5-dihydro- 1,5-benzothiazepines.Indian Journal of Chemistry .1994, 第 33B 卷 885-887, 特别是第 885 页图 1，第 886 页左栏第 47 行 - 右栏第 7 行化合物 4a. Seema Pant et al.Syntheses of 1,5-benzothiazepines: Part Syntheses of 2,3-dihydro and 2,5。

3、-dihydro- 1,5-benzothiazepines.Indian Journal of Chemistry .1994, 第 33B 卷 885-887, 特别是第 885 页图 1，第 886 页左栏第 47 行 - 右栏第 7 行化合物 4a. 张学梅 . 新型 1,5- 苯并硫氮杂卓的合成及其抑菌活性的研究，张学梅 .中国优秀博硕士学位论文全文数据库 ( 硕士 ) 工程科技 I 辑 .2006,( 第 10 期 ), 正文第 23 页第三章第 3.1 节，第 24 页第 3.2.2 节化合物 a-c 的合成，第 32 页第四章第 4.1 节，第 32-33 页第。

4、 4.2.1 节，第 36-37 页表 3 化合物 a-c，第 60-65 页第五章 . 张学梅 . 新型 1,5- 苯并硫氮杂卓的合成及其抑菌活性的研究，张学梅 .中国优秀博硕士学位论文全文数据库 ( 硕士 ) 工程科技 I 辑 .2006,( 第 10 期 ), 正文第 23 页第三章第 3.1 节，第 24 页第 3.2.2 节化合物 a-c 的合成，第 32 页第四章第 4.1 节，第 32-33 页第 4.2.1 节，第 36-37 页表 3 化合物 a-c，第 60-65 页第五章 . (54) 发明名称 1,5-苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用 (57。

5、) 摘要本发明公开了一种具有通式 (I) 或通式 (II) 所示结构的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用，其结构为：式中， G 表示氢或卤素， R1表示氢、烷基或芳基， R2表示烷基或芳基， R3表示氢、金属离子、烷基或卞基；在通式 (I) 中，当 R3取氢或金属离子时， n 表示 1、 2、 3、 4、 5 或 6 ；当 R3取烷基或卞基时， n 表示 0、 1、 2、 3、 4、 5 或 6 ；在通式 (II) 中 n 表示 0、 1、 2、 3、 4、 5 或 6。。

6、本发明化合物对真菌有很好的抑制效果。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员王俊权利要求书 1 页说明书 8 页附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 1 页说明书 8 页附图 3 页 1/1 页 2 1. 一种 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物，其特征在于该化合物具有通式 (I) 所示结构：式中， G 表示氢或卤素， R1表示氢、烷基或芳基， R2表示烷基或芳基， R3表示氢、金属离子、烷基或苄基，在通式 (I) 中，当 R3取氢或金属离子时， n 表示 1、 2、 3、 4、 5 或 6 ；当 R3取烷基或苄。

7、基时， n 表示 0、 1、 2、 3、 4、 5 或 6 ；其中，上述的烷基是甲基、乙基或丙基；上述芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、乙基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基；上述金属离子是钠离子或钾离子。 2. 根据权利要求 1 所述的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物，其特征在于所述卤素是氟或氯。 3. 一种具有权利要求 1 所述的通式 (I) 结构的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于该方法采用下述工艺步骤： (1)、酯基取代 1， 5- 苯并硫氮杂卓的合成：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二。

8、氯甲烷或氯仿，控制温度 0 50的条件下，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的， - 不饱和酮反应，得到中间产物；然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得目标化合物 2 位酯基取代 1， 5- 苯并硫氮杂卓； (2)、 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸盐的合成：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿，将上述的 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，水解，得到目标化合物 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2。

9、- 脂肪酸盐； (3)、 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸的合成：将上述的 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的 -2- 脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化，得到目标化合物 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸。 4. 具有权利要求 1 所述的通式 (I) 结构的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物在制备杀灭真菌方面的药物中的应用。权利要求书 CN 101337948 B 2 1/8 页 3 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用技术领域 0001 本发明涉及一种 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用，尤其是一种含有烷氧羰基、。

10、羧基及其羧酸盐官能团的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用。背景技术 0002 1， 5- 苯并硫氮杂卓是一类重要的七元杂环化合物，具有多种潜在的生物活性。多年来，围绕其抗菌性人们设计合成了多种化合物，开展了广泛的活性筛选。如，合成了并合吲哚环的一系列 1， 5- 苯并硫氮杂卓衍生物，发现其对格兰氏阳性菌有较好的抑制效果；发现含有嘧啶环的 1， 5- 苯并硫氮杂卓衍生物有抗艾滋病病毒的作用，其活性与正处于临床评价阶段的两个新药的活性相近。大量研究表明，具有硫氮七元母核特征的苯并硫氮杂卓化合物对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌等多种细菌普遍呈现较好的。

11、抗菌活性，对白色念珠菌等真菌也有一定的抑菌效果。但是，到目前为止所发现的 1， 5- 苯并硫氮杂卓衍生物对真菌的抑菌活性都不高，只有用量较大时，才呈现抑菌性，因此不具备良好的成药前景。发明内容 0003 本发明要解决的技术问题是提供一种含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物； 0004 本发明另一要解决的技术问题是提供一种含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法； 0005 本发明又一要解决的技术问题是提供一种含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物在抑制真菌方面。

12、的应用。 0006 为解决上述技术问题，本发明化合物具有通式 (I) 或通式 (II) 所示结构： 0007 0008 式中， 0009 G 表示氢或卤素， 0010 R1表示氢、烷基或芳基， 0011 R2表示烷基或芳基， 0012 R3表示氢、金属离子、烷基或卞基， 0013 在通式 (I) 中，当 R3取氢或金属离子时， n 表示 1、 2、 3、 4、 5 或 6 ；当 R3取烷基或卞基时， n 表示 0、 1、 2、 3、 4、 5 或 6，说明书 CN 101337948 B 3 2/8 页 4 0014 在通式 (II) 中 n 表示 0、 1、 2、 3、。

13、 4、 5 或 6。 0015 本发明具有通式 (I) 结构的化合物的制备方法采用下述工艺步骤： 0016 (1)、酯基取代 1， 5- 苯并硫氮杂卓的合成：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿，控制温度 0 50的条件下，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的， - 不饱和酮反应，得到中间产物；然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得本发明的目标化合物 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸酯； 0017 (2)、 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸盐的合成。

14、：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿，将上述的 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，水解，得到本发明的目标化合物 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸盐； 0018 (3)、 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸的合成：将上述的 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的 -2- 脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化，得到本发明的目标化合物 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的 -2- 脂肪酸。 0019 本发明具有通式 (。

15、II) 结构的化合物的制备方法采用下述工艺步骤： 0020 (1)、酯基取代 1， 5- 苯并硫氮杂卓的合成：溶剂选自为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，控制反应温度 -15 50，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的， - 不饱和酮反应，得到中间产物，然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得本发明的目标化合物 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 脂肪酸酯； 0021 (2)、 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 脂肪酸盐的合成：溶剂选自为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。

16、、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，将得到的 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，水解，得到本发明的目标化合物 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 脂肪酸盐； 0022 (3)、 1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 脂肪酸合成：将得到的 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的 -3- 脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化，得到本发明的目标化合物 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的 -3- 脂肪酸。 0023 本发明还公开了具有通式 (I) 或 (II) 结构的。

17、1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物在杀真菌剂中的应用。 0024 本发明的通式(I)和通式(II)为具有共同的主要结构单元的含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物，二者的合成原理相同，并且均具有对真菌的抑制作用，属于同一类化合物。 0025 本发明发现的新型化合物对白色念珠菌有很强的抗菌性，对新生隐球菌等真菌也有一定的抑制作用，属于一类真菌的高度敏感化合物，而且对细胞的毒性较小，具有良好的应用前景。 0026 其中本发明的通式 (I) 中的烷氧羰基类化合物对白色念珠菌有很高的抑制作用，对其它致病真菌也有较强的杀菌作用；通式 (I) 。

18、中所述的羧酸 ( 盐 ) 类化合物对白色念珠菌也有高的抑制作用，对其它致病真菌也有较强的杀菌作用，基本上抑菌圈直径是随浓度的减小而逐渐减小。说明书 CN 101337948 B 4 3/8 页 5 0027 其中本发明的通式 (II) 中的化合物对白色念珠菌等真菌有明显的抑制作用。值得指出的是，由于大多数化合物对白色念珠菌(真菌)有抑制作用，临床上抗真菌的药物比较少，所以这项工作对于发现具有抗真菌活性的杂卓类药物将有重要意义。附图说明 0028 下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。 0029 图 1 是本发明实施例 1 的红外光谱 (IR) ； 00。

19、30 图 2 是本发明实施例 1 的核磁共振氢谱 (HNMR) ； 0031 图 3 是本发明实施例 1 的质谱 (MS) 图。具体实施方式 0032 具有通式 (I) 所示结构 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物： 0033 0034 式中， 0035 G 表示氢或卤素； R1表示氢、烷基或芳基； R2表示烷基或芳基； R3表示氢、金属离子、烷基或卞基。 0036 当 R3取氢或金属离子时， n 表示 1、 2、 3、 4、 5 或 6 ；当 R3取烷基或卞基时， n 表示 0、 1、 2、 3、 4、 5 或 6， 0037 其中所述卤素是氟或氯； R1中所述的烷基是甲。

20、基、乙基或丙基； R1中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、乙基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基； R2中所述的烷基是甲基、乙基或丙基； R2中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基或乙基苯基； R3中所述的烷基是甲基、乙基或丙基； R3中所述的金属离子是钠离子或钾离子。 0038 具有通式(I)所示结构的1， 5-苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法：烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的， - 不饱和酮与邻氨基苯硫酚或取代邻氨基苯硫酚反应、水解反应、酸化反应，得到了一系列本发明的目标化合物。

21、，即含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物。 0039 具体步骤如下：溶剂选自无水甲醇、二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜 (DMSO)、二氯甲烷或氯仿，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的， - 不饱和酮反应，控制温度 0-50，反应 10-30 小时。停止反应，静置、抽滤得粗产物，重结晶得本发明的系列化合物 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸酯。 0040 溶剂选自无水甲醇、二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜 (DMSO)、二氯甲烷或氯仿，将上述得到的化合。

22、物 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，再说明书 CN 101337948 B 5 4/8 页 6 加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，室温反应 1-6 小时。减压蒸馏除去有机溶剂，水层用稀盐酸调至中性，之后冻干得目标化合物 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸盐类化合物。 0041 将得到的 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化到 pH 3，得到本发明的目标化合物 3， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 脂肪酸。 0042 以下为具有通式 (I)。

23、结构的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物的合成路线： 0043 0044 具有通式 (II) 所示结构 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物： 0045 0046 式中， 0047 G 表示氢或卤素， 0048 R1表示氢、烷基或芳基， 0049 R2表示烷基或芳基， 0050 R3表示氢、金属离子、烷基或卞基， 0051 n 表示 0、 1、 2、 3、 4、 5 或 6。 0052 其中所述卤素是氟或氯； R1中所述的烷基是甲基、乙基或丙基； R1中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、乙基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基； R2中所说明书。

24、 CN 101337948 B 6 5/8 页 7 述的烷基是甲基、乙基或丙基； R2中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基或乙基苯基； R3中所述的烷基是甲基、乙基或丙基； R3中所述的金属离子是钠离子或钾离子。 0053 具有通式 (II) 所示结构 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法：烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的， - 不饱和酮与邻氨基苯硫酚或取代邻氨基苯硫酚反应、水解反应、酸化反应，得到了一系列本发明的目标化合物，即含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物。 00。

25、54 具体步骤如下：溶剂选自为二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜 (DMSO)、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，邻氨基苯硫酚或取代邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的， - 不饱和酮反应，控制温度 -20 50，反应 0.5-8 小时，得到中间产物。中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应得到粗品，重结晶粗品得到本发明的目标化合物 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 脂肪酸酯。 0055 溶剂选自为二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜 (DMSO)、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，将得到的 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯。

26、并硫氮杂卓 -3- 脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液水解，得到本发明的目标化合物2， 4-二烃基-1， 5-苯并硫氮杂卓 3- 脂肪酸盐。 0056 将得到的 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的 -3- 脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化到 pH 3，得到本发明的目标化合物 2， 4- 二烃基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的 -3- 脂肪酸。 0057 以下为具有通式 (II) 结构的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物的合成路线： 0058 0059 以下为本发明的具体实施例： 0060 实施例 1 ： 2- 乙氧基羰基 -4- 苯基 -1， 5- 苯并。

27、硫氮杂卓的制备 0061 加入 - 苯基 -， - 不饱和丁烯酮酸乙酯 2.0g(10.0mmol) 和 15mL 无水甲醇，再加入邻氨基硫酚 1.1mL(10.0mmol)，在 0反应 12 小时。停止反应，静置，抽滤得固体物，说明书 CN 101337948 B 7 6/8 页 8 用无水甲醇重结晶上述固体物得浅黄色固体 2.4g， m.p ： 90 92，产率 77.6，经测定该固体为 2- 乙氧基羰基 -4- 苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓。 0062 其表征数据：如图 1-3 所示， Yield 77.6； MSM+H+ ： 312 ； IR KBr(v c。

28、m-1)1726(C O)， 1610(C N) ； 1H NMR(400MHz， DMSO-d 6)， (ppm) ： 7.08-8.03(9H， m)， 4.30-4.35(1H， dd)， 3.19-3.23(1H， dd)， 3.09-3.14(1H， dd)， 4.18-4.23(2H， q)， 1.27-1.30(3H， t)。 0063 实施例 2 ： 2- 乙氧基羰基 -4- 对氯苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的制备 0064 以实施例 1 相同的方法进行，不同的是取 - 对氯苯基 -， - 不饱和丁烯酮酸乙酯代替-苯基-， -不饱和丁烯酮酸乙酯，而且需在反应完后减压浓。

29、缩，剩余物进行柱层析分离，旋转蒸发得固体物，经测定该固体为 2- 乙氧基羰基 -4- 对氯苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓。 0065 实施例 3 ： 2- 乙氧基羰基 -4- 对氟苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的制备 0066 以实施例 1 相同的方法进行，不同的是取 - 对氟苯基 -， - 不饱和丁烯酮酸乙酯代替-苯基-， -不饱和丁烯酮酸乙酯，而且需在反应完后减压浓缩，剩余物进行柱层析分离，旋转蒸发得固体物，经测定该固体为 2- 乙氧基羰基 -4- 对氟苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓。 0067 实施例 4 ： 2- 乙氧基羰基 -4- 对甲氧基苯基 -1，。

30、 5- 苯并硫氮杂卓的制备 0068 以实施例 1 相同的方法进行，不同的是取 - 对甲氧基苯基 -， - 不饱和丁烯酮酸乙酯代替-苯基-， -不饱和丁烯酮酸乙酯，而且需在反应完后减压浓缩，剩余物进行柱层析分离，旋转蒸发得固体物，经测定该固体为2-乙氧基羰基-4-对甲氧基苯基-1， 5- 苯并硫氮杂卓。 0069 实施例 5 ： 4- 苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 甲酸钠盐的制备 0070 加入0.3g(1.0mmol)2-乙氧基羰基-4-苯基-1， 5-苯并硫氮杂卓固体和40mL无水乙醇，再加入 0.2g(5.0mmol) 氢氧化钠的 5mL 水溶液，在 50。

31、反应 10 小时。然后加入 20mL 水，减压浓缩蒸出乙醇，水层用稀盐酸调pH78，之后冻干得固体物，经测定该固体物为 4- 苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 甲酸钠盐。 0071 其表征数据为： Yield 73.5 ； MSM+H+ ： 283 ； IR KBr(vcm-1)， 1600(C N)， 1570(COO-)， 1416(COO-) ； 1H NMR(400MHz， DMSO-d 6)， (ppm) ： 7.11-8.009H， m)， 4.31-4.34(1H， dd)， 3.16-3.181H， dd)， 3.11-3.13(1H， dd)。 0。

32、072 实施例 6 ： 4- 苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 甲酸的制备 0073 加入 0.1mmol 4- 苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 甲酸钠盐， 10mL 甲醇溶解，然后加入25mL醋酸，室温搅拌2小时，静置有固体析出，过滤得浅黄色固体，产率为78.1，经测定该固体化合物为 4- 苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 甲酸。 0074 其表征数据为： Yield 78.1； MSM-1 ： 282 ； IR KBr(v cm-1)3000(-COOH)， 1712(C O)， 1652(C N) ； 1H NMR(400MHz， DMSO-d。

33、 6)， (ppm) ： 13.1(1H， s)， 7.05-8.12(9H， m)， 4.25-4.30(1H， dd)， 3.15-3.17(1H， dd)， 3.12-3.14(1H， dd)。 0075 实施例 7 ： 4- 对氯苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 甲酸钠盐的制备 0076 以实施例 5 相同的方法进行，不同的是 2- 乙氧基羰基 -4- 对氯苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓代替 2- 乙氧基羰基 -4- 苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓，得淡黄色固体，经测定该固体为 4- 对氯苯基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -2- 甲酸钠盐。说明书 CN 101。

34、337948 B 8 7/8 页 9 0077 实施例 8 ： 2- 对羟基苯基 -3- 乙氧羰基亚甲基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的制备 0078 加入 3- 乙酰基 -4- 对羟基苯基 -3- 丁烯酸乙酯 (25mmol)，邻氨基苯硫酚 3.1g(25mmol)， 30mL 无水甲醇， 0下反应 1 小时，析出大量固体，过滤、得到固体物，将该固体物溶解在 30mL 无水甲醇中，逐滴加入醋酸，使 PH 4-6，室温搅拌过夜，放入冰箱中冷冻，过滤，固体用无水甲醇重结晶，得浅黄色固体化合物，产率 49，经测定该固体化合物为 2- 对羟基苯基 -3-。

35、乙氧羰基亚甲基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓。 0079 其表征数据为： Yield 49.5； MSM+H+ ： 356 ； IR KBr(v cm-1)1718(CO)， 1637(C N) ； 1H NMR(400MHz， DMSO-d 6)， (ppm) ： 6.63-7.52(8H， m)， 5.20-5.23(1H， d)， 4.54(1H， s)， 4.17(2H， d)， 3.90-3.92(2H， q)， 3.70-3.72(1H， m)， 2.29(3H， s)， 0.96-0.99(3H， t)。 0080 实施例 9 ： 2- 对羟基苯基 -4- 甲基。

36、-1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 乙酸钠盐的制备 0081 加入0.36g(1mmol)2-对羟基苯基-3-乙氧羰基亚甲基-4-甲基-1， 5-苯并硫氮杂卓固体和 30mL 无水甲醇，再加入 0.2g(5mmol) 氢氧化钠的 5mL 水溶液， 30反应 10 小时。加入 20mL 水，减压浓缩蒸出甲醇，水层用稀盐酸调 pH 8-9，之后冻干得固体物，经测定该固体物为 2- 对羟基苯基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 乙酸钠盐。 0082 其表征数据为： Yield 70.2 ； MSM+H+ ： 327 ； IR KBr(v cm-1)， 16。

37、33(C N)， 1578(COO-)， 1412(COO-) ； 1H NMR(400MHz， DMSO-d 6)， (ppm) ： 6.60-7.54(8H， m)， 5.21-5.23(1H， d)， 4.52(1H， s)， 4.15(2H， d)， 3.70-3.72(1H， m)， 2.29(3H， s)。 0083 实施例 10 ： 2- 对羟基苯基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 乙酸的制备 0084 加入 0.1mmol 2- 对羟基苯基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 乙酸钠盐， 10mL 甲醇溶解，然后加入 50mL 醋酸， 50搅拌。

38、 3 小时，静置有固体析出，抽滤得白色固体，产率 65.1，经测定该固体化合物为 2- 对羟基苯基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓 -3- 乙酸。 0085 其表征数据为： Yield 65.1； MSM-1 ： 326 ； IR KBr(v cm-1)3050(-COOH)， 1675(C O)， 1633(C N) ； 1H NMR(400MHz， DMSO-d 6)， (ppm) ： 12.8(1H， s)， 6.61-7.50(8H， m)， 5.20-5.23(1H， d)， 4.54(1H， s)， 4.16(2H， d)， 3.70-3.72(1H， m)，。

39、2.29(3H， s)。 0086 实施例 11 ： 2- 对硝基苯基 -3- 乙氧羰基亚甲基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓的制备 0087 以实施例 8 相同的方法进行，不同的是 3- 乙酰基 -4- 对硝基苯基 -3- 丁烯酸乙酯代替 3- 乙酰基 -4- 对羟基苯基 -3- 丁烯酸乙酯，得淡黄色固体，经测定该固体化合物为 2- 对硝基苯基 -3- 乙氧羰基亚甲基 -4- 甲基 -1， 5- 苯并硫氮杂卓。 0088 本发明的抑菌活性实验： 0089 实验方法： (1)、将试验样品 ( 上述实施例制备的成品 ) 用 DMSO 配成不同浓度的溶液，用微量加样器。

40、将其加到滤纸片上，使每片含样品量分别为 200g、 100g、 50g、 25g、 12.5g，室温放置至 DMSO 挥发后备用。将对照药物氟康唑用生理盐水配成不同浓度溶液，用微量加样器将其加到滤纸片上，使每片含药量分别为 10g、 5g、 2.5g、 1.5g、 0.250g、 0.125g、 0.0625g。 0090 (2)、将对数生长期的菌种用马来酰肼 (MH) 液体培养基稀释成 106CFU/mL，用无菌棉签蘸取菌液，均匀涂布在 MH 琼脂平板上，然后将含药纸片贴在培养基上，于 37培养 48 小时观察结果。实验菌株：白色念珠菌 (C.albicans) 和。

41、新生隐球菌 (C.neoformans)。说明书 CN 101337948 B 9 8/8 页 10 0091 (3)、实验重复两次，抗菌结果取平均值。 0092 用以上方法对本发明化合物进行活性测定的结果如下： 0093 0094 注：测试中化合物抑菌效果显著，整个表面皿上无菌生长，结果用 “+” 表示，测试中化合物无明显抑菌效果 ( 抑菌圈直径 6mm)，结果用 “-” 表示。 0095 由上述的本发明的抑菌活性实验可以看出，具有通式 (I) 或 (II) 结构的 1， 5- 苯并硫氮杂卓类化合物对真菌有很好的抑制效果，可用于杀灭白色念珠菌等真菌的抗真菌药物。说明书 CN 101337948 B 10 1/3 页 11 说明书附图 CN 101337948 B 11 2/3 页 12 说明书附图 CN 101337948 B 12 3/3 页 13 说明书附图 CN 101337948 B 13 。

摘要
申请专利号：	CN200810055562.0	申请日：	20080812
公开号：	CN101337948B	公开日：	20120530
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07D281/10,A61K31/554,A61P31/10	主分类号：	C07D281/10,A61K31/554,A61P31/10
申请人：	河北师范大学
发明人：	李媛,王兰芝,张萍,王永祥
地址：	050000 河北省石家庄市裕华东路113号河北师范大学
优先权：	CN200810055562A
专利代理机构：	石家庄国为知识产权事务所	代理人：	李荣文
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内容摘要

本发明公开了一种具有通式(I)或通式(II)所示结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用，其结构为：式中，G表示氢或卤素，R1表示氢、烷基或芳基，R2表示烷基或芳基，R3表示氢、金属离子、烷基或卞基；在通式(I)中，当R3取氢或金属离子时，n表示1、2、3、4、5或6；当R3取烷基或卞基时，n表示0、1、2、3、4、5或6；在通式(II)中n表示0、1、2、3、4、5或6。本发明化合物对真菌有很好的抑制效果。

权利要求书

1.一种5-苯并硫氮杂卓类化合物，其特征在于该化合物具有通式(I)所示结构：式中，G表示氢或卤素，R表示氢、烷基或芳基，R表示烷基或芳基，R表示氢、金属离子、烷基或苄基，在通式(I)中，当R取氢或金属离子时，n表示1、2、3、4、5或6；当R取烷基或苄基时，n表示0、1、2、3、4、5或6；其中，上述的烷基是甲基、乙基或丙基；上述芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、乙基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基；上述金属离子是钠离子或钾离子。 2.根据权利要求1所述的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物，其特征在于所述卤素是氟或氯。 3.一种具有权利要求1所述的通式(I)结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于该方法采用下述工艺步骤：(1)、酯基取代1，5-苯并硫氮杂卓的合成：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿，控制温度0～50℃的条件下，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的α，β-不饱和酮反应，得到中间产物；然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得目标化合物2位酯基取代1，5-苯并硫氮杂卓；(2)、1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸盐的合成：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿，将上述的3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，水解，得到目标化合物1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸盐；(3)、1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸的合成：将上述的3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓的-2-脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化，得到目标化合物1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸。 4.具有权利要求1所述的通式(I)结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物在制备杀灭真菌方面的药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种1，5-苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用，尤其是一种含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

1，5-苯并硫氮杂卓是一类重要的七元杂环化合物，具有多种潜在的生物活性。多年来，围绕其抗菌性人们设计合成了多种化合物，开展了广泛的活性筛选。如，合成了并合吲哚环的一系列1，5-苯并硫氮杂卓衍生物，发现其对格兰氏阳性菌有较好的抑制效果；发现含有嘧啶环的1，5-苯并硫氮杂卓衍生物有抗艾滋病病毒的作用，其活性与正处于临床评价阶段的两个新药的活性相近。大量研究表明，具有硫氮七元母核特征的苯并硫氮杂卓化合物对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌等多种细菌普遍呈现较好的抗菌活性，对白色念珠菌等真菌也有一定的抑菌效果。但是，到目前为止所发现的1，5-苯并硫氮杂卓衍生物对真菌的抑菌活性都不高，只有用量较大时，才呈现抑菌性，因此不具备良好的成药前景。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物；

本发明另一要解决的技术问题是提供一种含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法；

本发明又一要解决的技术问题是提供一种含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物在抑制真菌方面的应用。

为解决上述技术问题，本发明化合物具有通式(I)或通式(II)所示结构：

式中，

G表示氢或卤素，

R1表示氢、烷基或芳基，

R2表示烷基或芳基，

R3表示氢、金属离子、烷基或卞基，

在通式(I)中，当R3取氢或金属离子时，n表示1、2、3、4、5或6；当 R3取烷基或卞基时，n表示0、1、2、3、4、5或6，

在通式(II)中n表示0、1、2、3、4、5或6。

本发明具有通式(I)结构的化合物的制备方法采用下述工艺步骤：

(1)、酯基取代1，5-苯并硫氮杂卓的合成：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿，控制温度0～50℃的条件下，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的α，β-不饱和酮反应，得到中间产物；然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得本发明的目标化合物3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸酯；

(2)、1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸盐的合成：选自溶剂为无水甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿，将上述的3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，水解，得到本发明的目标化合物3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸盐；

(3)、1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸的合成：将上述的3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓的-2-脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化，得到本发明的目标化合物3，4- 二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓的-2-脂肪酸。

本发明具有通式(II)结构的化合物的制备方法采用下述工艺步骤：

(1)、酯基取代1，5-苯并硫氮杂卓的合成：溶剂选自为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，控制反应温度-15～50℃，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的α，β-不饱和酮反应，得到中间产物，然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得本发明的目标化合物2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-脂肪酸酯；

(2)、1，5-苯并硫氮杂卓-3-脂肪酸盐的合成：溶剂选自为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，将得到的2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，水解，得到本发明的目标化合物2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-脂肪酸盐；

(3)、1，5-苯并硫氮杂卓-3-脂肪酸合成：将得到的2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓的-3-脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化，得到本发明的目标化合物2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓的-3-脂肪酸。

本发明还公开了具有通式(I)或(II)结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物在杀真菌剂中的应用。

本发明的通式(I)和通式(II)为具有共同的主要结构单元的含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物，二者的合成原理相同，并且均具有对真菌的抑制作用，属于同一类化合物。

本发明发现的新型化合物对白色念珠菌有很强的抗菌性，对新生隐球菌等真菌也有一定的抑制作用，属于一类真菌的高度敏感化合物，而且对细胞的毒性较小，具有良好的应用前景。

其中本发明的通式(I)中的烷氧羰基类化合物对白色念珠菌有很高的抑制作用，对其它致病真菌也有较强的杀菌作用；通式(I)中所述的羧酸(盐) 类化合物对白色念珠菌也有高的抑制作用，对其它致病真菌也有较强的杀菌作用，基本上抑菌圈直径是随浓度的减小而逐渐减小。

其中本发明的通式(II)中的化合物对白色念珠菌等真菌有明显的抑制作用。值得指出的是，由于大多数化合物对白色念珠菌(真菌)有抑制作用，临床上抗真菌的药物比较少，所以这项工作对于发现具有抗真菌活性的杂卓类药物将有重要意义。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1是本发明实施例1的红外光谱(IR)；

图2是本发明实施例1的核磁共振氢谱(HNMR)；

图3是本发明实施例1的质谱(MS)图。

具体实施方式

具有通式(I)所示结构1，5-苯并硫氮杂卓类化合物：

式中，

G表示氢或卤素；R1表示氢、烷基或芳基；R2表示烷基或芳基；R3表示氢、金属离子、烷基或卞基。

当R3取氢或金属离子时，n表示1、2、3、4、5或6；当R3取烷基或卞基时， n表示0、1、2、3、4、5或6，

其中所述卤素是氟或氯；R1中所述的烷基是甲基、乙基或丙基；R1中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、乙基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基；R2中所述的烷基是甲基、乙基或丙基；R2中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基或乙基苯基；R3中所述的烷基是甲基、乙基或丙基；R3中所述的金属离子是钠离子或钾离子。

具有通式(I)所示结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法：烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的α，β-不饱和酮与邻氨基苯硫酚或取代邻氨基苯硫酚反应、水解反应、酸化反应，得到了一系列本发明的目标化合物，即含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物。

具体步骤如下：溶剂选自无水甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜 (DMSO)、二氯甲烷或氯仿，邻氨基苯硫酚或卤素取代的邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的α，β-不饱和酮反应，控制温度0-50℃，反应10- 30小时。停止反应，静置、抽滤得粗产物，重结晶得本发明的系列化合物3，4- 二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸酯。

溶剂选自无水甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷或氯仿，将上述得到的化合物3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，再加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，室温反应1-6小时。减压蒸馏除去有机溶剂，水层用稀盐酸调至中性，之后冻干得目标化合物3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸盐类化合物。

将得到的3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化到 pH＜3，得到本发明的目标化合物3，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-脂肪酸。

以下为具有通式(I)结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的合成路线：

具有通式(II)所示结构1，5-苯并硫氮杂卓类化合物：

式中，

G表示氢或卤素，

R1表示氢、烷基或芳基，

R2表示烷基或芳基，

R3表示氢、金属离子、烷基或卞基，

n表示0、1、2、3、4、5或6。

其中所述卤素是氟或氯；R1中所述的烷基是甲基、乙基或丙基；R1中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、乙基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基；R2中所述的烷基是甲基、乙基或丙基；R2中所述的芳基是苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基或乙基苯基；R3中所述的烷基是甲基、乙基或丙基；R3中所述的金属离子是钠离子或钾离子。

具有通式(II)所示结构1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的制备方法：烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的α，β-不饱和酮与邻氨基苯硫酚或取代邻氨基苯硫酚反应、水解反应、酸化反应，得到了一系列本发明的目标化合物，即含有烷氧羰基、羧基及其羧酸盐官能团的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物。

具体步骤如下：溶剂选自为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，邻氨基苯硫酚或取代邻氨基苯硫酚与烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的α，β-不饱和酮反应，控制温度-20～50℃，反应0.5- 8小时，得到中间产物。中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应得到粗品，重结晶粗品得到本发明的目标化合物2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-脂肪酸酯。

溶剂选自为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、甲醇、乙醇或取代苯，将得到的2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-脂肪酸酯溶解在上述溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液水解，得到本发明的目标化合物 2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓3-脂肪酸盐。

将得到的2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓的-3-脂肪酸盐用醋酸或盐酸酸化到pH＜3，得到本发明的目标化合物2，4-二烃基-1，5-苯并硫氮杂卓的-3-脂肪酸。

以下为具有通式(II)结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物的合成路线：

以下为本发明的具体实施例：

实施例1：2-乙氧基羰基-4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓的制备

加入γ-苯基-α，β-不饱和丁烯酮酸乙酯2.0g(10.0mmol)和15mL无水甲醇，再加入邻氨基硫酚1.1mL(10.0mmol)，在0℃反应12小时。停止反应，静置，抽滤得固体物，用无水甲醇重结晶上述固体物得浅黄色固体2.4g，m.p： 90～92℃，产率77.6％，经测定该固体为2-乙氧基羰基-4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓。

其表征数据：如图1-3所示，Yield 77.6％；MS[M+H+]：312；IR KBr(v cm-1) 1726(C＝O)，1610(C＝N)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.08-8.03(9H，m)， 4.30-4.35(1H，dd)，3.19-3.23(1H，dd)，3.09-3.14(1H，dd)，4.18-4.23(2H，q)， 1.27-1.30(3H，t)。

实施例2：2-乙氧基羰基-4-对氯苯基-1，5-苯并硫氮杂卓的制备

以实施例1相同的方法进行，不同的是取γ-对氯苯基-α，β-不饱和丁烯酮酸乙酯代替γ-苯基-α，β-不饱和丁烯酮酸乙酯，而且需在反应完后减压浓缩，剩余物进行柱层析分离，旋转蒸发得固体物，经测定该固体为2-乙氧基羰基-4-对氯苯基-1，5-苯并硫氮杂卓。

实施例3：2-乙氧基羰基-4-对氟苯基-1，5-苯并硫氮杂卓的制备

以实施例1相同的方法进行，不同的是取γ-对氟苯基-α，β-不饱和丁烯酮酸乙酯代替γ-苯基-α，β-不饱和丁烯酮酸乙酯，而且需在反应完后减压浓缩，剩余物进行柱层析分离，旋转蒸发得固体物，经测定该固体为2-乙氧基羰基-4-对氟苯基-1，5-苯并硫氮杂卓。

实施例4：2-乙氧基羰基-4-对甲氧基苯基-1，5-苯并硫氮杂卓的制备

以实施例1相同的方法进行，不同的是取γ-对甲氧基苯基-α，β-不饱和丁烯酮酸乙酯代替γ-苯基-α，β-不饱和丁烯酮酸乙酯，而且需在反应完后减压浓缩，剩余物进行柱层析分离，旋转蒸发得固体物，经测定该固体为2-乙氧基羰基-4-对甲氧基苯基-1，5-苯并硫氮杂卓。

实施例5：4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠盐的制备

加入0.3g(1.0mmol)2-乙氧基羰基-4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓固体和40mL 无水乙醇，再加入0.2g(5.0mmol)氢氧化钠的5mL水溶液，在50℃反应10小时。然后加入20mL水，减压浓缩蒸出乙醇，水层用稀盐酸调pH＝7～8，之后冻干得固体物，经测定该固体物为4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠盐。

其表征数据为：Yield 73.5％；MS[M+H+]：283；IR KBr(vcm-1)，1600(C＝N)， 1570(COO-)，1416(COO-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.11-8.009H，m)， 4.31-4.34(1H，dd)，3.16-3.181H，dd)，3.11-3.13(1H，dd)。

实施例6：4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸的制备

加入0.1mmol 4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠盐，10mL甲醇溶解，然后加入25mL醋酸，室温搅拌2小时，静置有固体析出，过滤得浅黄色固体，产率为78.1％，经测定该固体化合物为4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸。

其表征数据为：Yield 78.1％；MS[M-1]：282；IR KBr(v cm-1)3000(-COOH)， 1712(C＝O)，1652(C＝N)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：13.1(1H，s)， 7.05-8.12(9H，m)，4.25-4.30(1H，dd)，3.15-3.17(1H，dd)， 3.12-3.14(1H，dd)。

实施例7：4-对氯苯基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠盐的制备

以实施例5相同的方法进行，不同的是2-乙氧基羰基-4-对氯苯基-1，5-苯并硫氮杂卓代替2-乙氧基羰基-4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓，得淡黄色固体，经测定该固体为4-对氯苯基-1，5-苯并硫氮杂卓-2-甲酸钠盐。

实施例8：2-对羟基苯基-3-乙氧羰基亚甲基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓的制备

加入3-乙酰基-4-对羟基苯基-3-丁烯酸乙酯(25mmol)，邻氨基苯硫酚3.1g (25mmol)，30mL无水甲醇，0℃下反应1小时，析出大量固体，过滤、得到固体物，将该固体物溶解在30mL无水甲醇中，逐滴加入醋酸，使PH＝4-6，室温搅拌过夜，放入冰箱中冷冻，过滤，固体用无水甲醇重结晶，得浅黄色固体化合物，产率49％，经测定该固体化合物为2-对羟基苯基-3-乙氧羰基亚甲基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓。

其表征数据为：Yield 49.5％；MS[M+H+]：356；IR KBr(v cm-1)1718(C＝O)，1637 (C＝N)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：6.63-7.52(8H，m)，5.20-5.23(1H，d)， 4.54(1H，s)，4.17(2H，d)，3.90-3.92(2H，q)，3.70-3.72(1H，m)，2.29(3H，s)， 0.96-0.99(3H，t)。

实施例9：2-对羟基苯基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-乙酸钠盐的制备

加入0.36g(1mmol)2-对羟基苯基-3-乙氧羰基亚甲基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓固体和30mL无水甲醇，再加入0.2g(5mmol)氢氧化钠的5mL水溶液， 30℃反应10小时。加入20mL水，减压浓缩蒸出甲醇，水层用稀盐酸调pH＝8-9，之后冻干得固体物，经测定该固体物为2-对羟基苯基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-乙酸钠盐。

其表征数据为：Yield 70.2％；MS[M+H+]：327；IR KBr(v cm-1)，1633(C＝N)， 1578(COO-)，1412(COO-)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：6.60-7.54(8H，m)， 5.21-5.23(1H，d)，4.52(1H，s)，4.15(2H，d)，3.70-3.72(1H，m)，2.29(3H，s)。

实施例10：2-对羟基苯基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-乙酸的制备

加入0.1mmol 2-对羟基苯基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-乙酸钠盐，10mL 甲醇溶解，然后加入50mL醋酸，50℃搅拌3小时，静置有固体析出，抽滤得白色固体，产率65.1％，经测定该固体化合物为2-对羟基苯基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓-3-乙酸。

其表征数据为：Yield 65.1％；MS[M-1]：326；IR KBr(v cm-1)3050(-COOH)， 1675(C＝O)，1633(C＝N)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：12.8(1H，s)， 6.61-7.50(8H，m)，5.20-5.23(1H，d)，4.54(1H，s)，4.16(2H，d)， 3.70-3.72(1H，m)，2.29(3H，s)。

实施例11：2-对硝基苯基-3-乙氧羰基亚甲基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓的制备

以实施例8相同的方法进行，不同的是3-乙酰基-4-对硝基苯基-3-丁烯酸乙酯代替3-乙酰基-4-对羟基苯基-3-丁烯酸乙酯，得淡黄色固体，经测定该固体化合物为2-对硝基苯基-3-乙氧羰基亚甲基-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂卓。

本发明的抑菌活性实验：

实验方法：(1)、将试验样品(上述实施例制备的成品)用DMSO配成不同浓度的溶液，用微量加样器将其加到滤纸片上，使每片含样品量分别为200μg、 100μg、50μg、25μg、12.5μg，室温放置至DMSO挥发后备用。将对照药物氟康唑用生理盐水配成不同浓度溶液，用微量加样器将其加到滤纸片上，使每片含药量分别为10μg、5μg、2.5μg、1.5μg、0.250μg、0.125μg、0.0625μg。

(2)、将对数生长期的菌种用马来酰肼(MH)液体培养基稀释成106CFU/mL，用无菌棉签蘸取菌液，均匀涂布在MH琼脂平板上，然后将含药纸片贴在培养基上，于37℃培养48小时观察结果。实验菌株：白色念珠菌(C.albicans)和新生隐球菌(C.neoformans)。

(3)、实验重复两次，抗菌结果取平均值。

用以上方法对本发明化合物进行活性测定的结果如下：

注：测试中化合物抑菌效果显著，整个表面皿上无菌生长，结果用“+”表示，测试中化合物无明显抑菌效果(抑菌圈直径＜6mm)，结果用“-”表示。

由上述的本发明的抑菌活性实验可以看出，具有通式(I)或(II)结构的1，5-苯并硫氮杂卓类化合物对真菌有很好的抑制效果，可用于杀灭白色念珠菌等真菌的抗真菌药物。