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丹酚酸A的晶型物质、制法以及药物组合物与用途.pdf

  • 上传人：磨**
  • 文档编号：8637943
  • 上传时间：2020-10-14
  • 格式：PDF
  • 页数：22
  • 大小：2MB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201210557058.7

    		 申请日：

    20081006
    公开号：

    CN102976943B

    		 公开日：

    20160601
    当前法律状态：

    		有效性：

    有效
    法律详情：

    IPC分类号：

    C07C69/732,C07C67/52,A61K31/216,A61P9/00,A61P37/00,A61P3/06,A61P3/10

    		 主分类号：

    C07C69/732,C07C67/52,A61K31/216,A61P9/00,A61P37/00,A61P3/06,A61P3/10
    申请人：

    中国医学科学院药物研究所
    发明人：

    杜冠华,吕扬,常颖,方莲花,王珂,杨秀颖
    地址：

    100050 北京市宣武区南纬路甲2号
    优先权：

    CN200810223651A
    专利代理机构：

    北京三高永信知识产权代理有限责任公司

    		 代理人：

    何文彬
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    内容摘要

    本发明公开了化合物丹酚酸A的α晶型固体物质；还公开了α晶型固体物质样品的制备方法；涉及采用晶型物质作为药物活性成分制备开发出的药物组合物，以及其在制备防治心脑血管系统、免疫系统、高脂血症、糖尿病及其并发症的药物中的应用。丹酚酸A分子结构。

    权利要求书

    1.丹酚酸A化合物的α晶型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于90％且不含有结晶溶剂，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：；当使用红外光谱进行分析时在3365.5、1688.9、1603.2、1520.0、1491.0、1445.1、1356.0、1284.2、1258.2、1190.5、1112.6、1070.8、1042.8、971.3、935.2、864.9、809.2、756.7、722.6、627.6、592.0、521.5、485.2、454.0cm处有吸收峰存在，其中3365.5、1491.0、1258.2、1190.5、1070.8、809.2、592.0、485.2、521.5、485.2、454.0cm峰为丹酚酸A的α晶型固体物质呈现晶型特征的吸收峰位置；当使用差示扫描量热法分析时，其DSC图谱中存在1个吸热峰和1个放热峰，其转变值分别在78℃左右和178℃左右。 2.制备权利要求1中所述的丹酚酸A化合物的α晶型固体物质的方法，其特征在于，先使用选自乙腈、DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲酸、95％乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇的单一溶剂，在15℃～80℃温度下将丹酚酸A样品完全溶解，并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干获得丹酚酸A的α晶型固体物质。 3.制备权利要求1中所述的丹酚酸A化合物的α晶型固体物质的方法，其特征在于，先使用选自乙腈、DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲酸、95％乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇中不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统在15℃～80℃温度下将丹酚酸A样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干获得丹酚酸A的α晶型固体物质。 4.制备权利要求1中所述的丹酚酸A化合物的α晶型固体物质的方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得丹酚酸A的α晶型固体物质。 5.制备权利要求1中所述的丹酚酸A化合物的α晶型固体物质的方法，其特征在于，先使用选自乙腈、DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲酸、95％乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇的单一溶剂将丹酚酸A样品完全溶解；或使用选自乙腈、DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲酸、95％乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统在15℃～80℃温度下将丹酚酸A样品完全溶解再采用冷喷雾或热喷雾方法快速制备获得丹酚酸A的α晶型固体物质。 6.一种药物组合物，其特征在于，以丹酚酸A的晶型样品作为药物活性成分，所述的丹酚酸A的晶型样品选自权利要求1中所述的丹酚酸A的α晶型成分、或含有如权利要求1中所述丹酚酸A的α晶型成分和丹酚酸A的β晶型成分按任意比例混合获得的混晶成分；其中所述的丹酚酸A的β晶型成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：。 7.根据权利要求6中药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂。 8.权利要求1中所述的丹酚酸A的α晶型物质在制备防治心脑血管系统疾病、免疫系统疾病、糖尿病及其并发症的药物中的应用。 9.权利要求1中所述的丹酚酸A的α晶型成分和丹酚酸A的β晶型成分按任意比例混合获得的混晶成分在制备防治心脑血管系统疾病、免疫系统疾病、糖尿病及其并发症的药物中的应用；其中所述的丹酚酸A的β晶型成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：。 10.根据权利要求8-9任一项所述的应用，其特征在于，所述的心脑血管系统疾病包括高脂血症。

    说明书

    技术领域

    本发明涉及发现了丹酚酸A在固体状态下的两种晶型物质存在形式；涉及发 明了丹酚酸A固体物质的α晶型样品和β晶型样品的制备方法。

    本发明涉及利用晶型丹酚酸A的晶型固体物质作为活性成分制备开发出药物 及其组合物在心脑血管系统、免疫系统、高脂血症、糖尿病及其并发症等疾病中 的临床应用。特别是由于丹酚酸A的晶型固体物质影响了药物有效成分在生物体 内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度从而达到提高药物临床防治作用。

    背景技术

    丹酚酸A，系统命名：3-{2-[2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-vinyl]-3,4-dihydroxy-phe nyl}-acrylicAcid1-carboxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-ethylester。

    分子结构如下所示：

    现有技术中主要是公开了丹酚酸A的制备工艺和剂型。

    在中国专利申请号200810000904.9中公开了北京克莱博医药开发有限责任公 司和中国医学科学院药物研究所联合发明的“制备富含丹酚酸A的丹参提取物的 方法”[1]，其中公开了丹酚酸A的提取制备方法（如下）。本发明是利用该提取方 法获得丹酚酸A物质基础上研究开发出两种晶型固体物质，其主要提取步骤如下：

    (1)向丹参饮片或初粉中加入适量的提取溶剂进行回流提取或渗滤；过滤，得 提取液，将提取液浓缩；加乙醇，边加边搅拌，至达醇浓度为40~90%，放置，使 沉淀静置，取上清液浓缩，得浓缩液；或在一定温度下，加入澄清剂，搅拌，过 滤，将滤液浓缩，得浓缩液。

    (2)将浓缩液在40~100°C的温度下保温6~72小时。

    (3)将上述保温后溶液用酸调节pH值为1~6；用有机溶剂萃取，得萃取液， 所述有机溶剂优选为三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；回收有机溶剂， 得萃取物。

    (4)将上述萃取物用溶剂溶解；经色谱柱吸附，优选色谱柱中的填料为大孔树 脂、凝胶或聚酰胺；洗脱；收集并合并含有丹酚酸A的组分，干燥，得富含丹酚 酸A得丹参提取物。

    在中国专利CN1830947A（公开号）中公开了王国振发明的“一种丹酚酸A 的提取方法”[2]。其涉及发明了一种丹酚酸A的提取方法，其发明制备丹酚酸A 的收率高，纯度好，性能稳定，提取物中丹酚酸A含量可达80%以上，并可实现 大规模生产。

    在中国专利CN101121658A（公开号）中公开了王国振发明的“制备丹酚酸A 的控制方法”[3]。其中涉及发明了一种制备丹酚酸A的控制方法，其发明方法通 过控制丹酚酸A在最终提取物中的含量，使得最终提取物性能更加稳定，且对所 需药品要求较低，更加通和适合工业化生产。

    在中国专利CN1887849A（公开号）中公开了正大青春宝药业有限公司发明的 “丹参丹酚酸A的制备方法”[4]。其中涉及发明了一种丹参丹酚酸A的制备方法， 其发明具有提取率高，纯度好，提取物中丹酚酸A含量可达90%以上，产品质量 稳定，可用于大规模生产。

    在中国专利CN101041620A（公开号）中公开了正大青春宝药业有限公司发明 的“丹参丹酚酸A的制备方法”[5]。其中涉及发明了一种丹参丹酚酸A的制备方 法，其发明具有提取率高，纯度好，提取物中丹酚酸A含量可达90%以上，产品 质量稳定，适用于大规模生产。

    在中国专利CN101019824A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究院发明 的“一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物及其制备方法”[6]。其中涉及发明 了一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物及其制备方法。

    在中国专利CN101049298A（公开号）中公开了正宇（香港）国际有限公司发 明的“丹酚酸A微丸和丹酚酸A胶囊”[7]。其中涉及发明了一种丹酚酸A微丸和 胶囊的制备工艺，及其药理作用。

    在中国专利CN1994277A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究院发明的 “一种丹参丹酚酸A固体制剂及其制备方法”[8]。其中涉及发明了一种丹参丹酚 酸A固体制剂及其制备方法。

    在中国专利CN1987452A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究所发明的 “一种丹参丹酚酸A检测分析方法”[9]。其中涉及发明了一种丹参丹酚酸A检测 分析方法，包括丹参药材、含有丹参的药物制剂、丹参丹酚酸A样品、含有丹参 丹酚酸A的药物制剂的高效液相色谱法检测分析。

    在中国专利CN101125123A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究所发明 的“一种丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法”[10]。其中涉及发明了一种丹参丹 酚酸A注射制剂及其制备方法。

    在中国专利CN100999470A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究所发明 的“一种丹参丹酚酸A及制剂的制备方法和用途”[11]。其中涉及发明了从中药丹 参中提取丹参丹酚酸A的方法、质量控制方法及其药物组合物。

    在中国专利CN101019878A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究院发明 的“一种含有丹参丹酚酸A的注射药物组合物及其制备方法”[12]。其中涉及发明 了一种含有丹参丹酚酸A的注射药物组合物及其制备方法。

    在中国专利CN1994288A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究院发明的 “一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂及其制备方法”[13]。其中涉及发明了 一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A片剂及其制备方法。

    在中国专利CN1969822A（公开号）中公开了北京本草天然药物研究院发明的 “一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法”[14]。其中涉及发 明了一种治疗心血管疾病的丹参丹酚酸A注射制剂及其制备方法。

    在中国专利CN101130498A（公开号）中公开了浙江大学发明的“一种丹酚酸 A的提取纯化方法”[15]。其中涉及发明了一种丹酚酸A的提取纯化方法，其发明 方法最终提取物得率达0.3%以上，丹酚酸A的纯度达到90%以上，避免了以往方 法中的柱层析步骤。

    在中国专利CN1110139A（公开号）中公开了中国医学科学院医药生物技术研 究所发明的“丹酚酸A用于治疗肿瘤新用途”[16]。其中涉及发明了为丹酚酸A开 拓了新的用途，预期丹酚酸A应用于临床肿瘤治疗将可取得更优的疗效。

    经文献检索大多是关于丹酚酸A药理作用研究进展的文献，未见其固体晶型 物质制备方法方面的报道。

    发明内容

    丹酚酸A分子结构如下所示：

    本发明发现了丹酚酸A的两种新晶型固体物质存在形式；发明了生产丹酚酸 A的两种新晶型固体物质的制备方法；涉及采用两种新晶型固体物质作为药物活 性成分制备开发出的药物组合物在防治心脑血管系统、免疫系统、高脂血症、糖 尿病及其并发症等疾病发挥更好的临床防治作用。

    本发明目的之一：是提供丹酚酸A的α晶型固体物质和β晶型固体物质的存在 状态和描述方式。

    本发明目的之二：是提供丹酚酸A的α晶型固体物质和β晶型固体物质样品的 制备方法。

    本发明目的之三：是提供含有丹酚酸A的两种晶型固体物质作为药物有效活 性成分制备开发的药物组合物在心脑血管系统、免疫系统、高脂血症、糖尿病及 其并发症等疾病的临床防治中发挥优势作用。

    本发明目的之四：是提供了使用丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分 制备开发出的组合药物的人体每日用药剂量在1~100mg范围内。

    本发明目的之五：是提供使用了丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分 制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂 类型。

    本发明目的之六：是提供使用了丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分 开发制备的药物制剂经口服用药途径后在生物体内具有明显的吸收和血药浓度优 势。

    本发明目的之七：是提供使用了丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分 制备出的药物组合物及其药物制剂在心脑血管系统、免疫系统、高脂血症、糖尿 病及其并发症的防治等方面发挥优势的临床防治作用。

    本发明目的之八：是提供使用了丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分 并与酚酸类或黄酮类或其他化学物质制备出的药物组合物及药物制剂在疾病防治 方面发挥的优势临床治疗作用。

    本发明目的之九：是提供使用了丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分 与中药或中药提取物制备出的药物组合物及药物制剂在疾病防治方面发挥的优势 临床治疗作用。

    1.丹酚酸A的α晶型固体样品形态特征：

    1.1本发明所述的丹酚酸A的α晶型固体，其化学纯度与晶型纯度均大于90%且不含有结晶溶剂，当使用粉末X射线衍射分析采用CKα辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表1为丹酚酸A的α晶型固体样品的粉末X射线衍射峰值表，附图1为丹酚酸A的α晶型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

    表1丹酚酸A的α晶型固体样品的粉末X射线衍射峰值

    。

    1.2本发明涉及的丹酚酸A的α晶型固体物质，在使用红外光谱的KBr压片 分析时在3365.5、1688.9、1603.2、1520.0、1491.0、1445.1、1356.0、1284.2、1258.2、 1190.5、1112.6、1070.8、1042.8、971.3、935.2、864.9、809.2、756.7、722.6、627.6、 592.0、521.5、485.2、454.0cm-1处有吸收峰，其中3365.5、1491.0、1258.2、1190.5、 1070.8、809.2、592.0、521.5、485.2、454.0cm-1峰为呈现丹酚酸A的α晶型固体物 质的特征吸收峰位置。附图2为丹酚酸A的α晶型固体样品的红外吸收光谱图。

    1.3本发明涉及的丹酚酸A的α晶型固体物质，其DSC图谱中存在两个吸热 峰，其转变值分别约在78°C左右和178°C左右。附图3为丹酚酸A的α晶型固体 样品的DSC谱图。

    2.丹酚酸A的β晶型固体样品形态特征：

    2.1本发明涉及的丹酚酸A的β晶型固体物质，其化学纯度与晶型纯度均大于90%且不含有结晶水或结晶溶剂，当使用粉末X射线衍射分析采用CKα辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表2为丹酚酸A的β晶型固体样品的粉末X射线衍射峰值表，附图4为丹酚酸A的β晶型固体样品的粉末X射线衍射图谱。

    表2丹酚酸A的β晶型固体样品的粉末X射线衍射峰值

    。

    2.2本发明涉及的丹酚酸A的β晶型固体样品，在使用红外光谱的显微透镜分 析时在3364.7、1862.8、1722.1、1687.3、1603.0、1520.0、1492.3、1444.5、1355.0、 1284.2、1259.4、1189.3、1112.0、1072.2、1042.7、971.8、936.5、865.2、809.5、 757.3、722.2、627.8、591.9cm-1处有吸收峰，其中3364.7、1862.8、1722.1、1492.3、 1259.4、1189.3、1072.2、809.5、591.9cm-1峰为呈现丹酚酸A的β晶型固体物质的 特征吸收峰位置。附图5为丹酚酸A的β晶型样品的红外吸收光谱图。

    2.3本发明涉及的丹酚酸A的β晶型固体物质，其DSC图谱中存在一个吸热 峰，其转变值约在178°C左右。附图6为丹酚酸A的β晶型固体样品的DSC谱图。

    3.丹酚酸A的α晶型固体样品制备方法：

    3.1本发明还公开了丹酚酸A的α晶型固体物质的制备方法，利用选自乙腈、 DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲酸、95%乙 醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇14种溶剂中的单一溶剂，在15°C~80°C温度 下将丹酚酸A样品完全溶解，并在环境温度4°C~80°C、环境湿度10%~75%、常压 或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得丹酚酸A的α晶型固体物质。

    3.2本发明还公开了丹酚酸A的α晶型固体物质的另一种制备方法，利用选自 乙腈、DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲酸、 95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇14种溶剂中的混合有机溶剂系统在 15°C~80°C温度下将丹酚酸A样品完全溶解，并经环境温度4°C~80°C、环境湿度 10%~75%、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得丹酚酸A的α晶型固体 物质。

    3.3本发明还公开了丹酚酸A的α晶型固体物质的第3种制备方法，采用物理 力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得丹酚酸A的α晶型固体物质、或通过改 变物理的压力条件、温度条件制备获得丹酚酸A的α晶型固体物质。

    3.4本发明还公开了丹酚酸A的α晶型固体物质的第4种制备方法，采用选自 乙腈、DMF、二氧六环、正丁醇、异丙醇、无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲酸、 95%乙醇、乙酸乙酯、水、DMSO或正丙醇14种溶剂中的单一溶剂或混合溶剂系 统在15°C~80°C温度下将丹酚酸A样品完全溶解再采用冷喷雾或热喷雾方法快速 制备获得丹酚酸A的α晶型固体物质。

    需要说明的问题：由于可用于制备α晶型丹酚酸A样品的单一有机溶剂共有14 种、两种或两种以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对丹酚酸A 样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备丹酚酸A的α晶型样品时其实验 的环境温度、湿度、时间等变量值可存在一定差异性和变化区间范围。

    4.丹酚酸A的β晶型固体样品制备方法特征：

    本发明公开了丹酚酸A的β晶型固体物质制备方法，将本发明的丹酚酸A的α 晶型固体物质样品放置在95~115°C恒温箱中经40~80分钟转晶后即制备获得丹酚 酸A的β晶型固体物质样品。

    5.丹酚酸A的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

    5.1本发明涉及了以丹酚酸A的晶型固体样品作为药物活性成分的各种药物 组合物，所述的丹酚酸A的晶型选自丹酚酸A的α晶型、丹酚酸A的β晶型以及丹 酚酸A的α晶型和β晶型成分按任意比例混合获得的混晶。这些药物组合物还可以 含有酚酸类、黄酮类及其他化学物质作为药物活性成分；或含有中药或中药提取 物组合成分作为药物活性成分。

    5.2本发明涉及的使用了丹酚酸A的晶型固体样品的给药剂量范围，其每日 用药剂量为每日1~100mg丹酚酸A晶型物质。包括以丹酚酸A的α晶型成分作为 药物活性成分的药物组合物、或以丹酚酸A的β晶型成分作为药物活性成分的药物 组合物、或以丹酚酸A的α晶型成分和β晶型成分按任意比例混合获得的混晶成分 作为药物活性成分的药物组合物、以及以丹酚酸A的晶型固体物质与酚酸类、黄 酮类及其他化学物质组合成分作为物活性成分的药物组合物、或以丹酚酸A的晶 型固体物质与中药或中药提取物组合成分作为药物活性成分的药物组合物，

    5.3本发明涉及使用丹酚酸A的晶型物质成分作为药物活性成分的各种药物 制剂，使用了含有一种或多种药用赋形剂制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、 丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。含有丹酚酸A的晶型固体物质可以是每 日用药剂量范围。

    6.丹酚酸A的晶型口服给药的吸收与血药浓度特征：

    使用本发明所述丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分开发制备的各种 药物制剂及药物组合物通过口服给药途径，而具有明显的吸收优势并经口服给药 后在生物体内能够使血液中的丹酚酸A成分含量快速达到有效防治疾病的血药浓 度要求。

    7.丹酚酸A的晶型成分的口服给药与药效学特征：

    7.1本发明涉及丹酚酸A晶型固体药物对2型糖尿病模型大鼠的空腹血糖值影 响，其特征是通过生物学研究试验发现当给予2型糖尿病模型大鼠口服丹酚酸A 晶型固体药物2周后其空腹血糖值有显著的降低作用。附图7为2型糖尿病大鼠 模型及口服给予丹酚酸A晶型固体药物前后的空腹血糖变化值。

    7.2本发明涉及丹酚酸A晶型固体药物对2型糖尿病模型大鼠的体重值影响， 其特征是通过生物学研究试验发现当给予2型糖尿病模型大鼠口服丹酚酸A晶型 固体药物3周后其体重值有显著上升趋势。附图8为2型糖尿病大鼠模型及口服 给予丹酚酸A晶型固体药物前后的体重变化值。

    7.3使用丹酚酸A的α晶型固体样品口服给药吸收特征是口服给药后在生物体 内具有明显的吸收优势，并使血液中丹酚酸A成分含量快速达到有效防治疾病的 浓度要求。大鼠口服丹酚酸A的α晶型固体物质（100mg/kg）后血浆药时曲线见附 图9。大鼠口服丹酚酸A的α晶型固体物质（100mg/kg）后血药峰浓度大于300 ng/ml，给药12h后大鼠血中仍可以检测到原型药，丹酚酸A晶型成分口服后在大 鼠各主要组织中均分布，结果见附图10。

    7.4丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成分通过口服给药途径在防治心 脑血管系统、免疫系统、高脂血症、糖尿病及其并发症等疾病中发挥的临床优势 作用，其原因是丹酚酸A固体物质的晶型影响了药物有效成分在生物体内的吸收 速度、增强了生物体内血药浓度，使含量快速达到有效防治疾病的浓度要求，从 而达到提高药物在临床中的有效防治作用。

    需要说明的问题：本发明涉及使用丹酚酸A的晶型固体物质作为药物活性成 分在给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成 每日用药剂量的不同；患病种类与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同； 患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成 每日用药剂量的不同。此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成 本发明在使用丹酚酸A的晶型成分作为药物活性成分的每日合适剂量范围不同。 使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶型丹酚酸A有效成分 总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

    本发明与现有技术不同是发现了新的丹酚酸A的晶型固体物质，发现了丹酚 酸A的晶型固体物质存在状态与制备方法及其药物组合物在临床中的应用。从丹 酚酸A的固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术，在药物有效成分的原 料层面上寻找、发现固体物质存在种类与状态特征，将晶型研究与药效学研究相 结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的丹酚酸A的晶型固体药物提供基 础科学研究数据。

    以往研究表明，丹酚酸A对急慢性脑血管性疾病、心血管性疾病、肝炎、肝 硬化、肿瘤等方面均显示出改善和治疗作用。本专利通过生物学研究发现了丹酚 酸A除有以上生物活性外还具有降低血糖、促进细胞葡萄糖吸收及改善动物体重 等新的临床作用。丹酚酸A晶型物质促进了固体药物的吸收从而使丹酚酸A能够 更好的发挥其对各种疾病的临床防止作用。

    附图说明

    图1丹酚酸A的α晶型固体样品的粉末X射线衍射图谱

    图2丹酚酸A的α晶型固体样品的红外吸收光谱图

    图3丹酚酸A的α晶型固体样品的DSC图谱

    图4丹酚酸A的β晶型固体样品的粉末X射线衍射图谱

    图5丹酚酸A的β晶型固体样品的红外吸收光谱图

    图6丹酚酸A的β晶型固体样品的DSC图谱

    图72型糖尿病大鼠模型及口服给予丹酚酸A晶型固体药物前后的空腹血糖变 化值

    图82型糖尿病大鼠模型及口服给予丹酚酸A晶型固体药物前后的体重变化值

    图9大鼠口服丹酚酸A的α晶型固体样品后血药浓度

    图10大鼠口服丹酚酸A（100mg/kg）5,20,60分钟后各组织中含量

    具体实施方式

    下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。

    实施例1

    丹酚酸A的α晶型固体样品的制备方法1：

    丹酚酸A的α晶型固体样品制备方法，其特征是先使用丙酮或乙醇溶剂在 15~25°C常温状态下将丹酚酸A样品完全溶解、控制温度于45°C利用真空抽滤或 旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得丹酚 酸A的α晶型固体样品。

    丹酚酸A的α晶型固体样品的制备方法2：

    丹酚酸A的α晶型固体样品制备方法，其特征是先使用正丙醇加水比例为2:1 配置成混合溶液后在15~25°C常温状态下将丹酚酸A样品完全溶解、控制温度于 45°C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工 艺最终制备获得丹酚酸A的α晶型固体样品。

    丹酚酸A的α晶型固体样品的制备方法3：

    丹酚酸A的α晶型固体样品制备方法，其特征是先使用固体样品作为制备原料， 采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得丹酚酸A的α晶型固体物质、 或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得丹酚酸A的α晶型固体样品。

    丹酚酸A的α晶型固体样品的制备方法4：

    丹酚酸A的α晶型固体样品制备方法，其特征是先使用丙酮溶剂在15~25°C常 温状态下将丹酚酸A样品完全溶解，再采用冷喷雾或热喷雾方法快速制备获得晶 型丹酚酸A的α晶型固体样品。

    实施例2

    丹酚酸A的β晶型固体样品的制备方法1：

    丹酚酸A的β晶型固体样品制备方法，其特征是将丹酚酸A的α晶型固体样品 放置在105°C恒温箱内经60分钟的加热转晶后即获得丹酚酸A的β晶型固体样品。

    实施例3

    丹酚酸A的晶型成分口服给药的药效学特征：

    实验动物：SD雄性大鼠120只，体重180~200g，购于北京维通利华实验技术 有限公司，通过造模实验获得2型糖尿病模型大鼠，检测大鼠血清中TG、TC、 LDL-C、NEFA等血脂水平以及SOD、MDA等血生物化学指标证明2型糖尿病大 鼠造模成功。

    实验方法：对2型糖尿病大鼠大鼠，禁食12h后，分别灌胃给予丹酚酸A晶 型固体药物各3mg/kg，每日一次，连续给药6周。在给药前及给药后3天、1周、 2周、6周空腹时眼眶取血，在给药前及给药后3天、1周、2周、3周空腹时测量 大鼠体重，具体见图7和图8。实验结果表明：口服给予丹酚酸A晶型固体药物 可明显降低大鼠空腹血糖值和提高大鼠体重，显示了较好的药效学特征。

    实施例4

    丹酚酸A的晶型与晶型固体药物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

    实验动物采用体重195±10g的SD雄性大鼠，常规条件饲养，自由饮水，禁 食12h后，灌胃给予丹酚酸Aα晶型固体（按100mg/kg剂量）生理盐水液。大鼠 口服丹酚酸A（100mg/kg）后5,10,15,30,45,60,75,90,180,360,720分钟取血，各 时间点测血药浓度，血浆药时曲线见图9。大鼠口服丹酚酸A（100mg/kg）后血药 峰浓度为318ng/mL，给药12h后大鼠血中仍可以检测到丹酚酸A原型。

    取雄性SD大鼠，随机分成3组，每组6只。口服丹酚酸A100mg/kg，分别于 给药后5、20和60min处死动物。立即分取心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、大 肠、小肠、肌肉、脂肪、睾丸、膀胱。精密称重，经生物样品处理后，测定组织 中丹酚酸A浓度，大鼠口服丹酚酸A（100mg/kg）后各组织药物浓度分布特征见 图10。由图可见，大鼠口服丹酚酸A后，在体内分布较广。其中以肝、肾和肺浓 度最高。

    大鼠给药后5min各组织中药物浓度自高向低排序为为：肝脏＞肾＞肺＞胃＞ 小肠＞脾＞大肠＞心，其余组织中未检测到。

    给药后20min各组织中药物浓度自高向低排序为为：肾＞肝脏＞肺＞胃＞小肠 ＞脾＞脑＞大肠＞心＞睾丸＞肌肉＞脂肪。

    给药后60min各组织中药物浓度自高向低排序为为：肝脏＞肾＞肺＞小肠＞脾 ＞大肠＞胃＞心＞脑＞睾丸＞肌肉＞脂肪＞膀胱。

    实施例5

    丹酚酸A的α晶型组合药物固体剂型—片剂的制备方法1：

    一种使用了丹酚酸A的α晶型固体物质作为有效成分的药物组合片剂制备方 法，其特征是使用了丹酚酸A的α晶型固体样品作为药物活性成分、使用几种赋形 剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有丹酚酸A 的α晶型固体药物成分5~60mg的片剂样品，表3为普通片剂的配方比例：

    表3丹酚酸A的α晶型固体组合药物片剂的原料药和辅料配方

    将一定数量的丹酚酸A的α晶型固体物质与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂的 方法是将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制 成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压 片即得。

    丹酚酸A的α晶型组合药物固体剂型—胶囊的制备方法2：

    一种使用了丹酚酸A的α晶型固体样品作为有效成分的药物组合胶囊制剂制备 方法，其特征是使用丹酚酸A的α晶型固体样品作为药物活性成分、使用几种赋形 剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有丹 酚酸A的α晶型药物成分5~50mg的胶囊制剂，表4为普通胶囊制剂的配方比例：

    表4丹酚酸A的α晶型固体组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

    将一定数量的丹酚酸A的α晶型固体物质与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法 是：将几种赋形剂辅料与丹酚酸A的α晶型固体原料药混合均匀，加入1%羟甲基 纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊 制得；或不使用制粒步骤，而直接将丹酚酸A的α晶型固体原料药与几种赋形剂辅 料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

    实施例6

    丹酚酸A的α晶型组合药物的给药剂量：

    丹酚酸A的α晶型物质作为药物活性成分而制备开发的药物组合物，使用丹酚 酸A的α晶型样品其每日给药剂量为15mg，可制备成每日3次/每次1片5mg、每 日2次/每次1片7.5mg、每日1次/每次1片15mg的普通或缓控式片剂类型。

    丹酚酸A的α晶型组合药物的给药剂量2：

    丹酚酸A的α晶型物质作为药物活性成分而制备开发的药物组合物，使用丹酚 酸A的α晶型样品其每日给药剂量为30mg，可制备成每日3次/每次1片10mg、 每日2次/每次1片15mg、每日1次/每次1片30mg的普通或缓控式片剂类型。

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