一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101781196 B (45)授权公告日 2013.11.27 CN 101781196 B *CN101781196B* (21)申请号 200910060590.6 (22)申请日 2009.01.20 C07C 61/40(2006.01) C07C 51/295(2006.01) (73)专利权人 武汉泰祥通生物技术有限公司 地址 430074 湖北省武汉市东湖开发区光谷 创业街 SBI 八栋 1304 室 (72)发明人 桂厚瑛 周秋名 胡新明 (74)专利代理机构 武汉楚天专利事务所 42113 代理人 雷速 US 5561164 A,1996.10.0。

2、1, 说明书第 8 栏 . 邢其毅等 . 活泼氢的反应 .基础有机化 学 .2005,( 第三版 ), 第 541 页 . 王继华等.4-(4-氯苯基)环己醇及4-(4-氯 苯基 ) 环己酮的合成研究 .精细化工中间 体 .2007, 第 37 卷 ( 第 2 期 ), 第 48-51 页 . (54) 发明名称 一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种制备 4-(4- 氯苯基 )- 环 己烷基 -1- 甲酸的方法。将环己烯和乙酰氯混合 降温后， 滴加到以三氯化铝作催化剂、 二硫化碳 作溶剂的混合液中进行酰化反应得到 4- 氯 - 环 己烷基乙酮，。

3、 所得中间体与氯苯缩合反应得到 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮， 再用新鲜制得 的次氯酸钠经去甲基氧化和碱性水解， 酸析结晶 得到 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸。经本 发明改进后的制备方法， 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷 基 -1- 甲酸的产品收率大大提高， 原料成本显著 降低， 更有利于工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 楼兴隆 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 101781196 B CN 101781196 B 。

4、*CN101781196B* 1/1 页 2 1. 一种制备 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸 (I) 的方法， 该方法按以下次序的几个步骤进行 ： A.将环己烯和乙酰氯混合后降温至-15以下， 再于-30-15缓慢滴加到三氯化 铝和二硫化碳的混合液中， 进行酰化反应， 滴加时间 3 6 个小时， 制得 4- 氯 - 环己烷基乙 酮 ； B. 抽去二硫化碳， 缓慢升温， 分两次滴加氯苯， 先升温至 10， 滴加总量的 1/2， 控制体 系逐渐升温至 25 30并保持 1 小时后， 再加入剩余的 1/2 氯苯， 然后在 40保温反应 12 小时， 经酸解、 洗涤、 减压浓缩、 精馏。

5、制得 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 ； C. 将 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮用 1， 4- 二氧六环稀释后， 在 0 5下加入到 次氯酸钠溶液， 进行去甲基氧化反应， 所述的次氯酸钠溶液， 是先配制 10 20重量百 分比的氢氧化钠溶液， 再通入氯气， 制得 1 5重量百分比的次氯酸钠溶液， 然后升温 至常温， 水解 12 小时， 经酸析、 水洗、 乙醇结晶、 过滤、 精制， 即得 I。 权 利 要 求 书 CN 101781196 B 2 1/6 页 3 一种制备 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸的方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成领。

6、域， 具体地说是一种制备 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸 的方法。 背景技术 0002 4-(4- 氯苯基 ) 环己基 -1- 羧酸 CAS ： 95233-37-7， 其结构如下 ： 0003 0004 4-(4- 氯苯基 ) 环己基 -1- 羧酸为白色粉状结晶， 纯品熔点 255 256， 不溶于 水， 溶于乙醇、 乙酸乙酯、 二氧六环等有机溶剂。 4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸的应用主要 在两个方面 ： 一是作为合成抗疟疾药物阿托伐醌的中间体， 二是用于电子领域制造液晶的 中间体。 0005 4-(4- 氯苯基 ) 环己基 -1- 羧酸为抗疟疾药物阿托伐醌的关键中间体。

7、。由于阿托 伐醌在众多的抗疟疾药物中具有药效高、 副作用小和预防作用突出等优点， 国外对其原料 药及其中间体4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的需求急剧扩大， 因此对4-(4-氯苯基)-环 己基 -1- 甲酸的开发和产业化生产具有重大的社会和经济效益。 0006 目前工业上 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸的合成是 ： 先将乙酰氯加到三氯化 铝中， 再加入环己烯进行酰化反应， 生成 4- 氯 - 环己烷基乙酮 (III) ； 再滴加氯苯， 制得 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV) ； 再以次溴酸钠作氧化剂， 加入 (IV) 进行去甲基氧化 反应， 碱性条件下。

8、水解， 最后酸析精制得到 (I)， 反应式如下 ： 0007 说 明 书 CN 101781196 B 3 2/6 页 4 0008 这个方法的缺点是 ： 酰化反应目标物转化率低 ； 氧化反应涉及到液溴， 在运输、 储 存和使用中存在诸多不便， 并且成本较高。 发明内容 0009 本发明的目的就是为了解决上述问题， 提出了一种收率高、 工业成本低、 更有利于 工业化生产的 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸的制备方法。 0010 本发明提供了一种制备 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸 (I) 的方法， 0011 0012 该方法按以下次序的几个步骤进行 ： 0013 。

9、A. 将环己烯和乙酰氯混合后降温， 再于 -30 -15缓慢滴加到三氯化铝和二 硫化碳的混合液中， 进行酰化反应， 制得 4- 氯 - 环己烷基乙酮 (III) ； 0014 B. 抽去二硫化碳， 缓慢升温， 在 10 40分两次滴加氯苯， 在 40保温反应 12 说 明 书 CN 101781196 B 4 3/6 页 5 小时， 经酸解、 洗涤、 减压浓缩、 精馏制得 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV) ； 0015 C. 将 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮用 1， 4- 二氧六环稀释后， 在 0 5下加 入到次氯酸钠溶液， 进行去甲基氧化反应， 然后升温。

10、至常温， 水解 12 小时， 经酸析、 水洗、 乙 醇结晶、 过滤、 精制， 即得 I。 0016 在步骤 A 中， 所述的 4- 氯 - 环己烷基乙酮的制备， 先将环己烯和乙酰氯混合后降 温至 -15以下， 再于 -30 -15缓慢滴加到三氯化铝和二硫化碳的混合液中进行酰化 反应。酰化反应溶液的滴加是缓慢加入的， 滴加时间 3 6 个小时。 0017 在步骤 B 中， 氯苯两次滴加是先升温至 10， 滴加总量的 1/2， 控制体系逐渐升温 至 25 30并保持 1 小时后， 再加入剩余的 1/2 氯苯。 0018 在步骤 C 中， 所述的次氯酸钠溶液的浓度为 1 5重量百分比。所述的次氯酸 。

11、钠溶液， 是先配制 10 20重量百分比的氢氧化钠溶液， 再通入氯气， 制得 1 5重 量百分比的次氯酸钠溶液。 0019 本发明在现有的合成路线的基础上， 通过改变酰化反应中原料滴加顺序和氧化 剂， 改进了 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸的制备过程。 0020 本发明根据酰化反应中两种不同加料方式对结果的影响做了对比。 改进前的加料 方式为 ： 先将乙酰氯加到三氯化铝中， 再加入环己烯 ； 本发明的加料方式为 ： 先将环己烯和 乙酰氯混合后再滴加到三氯化铝中。其对比结果如表 1 所示 ： 0021 表 1 0022 0023 先将乙酰氯加到三氯化铝中形成络合物， 再加入环己烯。

12、进行酰化反应生成 4-氯-环己烷基乙酮(III)的转化率经HPLC检测为45， 主要的副反应产物是Cl-结合在 乙酰基邻位的 C 上的生成物， 经 HPLC 检测为 37。该反应的机理是 ： 在酰化反应进行时， 环己烯的双键打开， 分别与乙酰基和 Cl-结合， 由于环己基空间结构中位能的关系， Cl-转 移到乙酰基对位的 C 上， 这正是本发明需要产物的结构， 没有发生这种转移的则是副产物。 经过分析认为， 先将乙酰氯加入到三氯化铝中， 二者形成络合物， 再滴加环己烯进行酰化反 应时， 络合物会影响这种位能关系， 使 Cl-难以转移到乙酰基对位的 C 上， 从而导致目标物 的转化率较低。根据这。

13、一机理， 本发明对上述方法进行了改进， 具体是 ： 先将环己烯和乙酰 氯混合后， 在低温下加入到三氯化铝中， 在催化剂三氯化铝的作用下二者迅速发生酰化反 应和电子转移， 这样就在很大程度上降低了络合物的影响， 由此得到 4- 氯 - 环己烷基乙酮 (III) 的转化率经 HPLC 检测为 61， 主要副产物经 HPLC 检测为 19。 说 明 书 CN 101781196 B 5 4/6 页 6 0024 本发明用氯气替代溴素来制备新鲜的次氯酸钠氧化剂进行去甲基氧化反应， 一方 面避免了使用溴素在运输、 储存、 投料时的不便， 降低了实际操作难度， 另一方面由于氯气 使用量也相对减少， 氯气的。

14、价格仅为溴素的五分之一， 用量也只有后者的将近一半， 从而大 大降低了原料成本。 0025 本发明的有益效果 ： 本发明先将环己烯和乙酰氯混合降温， 滴加到三氯化铝中， 使 酰化反应的转化率提高， 从而使 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV) 的收率增加， 进而会 使 4-(4- 氯苯基 )- 环己基 -1- 甲酸的产率增加， 用氯气替代溴素， 降低了实际操作难度， 并 且由于氯气的价格仅为溴素价格的五分之一， 用量也减少了将近一半， 从而大大降低了原 料成本， 更适合工业化生产。 0026 除非另有说明， 本发明中所采用的百分数均为重量百分数。 具体实施方式 0027 下面。

15、结合实施例对本发明作进一步的详细说明， 以下实施例是对本发明的解释而 本发明并不局限于以下实施例。 本发明对其加入量进行限定， 只是便于本发明的实施， 并不 说明在本发明所限定的范围外不能实施。 0028 实施例 1 0029 a.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV) 的制备 ： 0030 将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的 500ml 三口烧瓶放入保温的装有冷却剂的 容器中， 加入 210ml 二硫化碳、 三氯化铝 (60g， 0.44mol)， 降温至 -20 ； 将乙酰氯 (30g， 0.38mol) 和环己烯 (30g， 0.37mol) 混合， 降温至 -20， 装入到。

16、经过保温的滴加漏斗中， 滴 入三氯化铝中， 3小时滴完， 滴加时温度不超过-15。 滴毕， 同温保温1小时， 静置30分钟， 分去上层的二硫化碳， 缓慢升温至 10， 滴加氯苯 (50g， 0.44mol)， 逐渐升温至 25 30， 保持 1 小时， 第二次加入氯苯 (50g)， 升温至 40， 保温反应 12 小时， 将反应液缓缓加入到 冰块(200g)和盐酸(50g) 的混合物中， 静置后分去水相， 有机相分别用10的盐酸70ml和 5的氢氧化钠溶液70ml各洗二次， 再用100ml水洗涤二次， 分去水相， 有机相减压蒸馏， 蒸 尽有机溶剂， 残余物通过 40cm 精馏柱 135 142。

17、 /3 5mmHg 条件下收集馏分， 得红棕色 油状物 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV)(48g， 含量 98， 收率 55.5 )。 0031 b.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) 的制备 0032 在装有搅拌装置的1000ml三口烧瓶中投入12氢氧化钠溶液700ml， 降温至0， 慢慢通入氯气 (70g， 0.98mol)， 加毕继续搅拌 30 分钟 ； 取本例 (a) 步骤制得的精馏化合物 (IV)48g 用 80ml1， 4- 二氧六环稀释， 在 0 5下滴加， 滴毕自然升温至室温， 反应 12 小 时， 降温至 10， 加盐酸调 PH 值。

18、至 3， 有黄色沉淀析出， 滤出析出物， 用水洗至中性， 加乙醇 100ml 加热溶解， 0结晶， 过滤， 得白色粉状结晶 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) (22.6g， 总收率 26， 纯度 98.7 )。 0033 实施例 2 0034 a.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV) 的制备 ： 0035 将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的 500ml 三口烧瓶放入保温的装有冷却剂的 容器中， 加入 210ml 二硫化碳、 三氯化铝 (60g， 0.44mol)， 降温至 -25 ； 将乙酰氯 (30g， 0.38mol) 和环己烯 (30g， 0.37m。

19、ol) 混合， 降温至 -25， 装入到经过保温的滴加漏斗中， 滴 说 明 书 CN 101781196 B 6 5/6 页 7 入三氯化铝中， 4 小时滴完滴毕， 同温保温 1 小时， 静置 30 分钟， 分去上层的二硫化碳， 缓慢 升温至 10， 滴加氯苯 (50g， 0.44mol)， 逐渐升温至 25 30， 保持 1 小时， 第二次加入 氯苯(50g)， 升温至40， 保温反应12小时， 将反应液缓缓加入到冰块(200g)和盐酸(50g) 的混合物中， 静置后分去水相， 有机相分别用 10的盐酸 70ml 和 5的氢氧化钠溶液 70ml 各洗二次， 再用 100ml 水洗涤二次， 分。

20、去水相， 有机相减压蒸馏， 蒸尽有机溶剂， 得深棕色油 状物 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV)(58g， 含量 78， 收率 54 )。 0036 b.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) 的制备 0037 在装有搅拌装置的1000ml三口烧瓶中投入12氢氧化钠溶液700ml， 降温至0， 慢慢通入氯气 (70g， 0.98mol)， 加毕继续搅拌 30 分钟 ； 取本例 (a) 步骤制得的未精馏化合 物(IV)58g用80ml1， 4-二氧六环稀释， 在05下滴加， 滴毕自然升温至室温， 反应12小 时， 降温至 10， 加盐酸调 PH 值至 3， 。

21、有黄色沉淀析出， 滤出析出物， 用水洗至中性， 加乙醇 100ml 加热溶解， 0结晶， 过滤， 得近白色粉状结晶 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) (23.6g， 纯度 96.7 )， 用 80ml 乙醇溶解加活性碳脱色重结晶， 得白色粉状结晶 4-(4- 氯苯 基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I)(21.5g， 纯度 99.1， 收率 24.9 )。 0038 实施例 3 0039 a.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV) 的制备 ： 0040 将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的 500ml 三口烧瓶放入保温的装有冷却剂的 容器中， 加入 210m。

22、l 二硫化碳、 三氯化铝 (60g， 0.44mol)， 降温至 -20 ； 将乙酰氯 (30g， 0.38mol) 和环己烯 (30g， 0.37mol) 混合， 降温至 -20， 装入到经过保温的滴加漏斗中， 滴 入三氯化铝中， 3小时滴完， 滴加时温度不超过-15。 滴毕， 同温保温1小时， 静置30分钟， 分去上层的二硫化碳， 缓慢升温至 10， 滴加氯苯 (50g， 0.44mol)， 逐渐升温至 25 30， 保持 1 小时， 第二次加入氯苯 (50g)， 升温至 40， 保温反应 12 小时， 将反应液缓缓加入到 冰块(200g)和盐酸(50g)的混合物中， 静置后分去水相， 有。

23、机相分别用10的盐酸70ml和 5的氢氧化钠溶液70ml各洗二次， 再用100ml水洗涤二次， 分去水相， 有机相减压蒸馏， 蒸 尽有机溶剂， 残余物通过 40cm 精馏柱 135 142 /3 5mmHg 条件下收集馏分， 得红棕色 油状物 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV)(48g， 含量 98， 收率 55.5 )。 0041 b.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) 的制备 0042 在装有搅拌装置的1000ml三口烧瓶中投入15氢氧化钠溶液700ml， 降温至0， 慢慢通入氯气 (70g， 0.98mol)， 加毕继续搅拌 30 分钟 ； 取本。

24、例 (a) 步骤制得的精馏化合物 (IV)48g 用 80ml1， 4- 二氧六环稀释， 在 0 5下滴加， 滴毕自然升温至室温， 反应 12 小 时， 降温至 10， 加盐酸调 PH 值至 3， 有黄色沉淀析出， 滤出析出物， 用水洗至中性， 加乙醇 100ml 加热溶解， 0结晶， 过滤， 得白色粉状结晶 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) (22.9g， 总收率 26.1， 纯度 98.6 )。 0043 实施例 4 0044 a.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 - 乙酮 (IV) 的制备 ： 0045 将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的 500ml 三口烧瓶放入保。

25、温的装有冷却剂的 容器中， 加入 210ml 二硫化碳、 三氯化铝 (60g， 0.44mol)， 降温至 -20 ； 将乙酰氯 (30g， 0.38mol) 和环己烯 (30g， 0.37mol) 混合， 降温至 -20， 装入到经过保温的滴加漏斗中， 滴 入三氯化铝中， 3 小时滴完。滴毕， 同温保温 1 小时， 静置 30 分钟， 分去上层的二硫化碳， 缓 说 明 书 CN 101781196 B 7 6/6 页 8 慢升温至 10， 滴加氯苯 (50g， 0.44mol)， 逐渐升温至 25 30， 保持 1 小时， 第二次加入 氯苯(50g)， 升温至40， 保温反应12小时， 将反。

26、应液缓缓加入到冰块(200g)和盐酸(50g) 的混合物中， 静置后分去水相， 有机相分别用 10的盐酸 70ml 和 5的氢氧化钠溶液 70ml 各洗二次， 再用 100ml 水洗涤二次， 分去水相， 有机相减压蒸馏， 蒸尽有机溶剂， 残余物通过 40cm精馏柱135142/35mmHg条件下收集馏分， 得红棕色油状物4-(4-氯苯基)-环 己烷基 - 乙酮 (IV)(48.6g， 含量 98.1， 收率 56 )。 0046 b.4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) 的制备 0047 在装有搅拌装置的500ml三口烧瓶中投入12氢氧化钠溶液7350ml， 降温至0， 慢。

27、慢通入氯气(36g， 0.5mol)， 加毕继续搅拌30分钟 ； 取化合物(IV)的一半24.3g用40ml1， 4-二氧六环稀释， 在05下滴加， 滴毕自然升温至室温， 反应12小时， 降温至10， 加盐 酸调 PH 值至 3， 有黄色沉淀析出， 滤出析出物， 用水洗至中性， 加乙醇 60ml 加热溶解， 0结 晶， 过滤， 得白色粉状结晶 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I)(11.5g， 总收率 26.5， 纯度 98.9 )。 0048 对比例 1 0049 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I) 的制备 0050 在装有搅拌装置的1000ml三口。

28、烧瓶中投入16氢氧化钠溶液500ml， 降温至0， 慢慢加入溴素(130g， 0.813mol)， 加毕继续搅拌30分钟 ； 取实施例4(a)制得的化合物(IV) 的另一半 24.3g 用 40ml1， 4- 二氧六环稀释， 在 0 5下滴加， 滴毕自然升温至室温， 反应 12 小时， 降温至 10， 加盐酸调 PH 值至 3， 有黄色沉淀析出， 滤出析出物， 用水洗至中性， 加 乙醇 60ml 加热溶解， 0结晶， 过滤， 得白色粉状结晶 4-(4- 氯苯基 )- 环己烷基 -1- 甲酸 (I)(11.1g， 总收率 25.7， 纯度 98.8 )。 0051 该对比例中使用的是溴素(即现有方法所用原料)与本发明使用的氯气所生产出 的产品的收率和纯度差不多。但生成等量的产品， 需要氯气 (70g， 0.98mol) 或溴素 (130g， 0.813mol)， 使用的氯气的用量减少， 从而可以减少生产成本。 说 明 书 CN 101781196 B 8 。