一种高纯度依达拉奉的合成工艺.pdf

《一种高纯度依达拉奉的合成工艺.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种高纯度依达拉奉的合成工艺.pdf（9页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610475900.0 (22)申请日 2016.06.24 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106117144 A (43)申请公布日 2016.11.16 (73)专利权人 合肥久诺医药科技有限公司 地址 230088 安徽省合肥市高新区合欢路 16号天怡新世纪创业楼2号楼8层 (72)发明人 吴标凌林戴一唐胜国 (74)专利代理机构 安徽省合肥新安专利代理有 限责任公司 34101 代理人 乔恒婷 (51)Int.Cl. C07D 231/26(200。

2、6.01) (56)对比文件 CN 104326984 A,2015.02.04,说明书第 0024段实施例1. EP 0208874 A1,1986.05.20,全文. JP 2008-201739 A,2008.09.04,全文. CN 103588709 A,2014.02.19,全文. CN 101830852 A,2010.09.15,全文. 黄海林， 等.正交设计优选依达拉奉的合成 条件. 山东化工 .2014,第43卷(第12期),第22- 23、 26页. 审查员 徐永幸 (54)发明名称 一种高纯度依达拉奉的合成工艺 (57)摘要 本发明公开了一种高纯度依达拉奉的合成 工艺，。

3、 是将乙酰乙酸乙酯溶于低级醇中， 控温滴 加苯肼， 加入催化量的碱， 加热回流环合， 经析 晶、 过滤、 洗涤、 精制得依达拉奉， 纯度大于 99.97。 本发明工艺简捷， 收率高， 产品纯， 适合 工业化生产。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 106117144 B 2019.01.29 CN 106117144 B 1.一种高纯度依达拉奉的合成方法， 其特征在于包括如下步骤： 将乙酰乙酸乙酯溶于低级醇中， 在15-25下滴加苯肼， 滴加完毕后于15-25下搅拌 10min， 随后加入催化量的碱， 加热至回流反应； 反应完成后降温搅拌析晶， 过滤， 滤饼用乙 酸乙酯洗涤至滤液无色。

4、， 再用无水乙醇重结晶即得目标产物； 所述乙酰乙酸乙酯与苯肼的摩尔比为1:0.95-1.0； 所述乙酰乙酸乙酯与碱的摩尔比为1:0.007-0.009。 2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述低级醇选自无水甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种或一种以上的混合物。 3.根据权利要求1或2所述的合成方法， 其特征在于： 所述低级醇为乙醇或异丙醇。 4.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述碱选自甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种或一种 以上的混合物。 5.根据权利要求1或4所述的合成方法， 其特征在于： 所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。 6.。

5、根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 加热至回流反应的反应温度为75-85， 反应时间为0.5-1.5h。 7.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 搅拌析晶过程控制析晶温度为0-10， 析晶时间为1-3h。 8.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 重结晶时滤饼与无水乙醇的质量体积比为1g:2-3mL。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106117144 B 2 一种高纯度依达拉奉的合成工艺 一、 技术领域 0001 本发明涉及一种已知化合物的合成方法， 具体地说是一种高纯度依达拉奉的合成 工艺， 属于医药技术领域。 二、 背景技术 0002 依达拉奉(Edarav。

6、one， 式(I)， 化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮， 由日本 三菱化学株式会社开发， 2001年6月在日本上市。 依达拉奉是一种自由基清除剂， 具有很强 的自由基清除及抗过氧化作用， 临床用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、 日常生活活动 能力和功能障碍。 依达拉奉是临床上第一个用于治疗急性脑梗死的自由基清除剂， 并且是 第一个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂， 具有较高的临床应用价值和广阔的市场前 景。 0003 药用依达拉奉的制备一般采用苯肼与乙酰乙酸乙酯合成法， 可用乙醇、 水或醋酸 为溶剂， 在酸性环境(加酒石酸、 盐酸、 硫酸、 亚硫酸氢钠等)或碱性环境(不加任何催化。

7、剂或 辅助剂)下加热回流反应2-3h， 冷却析晶， 即得依达拉奉。 此方法所用原料廉价易得， 反应操 作简单， 是目前较通用的方法， 合成路线如下： 0004 0005 此反应的机理为： 乙酰乙酸乙酯与苯肼先经伯胺加成缩合再经分子内酯氨解(仲 胺)环合得依达拉奉。 反应机理如下： 0006 0007 由以上机理可知： 乙酰乙酸乙酯分子中含有两种羰基结构： 酮羰基和酯羰基； 苯肼 分子中也含有两种氨基结构： 伯胺和仲胺基。 由此， 乙酰乙酸乙酯与苯肼可发生两类反应： 席 夫碱反应(伯胺与酮缩合)、 酯氨解反应， 均通过亲核加成-消除机理进行反应； 从空间位 说明书 1/5 页 3 CN 1061。

8、17144 B 3 阻看最容易发生的是席夫碱反应， 其次是酯氨解反应； 席夫碱反应有水生成， 而乙酰乙酸乙 酯会水解， 无水环境对反应更为有利； 苯肼伯胺反应活性强， 在高温或过量投料情况下， 会 与乙酰乙酸乙酯同时发生席夫碱反应和酯氨解反应， 产生双缩合杂质； 依达拉奉为自由基 清除剂， 易氧化变色， 反应温度升高或反应时间延长均会加剧依达拉奉氧化杂质生成， 使成 品带色、 纯度降低。 因此， 苯肼不宜过量投料， 且投料过程中为防止局部浓度过高， 也不能与 乙酰乙酸乙酯同时投料， 要乙酰乙酸乙酯先投， 苯肼后下， 苯肼宜在低温慢速投料， 低温快 速反应有利于改善产品颜色和纯度。 专利CN20。

9、1110282520.2以过量的苯肼或者盐酸苯肼投 料， 产生双缩合杂质不可避免， 且工艺中用到大量连二硫酸钠作耗氧剂和催化剂， 危险性 高， 仅适合实验室少量合成， 不适于工业生产； 专利US4857542在乙醇中回流反应3h， 依达拉 奉氧化降解明显， 精制除杂代价大， 精制后收率仅65。 0008 现有技术合成依达拉奉均需要在酸性环境或不加催化剂条件下高温(大于75) 反应， 反应时间不少于2h， 产品颜色深， 杂质多， 仅适合实验室少量合成， 工业化生产需要反 复精制， 产品颜色、 杂质才能达到药用要求， 实际收率低， 成本较高。 三、 发明内容 0009 本发明旨在提供一种高纯度依达。

10、拉奉的合成工艺， 本方法操作简便、 成本低、 收率 高， 产品颜色及纯度符合注射用依达拉奉原料药要求。 0010 本发明在对依达拉奉的合成工艺条件进行筛选过程中， 发现影响依达拉奉颜色的 主要参数为苯肼投料温度， 当投料温度大于30时， 合成的依达拉奉颜色明显加深， 发明人 试图在精制溶液中加活性炭、 硅藻土、 氧化铝等吸附剂脱色， 结果加活性炭有炭溶现象， 硅 藻土和氧化铝均不脱色。 进一步研究发现酯氨解环合反应在适量碱(氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠等)的醇(无水乙醇、 异丙醇)溶液中更容易发生， 75-85回流反应30min即可反应完 全， 但产品颜色随碱量的增加而加深， 杂质也会增多，。

11、 经试验， 当碱与苯肼的摩尔比值大于 0.009时， 产品颜色加深明显， 而其摩尔比值小于0.005时， 对反应时间没有明显影响， 当其 摩尔比值在0.007-0.009， 可以获得反应时间较短、 收率高的产品， 并且产品颜色和纯度均 符合药用要求。 因此， 本发明包含苯肼低温投料、 加碱催化环合过程。 0011 本发明高纯度依达拉奉的合成工艺， 包括如下步骤： 0012 将乙酰乙酸乙酯溶于低级醇中， 在15-25下滴加苯肼， 滴加完毕后于15-25下 搅拌10min， 随后加入催化量的碱， 加热至回流反应； 反应完成后降温搅拌析晶， 过滤， 滤饼 用乙酸乙酯洗涤至滤液无色， 再用无水乙醇重结。

12、晶即得目标产物白色结晶依达拉奉 (式I)。 0013 所述低级醇选自无水甲醇、 乙醇、 无水乙醇、 异丙醇中的一种或一种以上的混合 物， 优 选为乙醇、 无水乙醇或异丙醇， 更优选为无水乙醇或异丙醇。 0014 所述乙酰乙酸乙酯与苯肼的摩尔比为1:0.95-1.0。 0015 所述碱选自甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾中的一种或 一种以上的混合物， 优选为氢氧化钠或氢氧化钾， 更优选为氢氧化钠。 0016 所述乙酰乙酸乙酯与碱的摩尔比为1:0.007-0.009。 0017 加热至回流反应的反应温度为75-85， 反应时间为0.5-1.5h。 0018 搅拌析晶。

13、过程控制析晶温度为0-10， 析晶时间为1-3h。 说明书 2/5 页 4 CN 106117144 B 4 0019 重结晶时滤饼与无水乙醇的质量体积比为1g:2-3mL。 0020 重结晶的温度控制在0-10， 时间为1-3h。 0021 反应过程如下： 0022 0023 本发明制得的依达拉奉为白色结晶。 0024 本发明制得的依达拉奉采用杂质对照法检测， 已知苯肼、 乙酰乙酸乙酯、 二聚体及 三聚体均未检出， 纯度大于99.97(HPLC法)， 结果见表1， 色谱图见图1-3。 分析方法如下： 0025 色谱柱： AcclaimTM 120C18(250mm4.6mm， 5.0 m) 。

14、0026 流动相： 0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用20磷酸溶液调节pH值至3.5)-甲醇(50 50) 0027 检测波长： 245nm 0028 溶剂： 流动相 0029 样品浓度： 1mg/ml 0030 流速： 1.0ml/min 0031 进样量： 10 l 0032 0033 表1依达拉奉有关物质检测结果 0034 名称 相对保留时间 无水乙醇结晶前 无水乙醇结晶后 苯肼 0.55 未检出 未检出 乙酰乙酸乙酯 0.71 未检出 未检出 二聚体 1.96 0.019 未检出 三聚体 5.94 0.011 未检出 其他最大单杂 / 未检出 未检出 总杂 / 0.030 0 003。

15、5 本发明制得的依达拉奉采用气相色谱法检测残留溶剂含量， 结果溶剂残留量均符 合现行药典规定。 另外， 苯肼及其可能含有的杂质苯胺、 联苯胺均为基因毒性杂质， 经HPLC 说明书 3/5 页 5 CN 106117144 B 5 外标对照法检测本发明制得的依达拉奉中的苯肼、 苯胺及联苯胺含量， 结果均未检出， 质量 安全性可靠。 0036 与现有的技术相比， 本发明的有益效果是： 本发明通过控制苯肼投料温度、 投料量 和投料顺序， 从源头控制有色杂质的产生； 加碱催化环合反应， 缩短反应时间， 减少杂质生 成时间， 提高产品纯度， 节约了生产成本， 产品颜色符合注射用依达拉奉原料药要求， 产品。

16、 纯度大于99.97(HPLC法)。 四、 附图说明 0037 图1是依达拉奉杂质定位HPLC色谱图。 0038 图2是依达拉奉无水乙醇结晶前HPLC色谱图。 0039 图3是依达拉奉无水乙醇结晶后HPLC色谱图。 五、 具体实施方式 0040 下面对本发明的技术方案进行说明， 以便于本技术领域的技术人员理解。 0041 实施例1： 0042 取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)， 加无水乙醇21L溶解， 控温15-25， 滴加苯肼 14.9kg(137.78mol)， 滴毕， 于15-25保温搅拌10min， 加入氢氧化钠44g(1.1mol)， 80回 流反应1h， 搅拌降温至0-。

17、10， 搅拌析晶1h， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色， 得依达拉 奉湿品23kg， 滤饼用57L无水乙醇回流溶解， 过滤， 滤液搅拌降温至0-10， 搅拌析晶3h， 过 滤， 用4L冷无水乙醇洗涤滤饼， 60-70真空干燥(0.09MPa)6h， 得白色结晶依达拉奉 17.1kg， 总收率71.2， 纯度大于99.97(HPLC法)。 0043 实施例2： 0044 取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)， 加异丙醇21L溶解， 控温15-25， 滴加苯肼 14.9kg (137.78mol)， 滴毕， 于15-25保温搅拌10min， 加入氢氧化钠44g(1.1mol)， 85回。

18、 流反应45min， 搅拌降温至0-10， 搅拌析晶1h， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色， 得依 达拉奉湿品23.5kg， 滤饼用58L无水乙醇回流溶解， 过滤， 滤液搅拌降温至0-10， 搅拌析晶 3h， 过滤， 用4L冷无水乙醇洗涤滤饼， 60-70真空干燥(0.09MPa)6h， 得白色结晶依达拉 奉16.8kg， 总收率70.0， 纯度大于99.97(HPLC法)。 0045 实施例3： 0046 取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)， 加无水乙醇21L溶解， 控温15-25， 滴加苯肼 14.9kg(137.78mol)， 滴毕， 于15-25保温搅拌10min， 加入。

19、氢氧化钾62g(1.1mol)， 76回 流反应1.5h， 搅拌降温至0-10， 搅拌析晶1h， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色， 得依达 拉奉湿品23.3kg， 滤饼用58L无水乙醇回流溶解， 过滤， 滤液搅拌降温至0-10， 搅拌析晶 3h， 过滤， 用4L冷无水乙醇洗涤滤饼， 60-70真空干燥(0.09MPa)6h， 得白色结晶依达拉 奉17.0kg， 总收率70.8， 纯度大于99.97(HPLC法)。 0047 实施例4： 0048 取乙酰乙酸乙酯180kg(1383.1mol)， 加无水乙醇210L溶解， 控温15-25， 滴加苯 肼149kg(1377.8mol)， 滴毕，。

20、 于15-25保温搅拌10min， 加入氢氧化钠440g(11mol)， 80回 流反应1.5h， 搅拌降温至0-10， 搅拌析晶1.5h， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗至滤液无色， 得依 说明书 4/5 页 6 CN 106117144 B 6 达拉奉湿品238kg， 滤饼用590L无水乙醇回流溶解， 过滤， 滤液搅拌降温至0-10， 搅拌析晶 3h， 过滤， 用40L冷无水乙醇洗涤滤饼， 60-70真空干燥(0.09MPa)6h， 得白色结晶依达拉 奉175kg， 总收率72.9， 纯度大于99.97(HPLC法)。 说明书 5/5 页 7 CN 106117144 B 7 图1 图2 说明书附图 1/2 页 8 CN 106117144 B 8 图3 说明书附图 2/2 页 9 CN 106117144 B 9 。