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1、(10)授权公告号 CN 101781183 B (45)授权公告日 2012.08.22 CN 101781183 B *CN101781183B* (21)申请号 201010039763.9 (22)申请日 2010.01.15 C07C 49/21(2006.01) C07C 45/74(2006.01) (73)专利权人 绍兴文理学院 地址 312000 浙江省绍兴市越城区环城西路 508 号绍兴文理学院 (72)发明人 沈润溥 吴春雷 张符 陶菲菲 王林霞 范少楼 吴毅斌 党松年 (74)专利代理机构 绍兴市越兴专利事务所 33220 代理人 方剑宏 CN 101333154 A,。

2、2008.12.31, 全文 . CN 1711232 A,2005.12.21, 全文 . 王兰明 .- 紫罗酮的制备 .中国医药杂 志 .1990, 第 21 卷 ( 第 5 期 ),230-234. (54) 发明名称 - 紫罗兰酮的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 - 紫罗兰酮的制备方 法， 属于有机中间体的合成技术领域。包含以下 步骤 ： 在反应瓶中， 加入 - 环柠檬醛和丙酮， 以 及氢氧化钠水溶液， 在氮气保护下搅拌反应， 气相 色谱跟踪反应进程， 当反应结束后加入酸中和， 常 压回收丙酮后， 减压精馏收集 85-89 /1mmHg 馏 分， 得产品。本发明提供了一种全。

3、新的 - 紫罗 兰酮制备方法， 本发明以简单易制备的工业原料 -环柠檬醛与丙酮缩合， 可以直接制备-紫罗 兰酮， 这改变了现有 - 紫罗兰酮制备方法的传 统思路 ； 且具有操作简便， 条件温和， 收率高等优 点， 具有非常重要的工业化价值。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 尹晓娟 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 以 - 环柠檬醛与丙酮为原料， 在氢氧 化钠水溶液中， 在氮气保护下进行缩合反应， 制备 - 紫罗兰酮。

4、。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 在反应瓶中， 加 入 - 环柠檬醛和丙酮， 以及氢氧化钠水溶液， 在氮气保护下搅拌反应， 气相色谱跟踪反应 进程， 当反应结束后加入酸中和， 常压回收丙酮后， 减压精馏收集 85-89 /1mmHg 馏分， 得 - 紫罗兰酮成品。 3. 根据权利要求 1 所述的一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 丙酮投料量为 - 环柠檬醛按摩尔比的 5-10 倍。 4. 根据权利要求 1 所述的一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 氢氧化钠水溶 液浓度为 2-8。 5. 根据权利要求 4 所述的一种 - 紫。

5、罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 氢氧化钠水溶 液浓度为 4-6。 6. 根据权利要求 1 所述的一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 氢氧化钠水溶 液用量则为 - 环柠檬醛按重量比的 5-10倍。 7. 根据权利要求 1 所述的一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 反应温度为 30-60。 8. 根据权利要求 2 所述的一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 中和所用的酸 选自硫酸、 盐酸及乙酸的任意一种或几种。 9. 根据权利要求 8 所述的一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于 ： 中和所用的酸 为乙酸。 权 利 要 求 书 CN 101781183 B。

6、 2 1/5 页 3 - 紫罗兰酮的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机中间体的合成， 具体地说是一种 - 紫罗兰酮的制备方法。 背景技术 0002 -紫罗兰酮(I)是重要的有机合成中间体， 作为合成维生素A和类胡萝卜素的重 要中间体， 也是重要的香料 ( 化工百科全书编辑委员会 . 化工百科全书 M. 北京 ： 化学工 业出版社， 1997 第一版， Vol.16 ： 719-729)。其主要合成路线是 ： 方法 A. 以柠檬醛 (II) 为 原料， 与丙酮在碱性试剂存在下， 经缩合反应合成中间体假性紫罗兰酮 (III) ； 然后在酸性 条件下， 经闭环反应得到-紫罗兰酮， 1893。

7、年Tiemann就是通过此法制得了-紫罗兰酮 (E.T. 塞默主编， 陈祖福等译， 香味与香料化学 M， 科学出版社， 1989 年第一版， 192-200)。 合成反应如下式 ： 0003 0004 方法 B. 由 - 紫罗兰酮 (IV) 或 - 紫罗兰酮 (V) 在氯化亚铜催化下经重排反应 制备 ( 吴世林， 邸维龙， 中国专利申请 ： CN ： 101381293， 2009-03-11)， 如下式 ： 0005 0006 方 法 C. 以 - 环 柠 檬 醛 (VI) 为 原 料 与 丙 酮 缩 合 制 备 (Curley R.W. ； BlustM.A. ； Humphries K.。

8、A.A simple synthesis of 1， 3-13C24-(2， 6， 6-trimethylcyclohexen-1-yl)buten-2-one(-ionone)，Coll.Pharm.，Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals， 29(12)， 1331-5 ； 1991 ； Zou Y. ； Garayalde D. ； Wang Q. ； Nevado C. ； Gold-catalyzed cycloisomerization of cyclopropyl alkynyl acetates ： a ver。

9、satile approach to5-， 6-， and 7-membered carbocycles， Angewandte Chemie， InternationalEdition， 47(52)， 10110-10113 ； 2008)， 如下式 ： 0007 0008 上述方法都存在一个缺点 ： 即过程繁琐， 操作难度大。 说 明 书 CN 101781183 B 3 2/5 页 4 发明内容 0009 有基于此， 本发明的目的在于克服上述现有技术存在的缺陷， 提供一种简洁的制 备方法， 以 - 环柠檬醛 (VII) 为起始原料与丙酮缩合， 只需一步反应即可制得目标产物 - 紫罗兰酮。

10、， 反应方程式如下 ： 0010 0011 申请人在研究环柠檬醛的性质时意外发现， - 环柠檬醛 (IV) 与丙酮进行缩合反 应得到的主要产物是-紫罗兰酮， 而不是预期的-紫罗兰酮， 申请人在此基础上进行了 深入研究并对机理进行了分析， 其反应过程包含以下两条路线 ： 0012 路线 A ： - 环柠檬醛 (VII) 先在碱催化下重排变成 - 环柠檬醛 (VI)， 然后 - 环柠檬醛和丙酮缩合得到 - 紫罗兰酮， 化学反应式如下 ： 0013 0014 路线 B ： - 环柠檬醛和丙酮缩合得到 - 紫罗兰酮， 然后 - 紫罗兰酮再重排得 到 - 紫罗兰酮， 化学反应式如下 ： 0015 001。

11、6 经申请人研究发现， 在上述两种路线中， 路线 A 中重排反应速度较快， 缩合反应速 度较慢 ( 由于 - 环柠檬醛的共轭结构使醛活性降低 ) ； 路线 B 中缩合反应速度较快， 重排 反应速度较慢， 申请人用购得的-紫罗兰酮作重排反应， 在与上述-环柠檬醛的同样重 排条件下， 速度慢几十倍。 0017 本发明的主要目的是提供一种 - 紫罗兰酮的制备方法， 其特征在于， 包含以下 步骤 ： 在反应瓶中， 加入 - 环柠檬醛和丙酮， 以及氢氧化钠水溶液， 在氮气保护下搅拌 反应， 气相色谱跟踪反应进程， 当反应结束后加入酸中和， 常压回收丙酮后， 减压精馏收集 85-89 /1mmHg 馏分，。

12、 得产品。 0018 上述的制备方法中， - 环柠檬醛和丙酮的加入量并无特别限制， 一方面， 过量的 丙酮可作为溶剂使用， 丙酮投料量为 - 环柠檬醛的 5-10 倍 ( 摩尔比 )， 可获得较好的效 果， 另一方面， 过量的 - 环柠檬醛， 包括各中间产物 (- 环柠檬醛和 - 紫罗兰酮 ) 可回 收套用 ； 而且经申请人研究， 在 - 环柠檬醛存在的情况下， 用 - 环柠檬醛和 - 环柠檬 说 明 书 CN 101781183 B 4 3/5 页 5 醛的混合物直接制备 - 紫罗兰酮， 亦可以获得非常好的效果， 详见本发明实施例。 0019 上述的制备方法， 氢氧化钠水溶液可选择任意浓度皆。

13、可实现本反应， 但考虑到浓 度过高易使副产物增加， 碱浓度太小则反应速度太慢 ； 因此， 可根据实际需要来调整氢氧化 钠水溶液浓度， 综合来看， 当氢氧化钠水溶液浓度为2-8(重量百分比)时， 可以获得较好 的效果， 而尤其以 4-6为最佳。碱水用量则为 - 环柠檬醛的 5-10倍 ( 重量比 ) 时较 佳。 0020 本发明的制备方法对反应温度并无太高要求， 但过低的温度会导致反应缓慢， 控 制反应温度在 30-60可以获得较佳的效果。 0021 上述的制备方法， 中和所用的酸可以采用工业生产中常用的酸， 如硫酸、 盐酸及乙 酸等任意一种或几种， 其目的在于破坏碱催化剂终止反应， 采用酸性温。

14、和的酸如乙酸为最 佳。 0022 本发明的原理及有益效果如下 ： 0023 1、 本发明提供了一种全新的 - 紫罗兰酮制备方法， 本发明以简单易制备的工业 原料 - 环柠檬醛与丙酮缩合， 可以直接制备 - 紫罗兰酮， 这改变了现有 - 紫罗兰酮制 备方法的传统思路 ； 0024 2、 本发明的制备方法， 操作简便， 条件温和， 收率高 ； 对原料及反应环境要求低， 适 合大规模工业应用。 0025 3、 各中间产物(-环柠檬醛和-紫罗兰酮)及未反应的原料可回收套用 ； 而且 可以用 - 环柠檬醛和 - 环柠檬醛的混合物直接制备 - 紫罗兰酮。具有非常重要的工 业化价值。 0026 下面结合具体。

15、实施方式对本发明作进一步说明。 具体实施方式 0027 仪器与设备 ： 0028 气质联用， MS5973N-GC6890N( 美国安捷伦公司 ) ； 核磁共振仪， AVANCE DMXII I 400M(TMS 内标， Bruker 公司 ) ； 红外光谱仪， NICOLET 360FT-IR ； 气相色谱 ： 上海天美 7890F。 0029 实施例 1 ： - 环柠檬醛 (VII) 的制备 0030 0031 将 45.6g(0.3mol) 柠檬醛用 45ml 二氯乙烷稀释加入 250ml 四口瓶中， 水浴保温， 室温搅拌下， 缓慢滴入 30.0g 苯胺在 30ml 二氯乙烷中的溶液。滴。

16、加完毕， 再搅拌半小时， 薄 层跟踪反应完毕 ( 展开剂 ： 乙酸乙酯石油醚 1 3)。将反应混合液用 8g 无水硫酸钠 干燥， 干燥后的柠檬醛亚胺的二氯乙烷溶液可以直接用于环化反应。500ml 四口瓶中加入 120ml 98的浓硫酸和140ml二氯乙烷混合搅拌， 冷浴冷却至-20-25， 在剧烈搅拌下， 将上面制得的亚胺溶液缓慢滴人其中， 温度控制在 -20左右， 约 1 小时加完， 滴毕继续搅 拌反应 20 分钟。1000ml 烧杯中放 250g 碎冰， 在搅拌下， 将上述环化反应液缓慢加入， 加完 说 明 书 CN 101781183 B 5 4/5 页 6 后搅拌至粘稠物消失， 然后缓。

17、慢升温至 30左右搅拌半小时， 分层， 有机相水洗， 无水硫酸 钠干燥， 回收溶剂， 残留物减压蒸馏， 收集 53-58 /1mmHg 馏分 39.6g， 为无色透明液体， 气 相含量 97.1， 收率 87。产物结构验证 ： 0032 GC-MS(m/e) ： 152， 137， 123， 109， 94， 91， 81(100 )， 67， 55， 41 ； IR(v/cm-1) ： 1717( 醛 )， 1670， 832( 双键 ) ； 0033 1HNMR(，ppm， 400MHz，CDCl 3) ： 0.91(s， 3H，-CH3)， 0.99(s， 3H，-CH3)， 1.33-。

18、1.38(m， 2H， -CH2)， 1.59-1.60(m， 3H， C-CH3)， 1.62-1.69(m， 2H， -CH*2-CH )， 0034 2.35(d， J 8.0Hz， 1H， -CH*-CHO)， 5.73(t， J 2.8Hz， 1H， -CH )， 9.47(s， 1H， -CHO) ； 0035 13CNMR(400MHz， CDCl 3)(ppm) ： 22.52 ； 23.04 ； 26.94 ； 27.43 ； 31.58 ； 31.99 ； 63.71 ； 125.49 ； 127.12 ； 202.37. 0036 实施例 2 ： 缩合反应制备 - 紫罗兰。

19、酮 0037 在 500ml 四口瓶中， 加 - 环柠檬醛 30.4g(0.2mol) 和 250g 丙酮， 再加入 5的 氢氧化钠水溶液 3ml， 氮气保护下于 35-45搅拌反应。约 6 小时后气相色谱跟踪原料基 本消失， 加入 1ml 乙酸， 常压回收丙酮后油泵减压精馏收集 85-89 /1mmHg 馏分， 得产品 29.4g( 气相含量 93.5 )， 收率 71.6。前份 10.2 克， 为 - 环柠檬醛、 - 环柠檬醛、 - 紫罗兰酮、 - 紫罗兰酮的混合物 ( 气相含量 15.5 ： 29.5 ： 26.3 ： 29.1 )， 可套 用于下批反应。产物结构验证 ： 0038 GC。

20、-MS(m/e) ： 192， 177(100 )， 162， 149， 135， 121， 107， 91， 77， 43 ； IR(v/cm-1) ： 1680( 羰基 )， 1610， 980( 双键 ) ； 0039 1HNMR(， ppm， 400MHz， CDCl 3) ： 1.07(s， 6H， C(C *H 3)2)， 1.47-1.50(m， 2H， -CH2-)， 1.60-1.64(m， 2H， -CH2-)， 1.76(s， 3H， R-CH2-C(C*H3) )， 2.07(t， J 16.4Hz， 2H， R-C*H2-C(CH3)， 2.30(s， 3H， COC。

21、*H3)， 6.12(d， J16.4Hz， 1H， R-CHC*HCOCH3)， 7.27(d， J 16.4Hz， 1H， R-C*H CHCOCH3) ； 0040 13CNMR(400MHz， CDCl 3)(ppm) ： 18.89 ； 21.74 ； 27.17 ； 28.79 ； 34.06 ； 33.56 ； 39.73 ； 131.59 ； 135.93 ； 136.03 ； 143.18 ； 198.75 0041 实施例 3 ： - 环柠檬醛 (VI) 的制备 0042 0043 将 0.3gKOH 用 60ml 甲 醇 稀 释 加 入 250ml 三 口 瓶 中，室 温。

22、 搅 拌 下，滴 入 30.4g(0.2mol)- 环柠檬醛。滴加完毕， 继续搅拌约 1 小时， 气相色谱跟踪反 应完毕， 然 后加入 1.2 克浓盐酸使反应终止。回收溶剂， 残留物减压蒸馏， 收集 60-65 /1mmHg 馏分 25.5g， 为无色透明液体， 气相含量 98.5， 收率 83.9。产物结构验证 ： 0044 GC-MS(m/e) ： 152， 137(100 )， 123， 109， 95， 91， 81， 67， 55， 43， 41 ； IR(v/cm-1) ： 1672(-CHO， 醛类特征峰 )， 1612( 双键 ) ； 0045 1HNMR(， ppm， 400。

23、MHz， CDCl 3) ： 1.19(s， 6H， -CH3)， 1.43-1.46(m， 2H， CH2-C)， 说 明 书 CN 101781183 B 6 5/5 页 7 1.60-1.66(m， 2H， -CH*2-CH2-C)， 2.10(s， 3H， CH3-C)， 2.20(t， J6.4Hz， 2H， CH2-C)， 10.13(s， 1H， -CHO) ； 0046 13CNMR(400MHz， CDCl 3)(ppm) ： 18.57 ； 19.29 ； 28.30 ； 28.37 ； 32.98 ； 35.68 ； 40.50 ； 140.57 ； 156.14 ； 1。

24、92.19 0047 实施例 4 ： - 环柠檬醛 (VII) 和 - 环柠檬醛 (VI) 的混合物制备 - 紫罗兰酮 0048 在 500ml 四口瓶中， 加 - 环柠檬醛 15.4g， - 环柠檬醛 15.0g( 共 0.2mol) 和 250g 丙酮， 再加入 5的氢氧化钠水溶液 3ml， 搅拌氮气保护下于 35-45反应。约 6 小时后气相色谱跟踪原料基本消失， 加入 1ml 乙酸， 常压回收丙酮后油泵减压精馏收集 85-89/1mmHg馏分， 得产品30.4g(气相含量94.5)， 收率74.8。 前份9.4克， 为-环 柠檬醛、 - 环柠檬醛、 - 紫罗兰酮、 - 紫罗兰酮的混合物。

25、 ( 气相含量 10.5 ： 29.2 ： 22.4 ： 36.1 )， 可套用于下批反应。 0049 实施例 5 ： 用回收的前份制备 - 紫罗兰酮 0050 在 500ml 四口瓶中， 加实施例 2 和 4 中回收的前份共 19.6g(0.13mol) 和 180g 丙 酮， 再加入5的氢氧化钠水溶液2ml， 搅拌氮气保护下于35-45反应。 约6小时后气相色 谱跟踪原料基本消失， 加入1ml乙酸， 常压回收丙酮后油泵减压精馏收集85-89/1mmHg馏 分， 得产品21.6g(气相含量94.1)， 收率81.5。 前份5.6克， 为-环柠檬醛、 -环柠 檬醛、 - 紫罗兰酮、 - 紫罗兰酮的混合物 ( 气相含量 4.5 ： 17.5 ： 27.5 ： 48.1 )， 可套用于下批反应。 说 明 书 CN 101781183 B 7 。