技术领域
本发明涉及某类吡咯烷化合物，以及其可药用衍生物、其在药物中的应用、含有其的组合物及其制备方法。本发明还涉及用于制备这种化合物及衍生物的中间体。
所述化合物优选为前列腺素E2(PGE2)受体-2(也称为EP2受体)的拮抗剂。所述化合物更优选为对DP1(前列腺素D1受体)和/或EP4(前列腺素E4(PGE4)受体-4)具有选择性的EP2拮抗剂。所述化合物最优选为对DP1与EP4均具有选择性的EP2拮抗剂。特别是，本发明涉及一类吡咯烷化合物，其适用于治疗受EP-2介导的疾病状态，诸如子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺性肌病、原发性及继发性痛经(包括性交困难、排便困难及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征、多囊肾病或多囊卵巢综合征。
背景技术
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其影响10～20％的育龄女性，并且在子宫腔外部位置处在功能性异位子宫内膜腺及基质的存在下自我显现(在Prentice 2001中评述)。患有子宫内膜异位症的患者可呈现多种不同症状及严重度。最常见地，其为痛经，但慢性骨盆腔疼痛、性交困难、排便困难、月经过多、下腹痛或下背痛、不孕症、排尿胀痛也是子宫内膜异位症的症状群的一部分。
子宫内膜异位症最初由Von Rokitansky于1860年描述(VonRokitansky 1860)，其确切发病机制并不清楚(Witz 1999；Witz 2002)，但最广泛公认的理论为植入理论或桑普森(Sampson)理论(Sampson1927)。桑普森理论假设子宫内膜异位症的发展为月经期间子宫内膜组织逆行扩散且植入腹腔的结果。附着之后，子宫内膜片段募集血管供血且在局部及全身性激素控制下经厉增生与脱落循环。在具有开放性输卵管的女性中，逆行月经似乎为普遍现象(Liu及Hitchcock 1986)。该疾病的征兆通常为直肠阴道子宫内膜异位症或子宫腺性肌病、卵巢囊肿子宫内膜瘤，且最通常为腹膜子宫内膜异位症。骨盆中主要附着及病灶生长位点为卵巢、阔韧带及圆韧带、输卵管、子宫颈、阴道、腹膜及道格拉氏凹(pouch of Douglas)。子宫内膜异位症在其最严重时可引起腹腔的重大结构变化，包括多器官黏着及纤维化。
症状性子宫内膜异位症可以内科及外科方式控制，以旨在移除异位病灶组织。外科介入可为旨在保存患者生殖潜力的保守性疗法，或对于严重疾病的相对极端性疗法，其涉及解剖泌尿道、肠及直肠阴道中隔，或全腹部子宫切除术及双侧输卵管卵巢切除术。内科药理学治疗，诸如雄激素疗法、达那唑(danazol)与孕三烯酮(gestrinone)、GnRH激动剂群、布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙立德(leuprolide)、那法瑞林(nafarelin)与曲普瑞林(triptorelin)、GnRH拮抗剂、西曲瑞克(cetrorelix)与阿巴瑞克(abarelix)、以及包括乙酸甲羟助孕酮(medroxyprogesterone acetate)的助孕素，通过抑制雌激素产生而诱发病灶萎缩。这种方法并非无不良副作用；达那唑及孕三烯酮包括体重增加、多毛症、痤疮、情绪变化及对心血管系统的代谢影响。已发现GnRH激动剂群与拮抗剂可引起对雌激素的完全抑制，从而引起血管舒缩效应(潮热)及骨密度降低，使其使用仅限于六个月的治疗。
子宫平滑肌瘤(Walker 2002；Flake等人，2003)或肌瘤为女性中最常见的良性肿瘤且出现于大多数达到绝经期的女性中。尽管在美国子宫肌瘤为子宫切除术的最常见适应症，如同子宫内膜异位症，但关于该疾病的潜在病理生理学尚知的甚少。如同子宫内膜异位病灶，扩大的子宫肌瘤的存在与异常子宫出血、痛经、骨盆疼痛及不孕症相关。除外科控制外，常用于子宫内膜异位症的医学疗法(诸如GnRH类似物或达那唑)已显示可通过诱发可逆性低雌激素状态来抑制肌瘤生长(Chrisp及Goa 1990；Chrisp及Goa 1991；De Leo等人，2002；Ishihara等人，2003)。
然而，将来对子宫肌瘤与子宫内膜异位症的疾病控制将依赖于开发出比现有药剂更有效、更良好耐受且更安全的药剂。完全抑制卵巢功能且引起骨密度降低的现有药剂存在长期有害作用(主要为性功能改变、骨密度降低以及心血管及血栓并发症的风险提高)，故存在开发改善疾病、尤其在异位疾病的层面改善疾病的非激素机制或方法的动机。这种方法之一包括修改环加氧酶-2(COX-2)依赖性PGE2信号传导路径的药剂(Boice及Rohrer 2005)。PGE2经由G蛋白偶合受体EP1、EP2、EP3及EP4来介导其作用。EP受体以及其细胞内偶合路径的差异表现可介导PGE2于不同细胞类型中的不同生物功能(Narumiya等人，1999；Tilley等人，2001)。EP2及EP4受体与活化腺苷酸环化酶且引起产生cAMP的G蛋白特异性偶合。在子宫内膜中，COX-2表现可在增生期、在腺性上皮上提高且EP2及EP4受体表现同时提高(由(Sales及Jabbour 2003；Jabbour等人，2006)评述)。在子宫内膜的病理学病状(诸如子宫内膜腺癌、子宫腺肌症及子宫内膜异位症)中，此路径似乎受到上调(Jabbour等人，2001；Ota等人，2001；Chishima等人，2002；Jabbour 2003；Matsuzaki等人，2004b；Buchweitz等人，2006)。COX-2在排卵、植入、蜕膜(decidualisation)及分娩中起到重要作用(S ales及Jabbour 2003)。通过同源重组而缺失EP2受体的小鼠在胚胎植入及生育力方面具有缺陷(Hizaki等人，1999；Kennedy等人，1999；Tilley等人，1999)，说明来源于COX-2的PGE2经由EP2受体部分地介导对子宫内膜的影响。已知COX-2表现在疾病的异位点受到极大上调，与在正常正位子宫内膜上相反(Ota等人，2001；Chishima等人，2002；Matsuzaki等人，2004b；Buchweitz等人，2006)且PGE2可诱导子宫内膜上皮细胞在培养物中增殖(Jabbour及Boddy 2003)。在子宫内膜异位症的临床前疾病模型中，用COX-2选择性药剂治疗可使得疾病负担降低(Dogan等人，2004；Matsuzaki等人，2004a；Ozawa等人，2006；Laschke等人，2007)。一项已公开的临床研究(Cobellis等人，2004)指出，用罗非考昔(rofecoxib)治疗子宫内膜异位症患者6个月可改善疼痛症状及结果(与安慰剂相比)。
COX-2在患有子宫内膜异位症的患者中的异常表现似乎具有许多后果(Sales及Jabbour 2003)。首先，PGE2似乎增强芳香酶在异位子宫内膜基质细胞上的表现及活性(Noble等人，1997；Zeitoun及Bulun1999)。可推测病灶异位产生芳香酶将引起局部雌激素产生增加，驱使病灶不依赖于卵巢控制及正常动情周期而生长。PGE2对芳香酶活体外表现的影响可由选择性EP2受体激动剂布他前列素(butaprost)模拟(Zeitoun及Bulun 1999)，说明本发明的化合物可用于治疗由异位芳香酶表现所驱使的病症(诸如子宫内膜异位症、腺肌瘤、子宫肌瘤，及子宫癌及乳癌)生长。
存在选择性EP2拮抗剂可抑制细胞生长的其它可能机制。在缺失COX-2的家族性腺瘤息肉病复合症小鼠模型(Δ716APC小鼠)中观测到COX-2抑制剂(诸如塞来考昔)防止肠息肉形成(Arber等人，2006)及防止腺瘤形成(Oshima等人，1996；Oshima等人，2001)的作用，意味着PGE2路径在促进癌生长中也具有关键作用。在Δ716APC小鼠模型中，尤其也可通过EP2受体的其它生殖系缺失来来抑制息肉及腺瘤形成，说明PGE2经由EP2受体介导对细胞分化及生长的影响(Sonoshita等人，2001；Seno等人，2002)。此外，对EP2受体的下游信号传导路径的最新了解可说明EP2对细胞周期控制中的早期G1事件起重要作用，诸如调节β-索烃素(β-catenin)(Castellone等人，2005；Castellone等人，2006)及MAP激酶路径(Jabbour及Boddy 2003)。
血管生成(自预先存在的维管结构生成毛细血管)发生于胚胎发育、伤口修复及肿瘤生长期间。在Δ716APC小鼠中，COX-2表现及血管密度随腺瘤发展而增大，此现象在子宫内膜异位症及恶性病状(包括(但不限于)卵巢癌、真皮癌、前列腺癌、胃癌、结肠直肠癌及乳癌)的临床样品及临床前模型中也可观测到(Subbaramaiah等人，2002；Hull等人，2003；Kamiyama等人，2006)。许多观察结果证实COX-2路径涉及此过程(Liu等人，2001；Leahy等人，2002；Chang等人，2004；Ozawa等人，2006)。患有子宫内膜异位症的女性的腹膜液比不患有子宫内膜异位症的女性似乎显示更大血管生成活性(Gazvani及Templeton2002；Bourlev等人，2006)且PGE2已显示可促进血管生成因子(诸如VEGF)及血管生成素的转录(评述于(Gately及Li，2004))。最新资料表明EP2受体具有刺激内皮细胞生长及迁移的特定作用(Kamiyama等人，2006)以及对缺氧作出反应的特定作用(Critchley等人，2006)，证明本发明的化合物可用于治疗血管生成病症，包括(但不限于)子宫内膜异位症、子宫腺肌症、平滑肌瘤、月经过多、黄斑退化、类风湿性关节炎及癌症。
子宫神经切除与骶骨前神经切除外科技术均可用于控制原发性及继发性痛经的疼痛症状(Proctor等人，2005)。因为PGE2系通过COX-1及COX-2作用于花生四烯酸(arachadonic acid)而自PGH2产生，所以提高的PGE2会对刺激腹膜及异位病灶的感觉传入纤维具有直接疼痛敏化作用(Tulandi等人，2001；Al-Fozan等人，2004；Berkley等人，2004；Quinn及Armstrong 2004；Tokushige等人，2006a；Tokushige等人，2006b)。说明提高的COX-2表现与非月经性慢性骨盆疼痛有关(Buchweitz等人，2006)。对小鼠模型的多项研究证据表明，PGE2对疼痛及伤痛刺激的作用模式之一由EP2受体介导(Ahmadi等人，2002；Reinold等人，2005；Hosl等人，2006)。因此本发明的化合物可用于治疗疼痛病症，包括(但不限于)痛经、排便困难、性交困难、大肠急躁症、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、平滑肌瘤、慢性骨盆疼痛、间质性膀胱炎、发炎及神经病变性疼痛病状。
在子宫内膜异位症发展期间，活化发炎细胞似乎募集于腹腔中。与不患有子宫内膜异位症的女性相比，患有子宫内膜异位症的女性的腹膜巨噬细胞释放更多PGE2(Karck等人，1996；Wu等人，2005)。高含量的PGE2对腹膜巨噬细胞的作用之一系抑制MMP-9表现且藉此削弱巨噬细胞吞噬功能(Wu等人，2005)，导致子宫内膜组织长久积累于腹膜中。这种发现进一步证明本发明的化合物因恢复巨噬细胞功能而可用于治疗子宫内膜异位症及癌症。
已知EP2拮抗剂包括AH6809(Pelletier等人，2001)，但其效能与选择性均不足以使其适用于医学治疗。
下文提供上文所提及的参考文献的细节：
S.Ahmadi，S.Lippross，W.L.Neuhuber及H.U.Zeilhofer.PGE2selectively blocks inhibitory glycinergic neurotransmission onto ratsuperficial dorsal horn neurons.Nat Neurosci 5，34-40(2002)。
H.Al-Fozan，S.Bakare，M.-F.Chen及T.Tulandi Nerve fibers inovarian dermoid cysts and endometriomas.Fertil Steril 82，230-1(2004)。
N.Arber，C.J.Eagle，J.Spicak，I.Racz，P.Dite，J.Hajer，M.Zavoral，M.J.Lechuga，P.Gerletti，J.Tang，R.B.Rosenstein，K.Macdonald，P.Bhadra，R.Fowler，J.Wittes，A.G.Zauber，S.D.Solomon及B.Levin.Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps.N Engl JMed.355，885-95.(2006)。
K.J.Berkley，N.Dmitrieva，K.S.Curtis及R.E.Papka.Innervation ofectopic endometrium in a rat model of endometriosis.PNAS 101，11094-8(2004)。
J.A.Boice及S.Rohrer 2005Use of selective cyclooxygenase-2inhibitors for the treatment of endometriosis 2004-US19441 2005000238。
V.Bourlev，N.Volkov，S.Pavlovitch，N.Lets，A.Larsson及M.Olovsson.The relationship between microvessel density，proliferativeactivity and expression of vascular endothelial growth factor-A and itsreceptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions.Reproduction132，501-09(2006)。
O.Buchweitz，A.Staebler，P.Wuelfing，E.Hauzman，R.Greb及L.Kiesel.COX-2overexpression in peritoneal lesions is correlated with non-menstrual chronic pelvic pain.European Journal of Obstetrics &Gynecology and Reproductive Biology 124，216-21(2006)。
M.D.Castellone，H.Teramoto，B.O.Williams，K.M.Druey及J.S.Gutkind.Prostaglandin E2 promotes colon cancer cell growth Through aGs-axin-b-catenin signaling axis.Science(Washington，DC，United States)310，1504-10(2005)。
M.D.Castellone，H.Teramoto及J.S.Gutkind.Cyclooxygenase-2andcolorectal cancer chemoprevention：The beta-catenin connection.CancerResearch 66，11085-88(2006)。
S.-H.Chang，C.H.Liu，R.Conway，D.K.Han，K.Nithipatikom，O.C.Trifan，T.F.Lane及T.Hla.From the Cover：Role of prostaglandin E2-dependent angiogenic switch in cyclooxygenase 2-induced breast cancerprogression.PNAS 101，591-96(2004)。
F.Chishima，S.Hayakawa，K.Sugita，N.Kinukawa，S.Aleemuzzaman，N.Nemoto，T.Yamamoto及M.Honda.Increasedexpression of cyclooxygenase-2in local lesions of endometriosis patients.Am J Reprod Immunol 48，50-6(2002)。
P.Chrisp及K.L.Goa.Nafarelin.A review of its pharmacodynamicand pharmacokinetic properties，and clinical potential in sex hormone-related conditions.Review 74refs.Drugs 39，523-51(1990)。
P.Chrisp及K.L.Goa.Goserelin.A review of its pharmacodynamicand pharmacokinetic properties，and clinical use in sex hormone-relatedconditions.Review 155refs.Drugs 41，254-88(1991)。
L.Cobellis，S.Razzi，S.De Simone，A.Sartini，A.Fava，S.Danero，W.Gioffre，M.Mazzini及F.Petraglia.The treatment with a COX-2specificinhibitor is effective in the management of pain related to endometriosis.European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology116，100-02(2004)。
H.O.D.Critchley，J.Osei，T.A.Henderson，L.Boswell，K.J.Sales，H.N.Jabbour及N.Hirani.Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha}Expressionin Human Endometrium and Its Regulation by Prostaglandin E-SeriesProstanoid Receptor 2(EP2).Endocrinology 147，744-53(2006)。
V.De Leo，G.Morgante，A.La Marca，M.C.Musacchio，M.Sorace，C.Cavicchioli及F.Petraglia.A benefit-risk assessment of medicaltreatment for uterine leiomyomas.Drug Safety 25，759-79(2002)。
E.Dogan，U.Saygili，C.Posaci，B.Tuna，S.Caliskan，S.Altunyurt及B.Saatli.Regression of endometrial explants in rats treated with thecyclooxygenase-2inhibitor rofecoxib.Fertil Steril.82增刊3，1115-20.(2004)。
G.P.Flake，J.Andersen及D.Dixon.Etiology and pathogenesis ofuterine leiomyomas：a review.Environmental Health Perspectives 111，1037-54(2003)。
S.Gately及W.W.Li Multiple roles of COX-2in tumor angiogenesis：a target for antiangiogenic therapy.Seminars in Oncology 31，2-11(2004)。
R.Gazvani及A.Templeton.Peritoneal environment，cytokines andangiogenesis in the pathophysiology of endometriosis.Reproduction 123，217-26(2002)。
H.Hizaki，E.Segi，Y.Sugimoto，M.Hirose，T.Saji，F.Ushikubi，T.Matsuoka，Y.Noda，T.Tanaka，N.Yoshida，S.Narumiya及A.Ichikawa. Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice lackingthe prostaglandin E receptor
K.Hosl，H.Reinold，R.J.Harvey，U.Muller，S.Narumiya及H.U.Zeilhofer.Spinal prostaglandin E receptors of the EP2subtype and theglycine receptor[alpha]3subunit，which mediate central inflammatoryhyperalgesia，do not contribute to pain after peripheral nerve injury orformalin injection.Pain 126，46-53(2006)。
M.L.Hull，D.S.Charnock-Jones，C.L.K.Chan，K.L.Bruner-Tran，K.G.Osteen，B.D.M.Tom，T.-P.D.Fan及S.K.Smith.AntiangiogenicAgents Are Effective Inhibitors of Endometriosis.J Clin Endocrinol Metab88，2889-99(2003)。
H.Ishihara，J.Kitawaki，N.Kado，H.Koshiba，S.Fushiki及H.Honjo.Gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol normalize aromatasecytochrome P450expression in eutopic endometrium from women withendometriosis，adenomyosis，or leiomyomas.Fertility & Sterility 79，735-42(2003)。
H.N.Jabbour，S.A.Milne，A.R.Williams，R.A.Anderson及S.C.Boddy.Expression of COX-2and PGE synthase and synthesis of PGE(2)inendometrial adenocarcinoma：a possible autocrine/paracrine regulation ofneoplastic cell function via EP2/EP4receptors.Br J Cancer.85，1023-31.(2001)。
H.N.Jabbour 2003Use of prostaglandin E synthase inhibitors，orEP2or EP4receptor antagonists，in the treatment of a pathologicalcondition of the uterus 2002-GB4549 2003030911。
H.N.Jabbour及S.C.Boddy.Prostaglandin E2 Induces Proliferationof Glandular Epithelial Cells of the Human Endometrium via ExtracellularRegulated Kinase 1/2-Mediated Pathway.J Clin Endocrinol Metab 88，4481-87(2003)。
H.N.Jabbour，K.J.Sales，O.P.Smith，S.Battersby及S.C.Boddy.Prostaglandin receptors are mediators of vascular function in endometrialpathologies.Mol Cell Endocrinol.252，191-200(2006)。
M.Kamiyama，A.Pozzi，L.Yang，L.M.DeBusk，R.M.Breyer及P.C.Lin.EP2，a receptor for PGE2，regulates tumor angiogenesis through directeffects on endothelial cell motility and survival.Oncogene 25，7019-28(2006)。
U.Karck，F.Reister，W.Schafer，H.P.Zahradnik及M.Breckwoldt.PGE2 and PGF2 alpha release by human peritoneal macrophages inendometriosis.Prostaglandins.51，49-60.(1996)。
C.R.J.Kennedy，Y.Zhang，S.Brandon，Y.Guan，K.Coffee，C.D.Funk，M.A.Magnuson，J.A.Oates，M.D.Breyer及R.M.Breyer.Salt-sensitive hypertension and reduced fertility in mice lacking theprostaglandin EP2 receptor.Nat Med 5，217-20(1999)。
M.W.Laschke，A.Elitzsch，C.Scheuer，B.Vollmar及M.D.Menger.Selective cyclo-oxygenase-2inhibition induces regression of autologousendometrial grafts by down-regulation of vascular endothelial growthfactor-mediated angiogenesis and stimulation of caspase-3-dependentapoptosis.Fertility and Sterility 87，163-71(2007)。
K.M.Leahy，R.L.Ornberg，Y.Wang，B.S.Zweifel，A.T.Koki及J.L.Masferrer.Cyclooxygenase-2Inhibition by Celecoxib ReducesProliferation and Induces Apoptosis in Angiogenic Endothelial Cells inVivo.Cancer Res 62，625-31(2002)。
C.H.Liu，S.-H.Chang，K.Narko，O.C.Trifan，M.-T.Wu，E.Smith，C.Haudenschild，T.F.Lane及T.Hla.Overexpression of Cyclooxygenase-2Is Sufficient to Induce Tumorigenesis in Transgenic Mice.J.Biol.Chem.276，18563-69(2001)。
D.T.Liu及A.Hitchcock.Endometriosis：its association withretrograde menstruation，dysmenorrhoea and tubal pathology.BritishJournal of Obstetrics&Gynaecology 93，859-62(1986)。
S.Matsuzaki，M.Canis，C.Darcha，R.Dallel，K.Okamura及G.Mage.Cyclooxygenase-2selective inhibitor prevents implantation of eutopicendometrium to ectopic sites in rats.Fertility and Sterility 82，1609-15(2004a)。
S.Matsuzaki，M.Canis，J.-L.Pouly，A.Wattiez，K.Okamura及G.Mage.Cyclooxygenase-2expression in deep endometriosis and matchedeutopic endometrium.Fertility and Sterility 82，1309-15(2004b)。
S.Narumiya，Y.Sugimoto及F.Ushikubi.Prostanoid receptors：structures，properties，and functions.Physiol Rev.79，1193-226.(1999)。
L.S.Noble，K.Takayama，K.M.Zeitoun，J.M.Putman，D.A.Johns，M.M.Hinshelwood，V.R.Agarwal，Y.Zhao，B.R.Carr及S.E.Bulun.Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derivedstromal cells.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82，600-06(1997)。
M.Oshima，J.E.Dinchuk，S.L.Kargman，H.Oshima，B.Hancock，E.Kwong，J.M.Trzaskos，J.F.Evans及M.M.Taketo.Suppression ofintestinal polyposis in Apc D716knockout mice by inhibition ofcyclooxygenase 2(COX-2).Cell 87，803-9(1996)。
M.Oshima，N.Murai，S.Kargman，M.Arguello，P.Luk，E.Kwong，M.M.Taketo及J.F.Evans.Chemoprevention of intestinal polyposis in theApcD716mouse by rofecoxib，a specific cyclooxygenase-2inhibitor.Cancer Res 61，1733-40(2001)。
H.Ota，S.Igarashi，M.Sasaki及T.Tanaka.Distribution ofcyclooxygenase-2in eutopic and ectopic endometrium in endometriosisand adenomyosis.Hum Reprod.16，561-6.(2001)。
Y.Ozawa，T.Murakami，M.Tamura，Y.Terada，N.Yaegashi及K.Okamura.A selective cyclooxygenase-2inhibitor suppresses the growth ofendometriosis xenografts via antiangiogenic activity in severe combinedimmunodeficiency mice.Fertility and Sterility 86，1146-51(2006)。
S.Pelletier，J.Dube，A.Villeneuve，F.Gobeil，Q.Yang，B.Battistini，G.Guillemette及P.Sirois.Prostaglandin E2increases cyclic AMP andinhibits endothelin-1production/secretion by guinea-pig tracheal epithelialcells through EP4receptors.Br J Pharmacol 132，999-1008(2001)。
A.Prentice.Regular review：Endometriosis.BMJ 323，93-5(2001)。
M.L.Proctor，P.M.Latthe，C.M.Farquhar，K.S.Khan及N.P.Johnson.Surgical interruption of pelvic nerve pathways for primary andsecondary dysmenorrhoea.Cochrane Database Syst Rev CD001896(2005)。
M.Quinn及G.Armstrong.932-3(Department of Obstetrics andGynaecology，Hope Hospital，Manchester，UK.，England：United Kingdom，2004)。
H.Reinold，S.Ahmadi，U.B.Depner，B.Layh，C.Heindl，M.Hamza，A.Pahl，K.Brune，S.Narumiya，U.Muller及H.U.Zeilhofer.Spinalinflammatory hyperalgesia is mediated by prostaglandin E receptors of theEP2 subtype.J.Clin.Invest.115，673-79(2005)。
K.J.Sales及H.N.Jabbour.Cyclooxygenase enzymes andprostaglandins in pathology of the endometrium.Reproduction 126，559-67(2003)。
J.A.Sampson.Peritoneal endometriosis due to menstrualdissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity.AmericanJournal of Obstetrics & Gynecology 14，422-9(1927)。
H.Seno，M.Oshima，T.-O.Ishikawa，H.Oshima，K.Takaku，T.Chiba，S.Narumiya及M.M.Taketo.Cyclooxygenase 2-and prostaglandin E2receptor EP2-dependent angiogenesis in ApcD716mouse intestinal polyps.Cancer Research 62，506-11(2002)。
M.Sonoshita，K.Takaku，N.Sasaki，Y.Sugimoto，F.Ushikubi，S.Narumiya，M.Oshima及M.M.Taketo.Acceleration of intestinal polyposisthrough prostaglandin receptor EP2 in ApcD716 knockout mice.NatureMedicine(New York，NY，United States)7，1048-51(2001)。
K.Subbaramaiah，L.Norton，W.Gerald及A.J.Dannenberg.Cyclooxygenase-2Is Overexpressed in HER-2/neu-positive Breast Cancer.EVIDENCE FOR INVOLVEMENT OF AP-1AND PEA3.J.Biol.Chem.277，18649-57(2002)。
S.L.Tilley，L.P.Audoly，E.H.Hicks，H.-S.Kim，P.J.Flannery，T.M.Coffman及B.H.Koller.Reproductive failure and reduced blood pressurein mice lacking the EP2prostaglandin E2receptor.J.Clin.Invest.103，1539-45(1999)。
S.L.Tilley，T.M.Coffman及B.H.Koller.Mixed messages；modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins andthromboxanes.J Clin Invest.108，15-23.(2001)。
N.Tokushige，R.Markham，P.Russell及I.S.Fraser.Nerve fibres inperitoneal endometriosis.Human Reproduction 21，3001-07(2006a)。
N.Tokushige，R.Markham，P.Russell及I.S.Fraser.High density ofsmall nerve fibres in the functional layer of the endometrium in womenwith endometriosis.Hum Reprod 21，782-7(2006b)。
T.Tulandi，A.Felemban及M.F.Chen.Nerve fibers andhistopathology of endometriosis-harboring peritoneum.J Am AssocGynecol Laparosc 8，95-8(2001)。
C.Von Rokitansky.Ueber uterusdruesen-neubildung in uterus undovarial sarcomen.Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37，577-81(1860)。
C.L.Walker.Role of hormonal and reproductive factors in theetiology and treatment of uterine leiomyoma.Recent Progress in HormoneResearch 57，277-94(2002)。
C.A.Witz.Current concepts in the pathogenesis of endometriosis.Clinical Obstetrics & Gynecology 42，566-85(1999)。
C.A.Witz.Pathogenesis of endometriosis.Gynecologic & ObstetricInvestigation 53，52-62(2002)。
M.H.Wu，Y.Shoji，M.C.Wu，P.C.Chuang，C.C.Lin，M.F.Huang及S.J.Tsai.Suppression of matrix metalloproteinase-9by prostaglandinE(2)in peritoneal macrophage is associated with severity of endometriosis.Am J Pathol.167，1061-9.(2005)。
K.M.Zeitoun及S.E.Bulun.Aromatase：a key molecule in thepathophysiology of endometriosis and a therapeutic target.Fertility andSterility 72，961-69(1999)。
发明内容
已发现本发明的化合物具有潜在适用的医药特性。其潜在用途涉及(但不限于)其EP2拮抗剂特性，其应适用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌症、原发性及继发性痛经(包括性交困难、排便困难及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征、早熟症、子宫颈熟化、乳癌、结肠癌、家族性腺瘤息肉病、结肠直肠腺瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、黄斑退化、发炎与神经病变性疼痛病状、癌症疼痛、多囊肾病及多囊卵巢综合征。
尤其关注以下疾病或病症：子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌症、原发性及继发性痛经(包括性交困难、排便困难及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征、多囊肾病及多囊卵巢综合征。
特别是，本发明的化合物及衍生物显示作为前列腺素E2(PGE2)受体-2(EP2)拮抗剂的活性且可适用于其中需要EP2受体拮抗作用的治疗。
更特别是，本发明的化合物及衍生物可适用于治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)。
如本文中所用，术语“治疗”意指暂时性或永久性缓解症状、消除病因，或预防或减缓症状出现。术语“治疗”包括减轻、消除病因(暂时性或永久性)，或预防与上述适应症相关的症状及病症。治疗可为预治疗以及在症状发作时治疗。治疗也可具缓解性。
本发明提供了式(I)的化合物，或其可药用盐、溶剂合物(包括水合物)或前药：
其中：
R1为任选被一个或两个独立地选自下组的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、氟-C1-6烷基及氟-C1-6烷氧基，或者R1为C3-6环烷基；
X表示直接键、NH或O；
其中Z选自
R2为H或任选被1至3个氟原子取代的C1-6烷基；
R3为任选被1至3个氟原子取代的C1-6烷基；
Ar为由1、2或3个芳环组成的芳族基团，所述芳环各自独立地选自苯基及含有1、2、3或4个各自独立地选自N、O及S的杂原子的5-或6-元杂芳环，且所述芳环若存在两个或更多个则可通过一个或多个共价键稠合和/或连接，且所述芳环任选被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷硫基、氟-C1-6烷基、氟-C1-6烷硫基、氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、SO2NR8R9、CONR10R11及NHCOR12；
R4及R7各自独立地为任选被1至3个氟原子取代的C1-6烷基；
R5、R6、R8、R9、R10、R11及R12各自独立地为H或任选被1至3个氟原子取代的C1-6烷基。
除非另外规定，烷基及烷氧基可为直链或分支链基团，且适用时可含有1至6个碳原子，通常为1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。氟烷基及氟烷氧基分别意指各自独立地经1至3个氟原子取代的烷基及烷氧基。术语“C3-C6环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一实施例中，R1为任选被一个或两个各自独立地选自F、Cl、C1-4烷基及C1-4烷氧基的取代基取代的苯基，或者R1为C3-6环烷基。
在又一实施例中，R1为任选被F、Cl、甲氧基、乙氧基或甲基取代的苯基。
在又一实施例中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-甲基苯基。
在又一实施例中，R1为苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基或4-乙氧基苯基。
在又一实施例中，R1为4-甲氧基苯基或4-氟苯基。
在另一实施例中，X为直接键。
在另一实施例中，Z为
在又一实施例中，Z为-CO2H。
在另一实施例中，Ar为由1、2或3个芳环组成的芳族基团，所述芳环各自独立地选自苯基及5-或6-元杂芳环，该杂芳环包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧或1个硫原子或(c)1个氧原子或1个硫原子及1或2个氮原子；且所述芳环若存在两个或更多个则可通过一个或多个共价键稠合和/或连接，且所述芳环任选被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷硫基、氟-C1-6烷基、氟-C1-6烷硫基、氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、SO2NR8R9、CONR10R11及NHCOR12；
在另一实施例中，Ar为苯基、萘基、联苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、苯基吡啶基、苯基嘧啶基、苯基吡嗪基或吡嗪基苯基，其各自任选被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷硫基、氟-C1-6烷基、氟-C1-6烷硫基、氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、SO2NR8R9、CONR10R11及NHCOR12。
在又一实施例中，Ar为苯基、萘基、联苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、苯基吡啶基、苯基嘧啶基、苯基吡嗪基或吡嗪基苯基，其各自任选被1、2或3个各自独立地选自F、Cl、CN、-CONH2及C1-6烷氧基的取代基取代。
在又一实施例中，Ar为苯基、萘基、联苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、苯基吡啶基、苯基嘧啶基、苯基吡嗪基或吡嗪基苯基、其各自经1或2个各自独立地选自F、Cl、CN、-CONH2、甲氧基及乙氧基的取代基取代。
在又一实施例中，Ar选自
在又一实施例中，Ar为2，3-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(4-氰基苯基)苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(5-氯吡啶-2-基)苯基、4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氰基嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氨基羰基嘧啶-2-基)苯基、2-(4-氯苯基)吡啶-5-基、2-(4-氟苯基)吡啶-5-基、2-(4-氰基苯基)吡啶-5-基、2-(4-氯苯基)嘧啶-5-基、5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基或5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基。
上列R1、X、Z或Ar的优选实施例可与任一个或多个其它优选实施例组合以提供式(I)化合物的另一优选实施例。
式(I)的优选化合物选自：
3-{[(4′-氰基联苯-4-基)氧基]甲基}-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-氟苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝4-(4-氰基苯基)苯基)；
3-{[(4′-氰基联苯-4-基)氧基]甲基}-1-(4-甲氧苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-甲氧基苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝4-(4-氰基苯基)苯基)；
3-{[4-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基]甲基}-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-氟苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)；
1-(4-氯苯甲酰基)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-氯苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)；
1-(4-氯苯甲酰基)-3-({[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-氯苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝2-(4-氯苯基)吡啶-5-基)；
3-{[4-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基]甲基}-1-(2-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝2-甲基基苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)；
3-({[2-(4-氯苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-氟苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝2-(4-氯苯基)嘧啶-5-基)；
3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基]甲基}-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-氟苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基)；
3-{[4-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基]甲基}-1-(4-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-甲氧基苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)；
3-({[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝4-氟苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝2-(4-氯苯基)吡啶-5-基)；
3-({[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1-(2-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1＝2-甲氧基苯基，X＝直接键，Z＝-COOH，Ar＝2-(4-氯苯基)吡啶-5-基)；
或其任何可药用盐、溶剂合物或前药。
在一实施例中，本发明提供一种式(Ia)化合物
其中R1、X、Ar及Z如上文关于式(I)化合物(包括所有实施例，及其特定实施例的组合)的定义。
在另一实施例中，本发明提供一种式(Ib)化合物
其中R1、X、Ar及Z如上文关于式(I)化合物(包括所有实施例及其特定实施例的组合)的定义。
式(I)化合物的可药用盐包括其酸加成盐及碱盐。
适合的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦麸氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及羟萘甲酸盐(xinofoate)。
适合的碱盐由可形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、缓血酸胺盐及锌盐。
也可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
对于适合盐的综述，参看Stahl及Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。
式I化合物的可药用盐可通过以下三种方法中的一种或多种来制备：
(i)使式(I)化合物与所需酸或碱反应；
(ii)自式(I)化合物的适合前体移除酸或碱不稳定保护基(acid-orbase-liable protecting group)，或使用所需酸或碱使适合的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当酸或碱反应或藉助于适合的离子交换柱将式(I)化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有三种反应通常均在溶液中进行。所得盐可沈淀出且通过过滤来收集或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐的电离程度可自完全电离至几乎不电离而不同。
下文途径(包括实例及制备中所提及的途径)说明合成式(I)化合物的方法。本领域技术人员应了解本发明的化合物及其中间体可通过除本文特定描述的方法外的方法制造，例如通过修改本文所述的方法，例如通过此项技术中已知的方法。合成、官能基相互转化、使用保护基等的适合的指导为例如：
「Comprehensive Organic Transformations」，RC Larock，VCHPublishers Inc.(1989)；Advanced Organic Chemistry」，J.March，WileyInterscience(1985)；「Designing Organic Synthesis」，S Warren，WileyInterscience(1978)；「Organic Synthesis-The Disconnection Approach」，S Warren，Wiley Interscience(1982)；「Guidebook to Organic Synthesis」，RK Mackie及DM Smith，Longman(1982)；「Protective Groups in OrganicSynthesis」，TW Greene及PGM Wuts，John Wiley and Sons，Inc.(1999)；及「Protecting Groups」，PJ，Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)；及所述标准著作的任何更新版本。
在下文通用合成方法中，除非另有规定，否则取代基R1、X、Z及Ar如上文关于上式(I)化合物的定义。
下文途径说明合成式(I)化合物的方法。本领域技术人员应了解其它方法同等可行。
流程1说明在适合的溶剂中、必要时添加适合的碱(诸如碳酸钾)和/或添加剂(诸如碘化钠)，经由醚形成而自中间体(II)及(III)制备式(I)化合物，其中(II)中的LG为适合的离去基。适合的离去基包括(但不限于)Cl、Br、I、甲磺酰氧基及甲苯磺酰氧基。
流程1
所用典型条件包括在室温至溶剂的回流温度的温度下、将通式(II)吡咯烷及通式(III)羟基-芳基化合物连同碳酸钾、碳酸铯或1，8-重氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)一起于二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中搅拌。适合的替代方案为使用添加剂(诸如碘化钠或碘化四丁基铵)以及碱。可使用任何适合的溶剂代替上述溶剂。应使用至少一当量的中间体羟基芳基化合物(III)及至少一当量的碱且必要时可使用过量的一或两者。当中间体(II)中Z为C(O)O(C1-6烷基)时，若需要(I)中的Z＝CO2H，则所需水解可通过在醚形成发生之后将适合的碱和/或水添加至反应混合物中来当场进行。用于此水解的适合碱包括氢氧化锂或氢氧化钠。
流程2说明自受保护的通式(IV)中间体制备通式(II)吡咯烷中间体的途径，其中PG为适合的N-保护基。可使用任何适合的氮保护基(如T.W.Greene及P.G.Wuts，「Protecting Groups in Organic Synthesis 」，第3版，Wiley-Interscience，1999中所述)。适用于本文的常见氮保护基(PG)包括叔丁氧羰基(t-Boc)，其易通过酸(诸如三氟乙酸或氯化氢)于有机溶剂(诸如二氯甲烷或1，4-二噁烷)中处理加以移除；及苯甲基，其易通过在适合的催化剂存在下氢化或通过氯甲酸1-氯乙酯处理加以移除。
流程2
式(IV)化合物可通过本领域技术人员熟知的方法、例如参考文献先例和/或本文的制备或其常规修改来制得。
通式(V)化合物可通过移除N-保护基(PG)来制得。举例而言，若PG为苯甲基，则其可易通过在适合的催化剂存在下氢化或通过氯甲酸1-氯乙酯处理加以移除，或若PG为苯甲酰基，则其可易通过在酸水溶液中回流加以移除。
当X表示直接键时，可使用标准酰化化学技术，诸如使用适合(活化)的酸(诸如酸氯化物R1COCl或酸酐(R1CO)2O)使中间体(V)酰化来引入-C(O)R1基团以得到通式(II)化合物。酰化优选使用酸氯化物与适合的碱(诸如三乙胺)于诸如二氯甲烷、1，2二氯乙烷或四氢呋喃的溶剂中进行。酸氯化物R1COCl可在市面上购得或本领域技术人员参考文献先例可熟知。
当X表示-NH-时，可通过式(V)中间体与适合的异氰酸酯R1NCO反应来引入C(O)NHR1基团以得到式(II)化合物。脲形成优选使用异氰酸酯与适合的碱(诸如三乙胺)于诸如二氯甲烷、1，2二氯乙烷或四氢呋喃的溶剂中进行。异氰酸酯R1NCO可在市面上购得或本领域技术人员参考文献先例可熟知。
当X表示-O-时，可使用标准氨基甲酸酯化学技术引入C(O)OR1基团。氨基甲酸酯形成优选使用适当氯碳酸酯R1O(CO)Cl及式(V)中间体与适合的碱(诸如碳酸氢钠)于诸如二氯甲烷、1，2二氯乙烷或四氢呋喃的溶剂中进行以得到式(II)化合物。氯碳酸酯R1O(CO)Cl可在市面上购得或本领域技术人员参考文献先例可熟知。
通式(III)的试剂/中间体可在市面上购得或本领域技术人员参考文献先例和/或本文中的制备可熟知。
流程3说明用以制备通式(I)化合物的途径，其中吡咯烷氮被保护且在最终步骤中引入C(O)XR1。
流程3
在流程3中，使通式(IV)中间体依前述流程1中所述的醚化反应发生反应以得到受保护的中间体(VI)，氮保护基可使用标准脱除保护基策略加以移除以得到通式(VII)化合物。可使用任何适合的氮保护基(如T.W.Greene及P.G.Wuts，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第3版，Wiley-Interscience，1999中所述)。
可如以上流程2所述使脱除保护基的中间体(VII)酰化来引入C(O)XR1基团。若X＝键，则此反应优选可经由酸氯化物与适合的碱(诸如三乙胺)于诸如二氯甲烷、1，1二氯乙烷或四氢呋喃的溶剂中达成。若X＝-O-，则此反应优选使用适当氯碳酸酯R1O(CO)Cl与适合的碱(诸如碳酸氢钠)于诸如二氯甲烷、1，2二氯乙烷或四氢呋喃的溶剂中进行。若X＝-NH-，则此反应优选可经由异氰酸酯与适合的碱(诸如三乙胺)于诸如二氯甲烷、1，2二氯乙烷或四氢呋喃的溶剂中达成。
式(VII)中间体可自流程2中所述的式(IV)中间体制备，其中吡咯烷可用适合的氮保护基(PG)保护，其中优选保护基为t-Boc、苯甲基或苯甲酰基。
根据另一实施例，本发明提供通式(II)的新颖中间化合物。
本发明的化合物可以完全非晶形至完全结晶范围内的固态连续体形式存在。术语「非晶形」是指一种状态，在该状态下物质在分子层级缺乏长程有序性，且视温度而定可显示固体或液体的物理特性。通常这种物质不产生独特X射线绕射图案，且尽管显示固体特性，但更正式而言可描述为液体。加热后，固体特性即变为液体特性，此变化特征为状态变化，通常为二级状态变化(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指一种固相，其中物质在分子层级具有规则有序的内部结构且得到具有确定峰的独特X射线绕射图案。这种物质当充分加热时也显示液体特性，但固体变为液体的特征为相变，通常为一级相变(“熔点”)。
本发明的化合物也可以非溶剂化形式及溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用以描述包含本发明的化合物及一种或多种可药用溶剂分子(例如乙醇)的分子错合物。当该溶剂为水时，采用术语“水合物”。
目前所接受的有机水合物的分类系统为根据分隔位点、通道或金属离子配位水合物而定的分类系统，参看K.R.Morris的「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」(H.G.Brittain编，MarcelDekker，1995)。分隔位点水合物为通过插入有机分子使水分子彼此分隔而不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子处于晶格通道中，在所述通道中其紧挨着其它水分子。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物具有不随湿度而变的明确化学计量关系。然而当溶剂或水微弱结合时(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)，水/溶剂含量将随湿度及干燥条件而变。在这种情况下，以非化学计量为准。
在本发明的范畴内也包括多组份错合物(除盐及溶剂合物外)，其中药物及至少一种其它组份系以化学计量的量或非化学计量的量存在。此类型的错合物包括笼形物(药物-主体包涵错合物)及共晶体。后者通常定义为中性分子成份经由非共价相互作用结合在一起的晶体错合物，但也可为中性分子与盐的错合物。可通过熔融结晶、自溶剂再结晶或以物理方式将组份一起研磨来制备共晶体，参看O.Almarsson及M.J.Zaworotko，Chem Commun，17，1889-1896，(2004)。欲一般性回顾多组份错合物，参看Haleblian，J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，(1975年8月)。
本发明的化合物在合适条件下也可以介晶态(介相或液晶)存在。介晶态为介于真正结晶态与真正液体状态(熔融物或溶液)的间的中间态。由温度变化引起的介晶现象系描述为“热致性”，且因添加第二组份(诸如水或另一溶剂)引起的介晶现象系描述为“溶致性”。可能形成溶致性介相的化合物系描述为“两亲媒性”且由具有离子极性端基(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)或非离子极性端基(诸如-N-N+(CH3)3)的分子组成。关于更多信息，参看N.H.Hartshorne及A.Stuart，Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文所有提及式(I)化合物之处均包括提及其盐、溶剂合物、多组份错合物及液晶，及其盐的溶剂合物、多组份错合物及液晶。
如上所示，式(I)化合物的所谓“前药”也属于本发明的范畴内。因此，当施用于体内或体表时，某些自身可具有极小或无药理学活性的式(I)化合物的衍生物可例如通过水解分裂而转化为具有所需活性的式I化合物。这种衍生物称作“前药”。关于使用前药的其它信息可见于「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi及W.Stella)及「Bioreversible Carriers in DrugDesign」，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association)。
本发明的前药可通过本领域技术人员已知的作为“前药部分”的特定部分置换式(I)化合物中存在的适当官能基来产生，例如H.Bundgaard的「Design of Prodrugs」(Elsevier，1985)中所述。
本发明的前药的一些实例包括
(i)式(I)化合物的醚，当式(I)化合物含有醇官能基(-OH)时，例如式(I)化合物的醇官能基的氢经(C1-C6)烷酰氧基甲基置换的化合物；及
(ii)式(I)化合物的酰胺，当式(I)化合物含有一级或二级氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，例如(视情况而定)式(I)化合物的氨基官能基的一个或两个氢经(C1-C10)烷酰基置换的化合物。
根据前述实例及其它前药类型的实例的置换基团的其它实例可见于上述参考文献中。
此外，某些式(I)化合物本身可充当其它式(I)化合物的前药。
本发明的范畴内也包括式(I)化合物的代谢物，也即施用药物后活体内形成的化合物。因此本发明的范畴内涵盖式(I)化合物在活体内形成时的代谢物。
式(I)化合物含有一个或多个不对称碳原子且因此可以两种或两种以上立体异构体形式存在。当式(I)化合物含有烯基或伸烯基时，可为顺/反(或Z/E)几何异构体。当结构性异构体可经由低能障壁互相转化时，可发生互变异构现象(「互变异构性」)。此在含有例如亚胺基、酮基或肟基的式(I)化合物中可呈现质子互变异构的形式，或在含有芳族部分的化合物中可呈现所谓价互变异构的形式。由此可见，单一化合物可呈现一种以上类型的异构现象。本发明的范畴内包括式I化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，包括呈现一种以上类型的异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中相对离子具有光活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或为外消旋体，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
可通过本领域技术人员熟知的公知技术(例如层析及分步结晶)来分离顺/反异构体。
用于制备/分离个别对映异构体的公知技术包括自适合的光学纯前体对掌性合成或使用例如对掌性高压液相层析(HPLC)解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
或者，可使外消旋体(或外消旋前体)与适合的光活性化合物(例如醇，或若式(I)化合物含有酸性或碱性部分时，则为碱或酸，诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。可通过层析和/或分步结晶法分离所得非对映异构体混合物，且通过本领域技术人员熟知的手段，将非对映异构体中一或两者转化为相应纯对映异构体。
可使用不对称树脂层析法(通常HPLC)(其中移动相由含有0至50体积％(通常2体积％至20体积％)的异丙醇及0至5体积％的烷基胺(通常0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成)获得呈富集对映异构体的形式的本发明的对掌性化合物(及其对掌性前体)。浓缩溶离液，得到富集混合物。
当任何外消旋体结晶时，可产生两种不同类型的晶体。第一类型为上文所提及的外消旋化合物(真实外消旋体)，其中产生一种含有等莫耳量的两种对映异构体的均质晶体形式。第二类型为外消旋混合物或晶团，其中产生等莫耳量的两种晶体形式，其各自包含单一对映异构体。
尽管存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有相同物理特性，但与真实外消旋物相比，其可能具有不同物理特性。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的公知技术来分离，参看例如E.L.Eliel及S.H.Wilen的「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley，1994)。
本发明包括所有可药用标记同位素的式(I)化合物，其中一个或多个原子已置换为具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中居主导的原子质量或质量数的原子。
适于包含于本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H及3H；碳的同位素，诸如11C、13C及14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I及125I；氮的同位素，诸如13N及15N；氧的同位素，诸如15O、17O及18O；磷的同位素，诸如32P；及硫的同位素，诸如35S。
某些标记同位素的式(I)化合物(例如并有放射性同位素的彼等物)适用于药物和/或受质组织分布研究。放射性同位素氚(也即3H)及碳14(也即14C)因其易合并及侦测方式简便而尤其适用于此目的。
经诸如氘(也即2H)的较重同位素取代可得到由较大代谢稳定性所产生的某些治疗优势，例如活体内半衰期延长或剂量需要量降低，且因此可优选用于一些情况下。
经诸如11C、18F、15O及13N的正电子发射同位素取代可适用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography，PET)研究以检查受质受体占有率。标记同位素的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的公知技术，或通过类似于随附实例及制备中所述的方法，使用适当的标记同位素的试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。
本发明的可药用溶剂合物包括结晶溶剂可经同位素(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)取代的彼等溶剂合物。
应评估式(I)化合物的生物医药学特性，诸如溶解性及溶液稳定性(涵盖pH值)、渗透性等，以选择最适于治疗所提及的适应症的剂型及施用途径。
意欲用于医药用途的本发明化合物可以结晶或非晶形产物形式施用。其例如可通过诸如沈淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法、以固体塞、粉末或膜的形式获得。微波或射频干燥可用于此目的。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物(或呈其任何组合)组合来施用。
本发明的化合物可与PDE5抑制剂组合施用。因此在本发明的另一方面中，提供一种呈组合制剂形式的医药产物，其含有式(I)的EP2拮抗剂及一种或多种PDEV抑制剂，所述药剂可同时、分开或依序使用以治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤。
适于与本发明的化合物组合使用的PDEV抑制剂包括(但不限于)：
(i)优选5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-呱嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil)，例如以出售)，其也称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-侧氧基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基呱嗪(参看EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-(N-吗啉基)乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基呱嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO 98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基呱嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基呱嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其也称为3-乙基-5-{5-[4-乙基呱嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基呱嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其也称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-侧氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基呱嗪(参看WO 01/27113，实例8)；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基呱嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基呱啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO 01/27113，实例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基呱嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO 01/27113，实例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO 01/27112，实例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参看WO 01/27112，实例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非(tadalafil)，IC-351，)，也即已公开的国际申请案WO95/19978中的实例78及95的化合物，以及实例1、3、7及8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-呱嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil)，)，其也称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-侧氧基-7-丙基咪唑并[5，1-f]-不对称三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基呱嗪，也即已公开的国际申请案WO 99/24433中的实例20、19、337及336的化合物；已公开的国际申请案WO 93/07124(EISAI)中的实例11的化合物；Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257中的化合物3及14；4-(4-氯苯甲基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉；N-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-侧氧基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]磺酰基]-1-甲基-2-吡咯烷丙酰胺[「DA-8159」(WO 00/27848的实例68)]；及7，8-二氢-8-侧氧基-6-[2-丙氧基苯基]-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉及1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-8-侧氧基-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺；4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(TA-1790)；3-(1-甲基-7-侧氧基-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(DA 8159)及其可药用盐。
(ii)4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-呱啶-甲酸单钠盐；(+)-顺5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋洛西林(furazlocillin)；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊二烯并[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；吲哚-6-甲酸3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙酯；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-(N-吗啉基)乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-呱啶甲酸单钠盐；Pharmaprojects第4516号(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects第5051号(Bayer)；Pharmaprojects第5064号(KyowaHakko；参看WO 96/26940)；Pharmaprojects第5069号(ScheringPlough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010及E-4010(Eisai)；Bay-38-3045及38-9456(Bayer)；FR229934及FR226807(Fujisawa)；及Sch-51866。
PDEV抑制剂优选选自西地那非、他达拉非、伐地那非、DA-8159及5-[2-乙氧基-5-(4-乙基呱嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。PDE5抑制剂最优选为西地那非及其可药用盐。柠檬酸西地那非为优选的盐。
本发明的化合物可与V1a拮抗剂组合施用。因此，在本发明的另一方面中，提供一种呈组合制剂形式的医药产物，其含有式(I)的EP2拮抗剂及一种或多种V1a拮抗剂，所述药剂可同时、分开或依序使用以治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤。
适合的升压素V1a受体拮抗剂例如为(4-[4-苯甲基-5-(4-甲氧基-呱啶-1-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶)，其为WO 2004/37809中的实例26。适合的升压素V1a受体拮抗剂的另一实例为8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四偶氮基-苯并[e]薁，或其可药用盐或溶剂合物，其为WO04/074291中的实例5。
用于本发明的升压素V1a受体拮抗剂的其它实例为：SR49049(瑞考伐普坦(Relcovaptan))、阿托西班(atosiban)考尼伐(conivaptan)(YM-087)、VPA-985、CL-385004、加压催产素(Vasotocin)及OPC21268。另外，WO 01/58880中所述的V1a受体拮抗剂适用于本发明。
本发明的化合物可与降低雌激素含量或拮抗雌激素受体的药剂组合施用。因此，在本发明的另一方面中，提供一种呈组合制剂形式的医药产物，其含有式(I)的EP2拮抗剂及一种或多种降低雌激素含量或拮抗雌激素受体的药剂，所述药剂可同时、分开或依序使用以治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤。
降低雌激素含量的药剂包括促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、GnRH拮抗剂及雌激素合成抑制剂。拮抗雌激素受体的药剂(也即雌激素受体拮抗剂)包括抗雌激素。
适用于本发明的GnRH激动剂包括亮丙瑞林(leuprorelin)(Prostap-Wyeth)、布舍瑞林(Suprefact-Shire)、戈舍瑞林(Zoladex-AstraZeneca)、曲普瑞林(De-capeptyl-Ipsen)、那法瑞林(Synarel-Searle)、地洛瑞林(Somagard-Shire)及组胺瑞林(histrelin/supprelin)(OrthoPharmaceutical Corp/Shire)。
适用于本发明的GnRH拮抗剂包括替维瑞克(teverelix)(也称为安他利(antarelix))、阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis-Praecis PharmaceuticalsInc.)、西曲瑞克(Cetrotide-ASTA Medica)、埃勒利斯(elagolix)(Neurocrine)及加尼瑞克(ganirelix)(Orgalutran-Organon)。
适用于本发明的抗雌激素包括他莫昔芬(tamoxifen)、法索德斯(Faslodex)(Astra Zeneca)、艾多昔芬(idoxifene)(参看Coombes等人.(1995)Cancer Res.55，1070-1074)、雷洛昔芬(raloxifene)或EM-652(Labrie，F等人，(2001)J Steroid Biochem Mol Biol，79，213)。
适用于本发明的雌激素合成抑制剂包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂的实例包括福美司坦(Formestane)(4-OH雄固烯二酮(4-OHandrostenedione))、依西美坦(Exemestane)、阿那曲唑(Anastrozole)(安美达锭(Arimidex))及来屈唑(Letroxole)。
本发明的化合物可与α-2-Δ配位体组合施用。因此，在本发明的另一方面中，提供一种呈组合制剂形式的医药产物，其含有式(I)的EP2拮抗剂及一种或多种α-2-Δ配位体，所述药剂可同时、分开或依序使用以治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤。
适用于本发明的α-2-Δ配位体的实例为以下文献中一般或特定揭示的彼等化合物或其可药用盐：US 4024175(尤其加巴喷丁(gabapentin))、EP641330(尤其普瑞巴林(pregabalin))、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839(尤其[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸)、WO-A-99/31075(尤其3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]恶二唑-5-酮及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺)、WO-A-99/21824(尤其(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸)、WO-A-01/90052、WO-A-01/28978(尤其(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸)、EP0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958(尤其(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸)、WO-A-03/082807(尤其(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸及(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸)、WO-A-2004/039367(尤其(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸、(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯甲基)-吡咯烷-2-甲酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苯甲基)脯氨酸)、EP1178034、EP1201240、WO-A-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871、WO-A-02/30881、WO-A-02/100392、WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736及WO-A-02/28881，所述所有专利均以引用的方式并入本文中。
可用于本发明的组合中的优选α-2-Δ配位体包括：加巴喷丁、普瑞巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]恶二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苯甲基)脯氨酸或其可药用盐。
可用于本发明的组合中的优选α-2-Δ配位体为(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基庚酸(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基辛酸，及其可药用盐。
可用于本发明的组合中的尤其优选α-2-Δ配位体选自加巴喷丁、普瑞巴林、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苯甲基)脯氨酸或其任何可药用盐。
本发明的化合物可与催产素受体拮抗剂组合施用。因此，在本发明的另一方面中，提供一种呈组合制剂形式的医药产物，其含有式(I)的EP2拮抗剂及一种或多种催产素拮抗剂，所述药剂可同时、分开或依序使用以治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤。
适用于本发明的催产素受体拮抗剂的实例为阿托西班(FerringAB)、巴鲁西班(barusiban)(Ferring AB)、TT-235(NorthwesternUniversity)及AS-602305(Serono SA)。
上述已公开专利申请案的内容，尤其申请专利范围中的通式的治疗活性化合物及其中所例示的化合物系以全文引用的方式并入本文中。
本发明的化合物也可与以下任一者或多者组合施用
(i)芳香酶抑制剂；
(ii)核激素受体调节剂；
(iii)血管生成抑制剂；
(iv)VEGF抑制剂；
(v)激酶抑制剂；
(vi)蛋白质法尼基(farnesyl)转移酶抑制剂；
(vii)前列腺素受体拮抗剂；
(viii)前列腺素合成酶抑制剂；
(ix)生物类黄酮；
(x)烷化剂；
(xi)微管调节剂，例如微管稳定剂；
(xii)拓扑异构酶I抑制剂；
(xiii)蛋白酶抑制剂；
(xiv)趋化因子受体拮抗剂；
(xv)神经内分泌受体调节剂；或
(xvi)抗NGF抗体，例如他尼珠(tanezumab)。
因此，在本发明的另一发明中，提供一种呈组合制剂形式的医药产物，其含有式(I)的EP2拮抗剂及以下任一者或多者
(i)芳香酶抑制剂；
(ii)核激素受体调节剂；
(iii)血管生成抑制剂；
(iv)VEGF抑制剂；
(v)激酶抑制剂；
(vi)蛋白质法尼基转移酶抑制剂；
(vii)前列腺素受体拮抗剂；
(viii)前列腺素合成酶抑制剂；
(ix)生物类黄酮；
(x)烷化剂；
(xi)微管调节剂，例如微管稳定剂；
(xii)拓扑异构酶I抑制剂；
(xiii)蛋白酶抑制剂；
(xiv)趋化因子受体拮抗剂；
(xv)神经内分泌受体调节剂；或
(xvi)抗NGF抗体，例如他尼珠(tanezumab)，
所述药剂可同时、分开或依序使用以治疗子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤。
一般而言，本发明的化合物可以与一种或多种可药用赋形剂、稀释剂或载剂结合的制剂形式施用。术语“赋形剂”在本文中用以描述除本发明的化合物外的任何成份。选择赋形剂在很大程度上视诸如以下因素而定：特定施用模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响及剂型性质。
适用于传递本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员显而易知。这种组合物及其制备方法可见于例如「Remington’s Pharmaceutical Sciences」，第19版(Mack PublishingCompany，1995)。
本发明的化合物可经口施用。经口施用可包括吞咽(以使得化合物进入胃肠道)，和/或颊内、经舌和/或舌下施用，化合物藉此自口直接进入血流中。
适用于经口施用的制剂包括固体、半固体及液体系统，诸如锭剂；含有多微粒或奈米微粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；口含锭(包括液体填充口含锭)；口嚼物；凝胶；快速分散剂型；膜；胚珠；喷雾剂；及颊内/黏膜黏附贴片剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这种制剂可用作软胶囊或硬胶囊(例如自明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂且通常包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油剂)及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。也可通过使固体(例如来自药囊的固体)复原来制备液体制剂。
本发明的化合物也可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang及Chen(2001)中所述的彼等剂型。
对于锭剂剂型，视剂量而定，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物的外，锭剂通常也含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉及褐藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
黏合剂一般用以赋予锭剂制剂以黏着质量。适合的黏合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。锭剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水物及其类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
锭剂也可视情况包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及滑动剂(诸如二氧化硅及滑石)。当存在时，表面活性剂可占锭剂的0.2重量％至5重量％，且滑动剂可占锭剂的0.2重量％至1重量％。
锭剂一般也含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占锭剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其它可能成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。
例示性锭剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的黏合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
锭剂掺合物可直接压缩或通过滚筒压缩以形成锭剂。或者可在制锭之前对锭剂掺合物或掺合物的部分进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤压。最终制剂可包含一个或多个层且可包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可囊封。
锭剂的配制论述于H.Lieberman及L.Lachman的「PharmaceuticalDosage Forms：Tablets」，第1卷(Marcel Dekker，New York，1980)。
经口食用膜剂通常为水溶性或遇水膨胀的易挠薄膜剂型，其可迅速溶解或黏附黏膜，且通常包含式(I)化合物、成膜聚合物、黏合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、黏度调节剂及溶剂。制剂中的一些组份可执行一种以上功能。
成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体，且含量范围通常为0.01至99重量％，更通常为30至80重量％。
其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油剂)、润肤剂、膨化剂、消泡剂、界面活性剂及掩味剂。
本发明的膜剂通常通过将涂布于可剥落衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥来制备。此可在干燥烘箱或干燥隧道(通常为组合式涂布干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或抽真空来进行。
用于经口施用的固体制剂可配制为即刻释放和/或改进释放制剂。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放制剂。
适用于本发明目的的改进释放制剂描述于美国专利第6,106,864号中。其它适合的释放技术(诸如高能分散液及渗透粒子及包衣粒子)的细节可见于Verma等人的「Pharmaceutical Technology On-line」，25(2)，1-14(2001)。WO 00/35298中描述使用口嚼锭达成控制释放。
也可将本发明化合物直接施用血流、肌肉或内脏中。适用于非经肠施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下施用。适用于非经肠施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。
非经肠制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选达成3至9的pH值)，但对于一些应用而言，其可较宜配制为无菌非水性溶液，或干燥形式以与适合的媒剂(诸如无菌无热原质水)结合使用。
在无菌条件下制备非经肠制剂(例如通过冻干)可使用本领域技术人员所熟知的标准医药技术容易地实现。
用于制备非经肠溶液的式(I)化合物的溶解度可通过使用适当配制技术(诸如合并增溶剂)来增大。
非经肠施用的制剂可配制为即刻释放和/或改进释放制剂。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放。因此，本发明的化合物可配制为悬浮液或固体、半固体或触变性液体以便以提供活性化合物的改进释放的植入式储存物形式来施用。这种制剂的实例包含涂有药物的血管支架及包含负载药物的聚(dl-乳酸-共-羟基乙酸)(PGLA)微球体的半固体及悬浮液。
本发明的化合物也可表面、真皮(内)或经皮施用皮肤或黏膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、敷粉、敷料、发泡体、膜剂、皮肤贴片剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可合并穿透增强剂，参看例如Finnin及Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其它表面施用方式包括通过电穿孔、离子导入疗法、超音波透入疗法(phonophoresis或sonophoresis)及微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射的传递。
可将表面施用的制剂配制为即刻释放和/或改进释放制剂。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放。
本发明的化合物也可鼻内施用或吸入施用，其通常呈干粉形式(单独，或混合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或混合组份粒子，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)自干粉吸入器施用，呈气雾喷雾剂形式自加压容器、泵、喷洒器、雾化器(优选为使用电流体动力产生细雾的雾化器)或使用或不使用适合的推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的喷雾器施用，或呈滴鼻剂形式施用。对于鼻内使用，散剂可包含生物黏着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
加压容器、泵、喷洒器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液，或适用于分散、溶解或延长释放活性物质的替代剂、作为溶剂的推进剂及可选接口活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液配制之前，将药品微粉化至适于吸入传递的尺寸(通常小于5微米)。此可通过任何适当的粉碎法来达成，该粉碎法诸如螺旋喷射研磨、流体化床喷射研磨、形成奈米粒子的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。
适用于吸入器或吹入器的胶囊(例如自明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、发泡药及药筒经配制可含有本发明化合物、适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及效能改良剂(诸如l-白氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或呈单水合物形式，后者优选。其它适合的赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器的溶液制剂每次致动可含有1μg至20mg本发明的化合物，且致动体积可自1μl变化至100μl。典型制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
可将适合的调味剂(诸如薄荷醇及左薄荷醇(levomenthol))或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至彼等意欲吸入/鼻内施用的本发明制剂中。
可使用例如PGLA将吸入/鼻内施用的制剂配制为即刻释放和/或改进释放制剂。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放制剂。
本发明的化合物可例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式经直肠或经阴道施用。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。
可将经直肠/经阴道施用的制剂配制为即刻释放和/或改进释放制剂。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及编程释放制剂。
本发明的化合物可与可溶性大分子实体(诸如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合以改良其溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性和/或稳定性以便以任何上述施用模式使用。
药物-环糊精错合物经发现例如一般适用于大多数剂型及施用途径。包合错合物与非包合错合物均可使用。作为与药物直接错合的替代方式，可将环糊精用作辅助添加剂，也即用作载剂、稀释剂或溶解剂。α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精最常用于这种目的，其实例可见于国际专利申请案第WO 91/11172号、第WO 94/02518号及第WO98/55148号。
由于可能需要将活性化合物组合施用以例如达成治疗特定疾病或病状的目的，因此在本发明的范畴内，两种或两种以上药物组合物(其中至少一者含有本发明的化合物)宜以适于共同施用组合物的药盒形式组合。
因此，本发明的药盒含两种或两种以上独立药物组合物(其中至少一者含有本发明的式(I)化合物)，及独立保存所述组合物的构件，诸如容器、分装瓶或分装箔包。此药盒的实例为用于封装锭剂、胶囊及其类似物的常见泡罩包装。
本发明的药盒尤其适用于例如经口及非经肠施用不同剂型，适用于在不同给药间隔时间施用独立组合物，或适用于相对于彼此来滴定独立组合物。为有助于顺应性，药盒通常包含施用说明书，且可具备所谓记忆辅助物。
施用至人类患者时，本发明化合物的总日剂量一般在＜1mg至1000mg的范围内，此当然视施用模式而定。举例而言，经口施用可需要＜1mg至1000mg的总日剂量，而静脉内剂量可仅需＜1mg至500mg。总日剂量可以单次剂量或分次剂量施用，且可在医师判断下、以超出本文所指定的典型范围的剂量施用。
这种剂量是基于体重为约60kg至80kg的平常人类个体。医师能够容易地判定体重超出此范围的个体(诸如婴儿及老年人)的剂量。
如本文中所用，术语“治疗”意指减轻症状、暂时性或永久性消除病因，或预防或减缓症状出现。术语“治疗”包括减轻、消除病因(暂时性或永久性)，或预防与子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤相关的症状及病症。治疗可为预治疗，以及症状发作时的治疗。
本发明的式(I)化合物可用作EP2拮抗剂治疗各种疾病病况。所述EP2拮抗剂对EP2受体优选呈现低于约1000nM，更优选低于500nM，然而更优选低于约100nM且仍然更优选低于约50nM的以IC50表示的功能效能，其中EP2功能效能的该IC50度量可使用下文方案1进行。使用此分析法，本发明的化合物的以下实例对EP2受体呈现低于约1000nM的以IC50表示的功能效能。
本文优选化合物对EP2受体呈现如前文所定义的功能效能且对EP2的选择性大于DP1。优选地，所述EP2拮抗剂对EP2的选择性大于DP1，其中与DP1受体相比，所述EP2受体拮抗剂对EP2受体的功能选择性为至少约10倍，优选至少约20倍，更优选至少约30倍，甚至更优选至少约100倍，更优选至少约300倍，甚至又更优选至少约500倍且尤其至少约1000倍，其中所述相对选择性评估是基于对DP1及EP2功能效能的度量，其可使用本文所述的分析法来进行。使用下文方案2测量DP1活性。
优选地，所述EP2拮抗剂对EP2的选择性大于EP4，其中与EP4受体相比，所述EP2受体拮抗剂对EP2受体的功能选择性为至少约10倍，优选至少约20倍，更优选至少约30倍，甚至更优选至少约100倍，仍然更优选至少约300倍，甚至又更优选至少约500倍且尤其至少约1000倍，其中所述相对选择性评估是基于对EP4及EP2功能效能的度量，其可使用如本文所述的分析法来进行。使用下文方案3测量EP4活性。
最优选为EP2拮抗剂对EP2的选择性大于DP1及EP4，其中与DP1及EP4受体相比，所述EP2受体拮抗剂对EP2受体的功能选择性为至少约10倍，优选至少约30倍，更优选至少约100倍，仍然更优选至少约300倍，甚至又更优选至少约1000倍。
可使用下述方案测试本发明的化合物。
1.0测量化合物活体外拮抗CHO细胞中的重组人类前列腺素E2受体的效能(IC50)
前列腺素E2(EP-2)受体为Gs偶合受体且PGE2对该受体的促效作用可引起细胞内腺苷酸环化酶活化，该酶可合成第二信使信号传导分子3′，5′-环单磷酸腺苷(cAMP)。以近似等于EC50值的PGE2(5nM)刺激表现重组人类EP-2受体的CHO细胞以得到最大cAMP信号。用潜在拮抗剂化合物处理经刺激的重组EP-2细胞后，测量cAMP含量的降低且如下计算效能(IC50)。
使用标准分子生物学方法建立以编码人类前列腺素E2的全长cDNA稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞株。将测试化合物以4mM溶解于二甲亚砜(DMSO)中。一系列以11点半对数单位增量稀释的测试化合物于DMSO中制备，接着于包含磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)及0.05％氧化异丙烯F-127界面活性剂的缓冲液中以1/40稀释。收获80-90％汇合的新鲜培养细胞且再悬浮于90％生长培养基/10％DMSO中。使用平面冷冻器冷冻细胞且以冷冻等分试样形式储存于液氮中的冷冻小瓶(cryovial)中直至实验的日。在37℃水浴中将细胞的小瓶解冻2分钟，接着转移至10ml杜贝可氏改良的伊格尔氏培养基(Dulbecco′sModified Eagle′s Medium，DMEM)中。接着以1000g离心细胞5分钟，且以1,000,000个细胞/毫升将小球再悬浮于DMEM中。将5,000个细胞(5μl)添加至384孔分析盘中的5μl化合物稀释液系列中且在37℃下预培育30分钟。添加5μL激动剂(15nM PGE2含于PBS中，以得到5nMFAC)且将分析盘在37℃下进一步培育90分钟。接着使用以药盒形式(GE Healthcare，UK的Discoverx cAMP II药盒)购得的β-半乳糖苷酶片段互补法来测量各孔中相对cAMP浓度。将自各分析孔所得的发光读数换算为相对于最大效应对照孔的效应百分比，所述最大效应对照孔对应于30μM 6-氯-2-(4-戊氧基-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(根据WO9935130中概述的方法制备)，其经展示可产生最大效应。依据log10抑制剂浓度相对于效应百分比的关系图拟合S形曲线。产生介于S形剂量反应曲线的底部与顶部渐近线的间半途效应的测试化合物浓度即定为IC50估计值。各实验包括文献化合物的IC50测定作为标准以追踪分析一致性且允许在不同实验所得值的间进行公正比较。将PGE2的EC50与分析中的配位体浓度组合使用以使用Cheng-Prusoff方程式测定拮抗剂剂量反应的Ki值。因此，各实验均使用与拮抗剂培养盘相同的培育来执行激动剂剂量反应曲线。
2.0测量化合物活体外拮抗CHO细胞中的重组人类前列腺素D1受体的效能(IC50)
前列腺素D1(DP-1)受体为Gs偶合受体且PGE2对该受体的促效作用可引起细胞内腺苷酸环化酶活化，该酶可合成第二信使信号传导分子3′，5′-环单磷酸腺苷(cAMP)。用近似等于EC70值的BW245C(10nM)刺激表现重组人类DP-1受体的CHO细胞以得到最大cAMP信号。用潜在拮抗剂化合物处理经刺激的重组DP-1细胞后测量cAMP含量的降低且如下计算效能(IC50)。
使用标准分子生物学方法建立经编码人类前列腺素D1的全长cDNA稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞株。将测试化合物以4mM溶解于二甲亚砜(DMSO)中。一系列以11点半对数单位增量稀释的测试化合物于DMSO中制备，接着于包含磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)及0.05％氧化异丙烯F-127界面活性剂的缓冲液中以1/40稀释。收获80-90％汇合的新鲜培养细胞且再悬浮于90％生长培养基/10％DMSO中。使用平面冷冻器冷冻细胞且以冷冻等分试样形式储存于液氮中的冷冻小瓶中直至实验的日。细胞的小瓶于37℃水浴中解冻2分钟，接着转移至10ml杜贝可氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中。接着以1000g离心细胞5分钟，且以1,000,000个细胞/毫升将小球再悬浮于DMEM中。将5,000个细胞(5μl)添加至384孔分析培养盘中的5μl化合物稀释液系列中且在37℃下预培育30分钟。添加5μL激动剂(30nM BW245C含于PBS中，以得到10nM FAC)且将培养盘在37℃下进一步培育90分钟。接着使用以药盒形式(GE Healthcare，UK的Discoverx cAMP II药盒)购得的β-半乳糖苷酶片段互补法来测量各孔中的相对cAMP浓度。将自各分析孔所得的发光读数换算为相对于最大效应对照孔的效应百分比，所述最大效应对照孔对应于30μM S-5751，其经展示可产生最大效应。依据log10抑制剂浓度相对于效应百分比的关系图拟合S形曲线。产生介于S形剂量反应曲线的底部与顶部渐近线的间半途效应的测试化合物浓度即定为IC50估计值。各实验包括文献化合物的IC50测定作为标准以追踪分析一致性且允许在不同实验所得值的间进行公正比较。将BW245C的EC70与分析中的配位体浓度组合使用以使用Cheng-Prusoff方程式测定拮抗剂剂量反应的Ki值。因此，各实验均使用与拮抗剂培养盘相同的培育来执行激动剂剂量反应曲线。
3.0测量化合物活体外拮抗CHO细胞中的重组人类前列腺素E4受体的效能(IC50)
前列腺素E4(EP-4)受体为Gs偶合受体且PGE2对该受体的促效作用可引起细胞内腺苷酸环化酶活化，该酶可合成第二信使信号传导分子3′，5′-环单磷酸腺苷(cAMP)。用近似等于EC50值的PGE2(6nM)刺激表现重组人类EP-4受体的CHO细胞，以得到最大cAMP信号。用潜在拮抗剂化合物处理经刺激的重组EP-2细胞后，测量cAMP含量的降低且如下计算效能(IC50)。
使用标准分子生物学方法建立经编码人类前列腺素E4的全长cDNA稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞株。将测试化合物以4mM溶解于二甲亚砜(DMSO)中。于DMSO中制备一系列以11个点的半对数单位增量稀释的测试化合物，接着于包含磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)及0.05％氧化异丙烯(pluronic)F-127界面活性剂的缓冲液中稀释1∶40。收获80-90％汇合的新鲜培养细胞且再悬浮于90％生长培养基/10％DMSO中。使用平面冷冻器冷冻细胞且以冷冻等分试样形式储存于液氮中的冷冻小瓶中，直至实验的日。在37℃水浴中将细胞的小瓶解冻2分钟，接着转移至10ml杜贝可氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM)中。接着以1000g离心细胞5分钟，且以1,000,000个细胞/毫升将小球再悬浮于DMEM中。将5,000个细胞(5μl)添加至384孔分析培养盘中的5μl化合物稀释液系列中，且在37℃下预培育30分钟。添加5μl激动剂(6nM PGE2含于PBS中，以得到2nM FAC)且将培养盘在37℃下进一步培育90分钟。接着使用以药盒形式(GE Healthcare，UK的Discoverx cAMP II药盒)购得的β-半乳糖苷酶片段互补法来测量各孔中的相对cAMP浓度。将自各分析孔所得的发光读数换算为相对于最大效应对照孔的效应百分比，所述最大效应对照孔相当于30μM 4-{(S)-1-[5-氯-2-(4-氯-苯甲氧基)-苯甲酰胺基]-乙基}-苯甲酸(WO2005105733)，其经证实可产生最大效应。依据log10抑制剂浓度相对于效应百分比的关系图拟合S形曲线。由介于S形剂量反应曲线的底部与顶部渐近线的间半途效应的测试化合物浓度定为IC50估计值。各实验包括文献化合物的IC50测定值作为标准值，以追踪分析一致性，且允许在不同实验所得值的间进行公正比较。将PGE2的EC50与分析中的配位体浓度组合使用，以使用Cheng-Prusoff方程式测定拮抗剂剂量反应的Ki值。因此，各实验均使用与拮抗剂培养盘相同的培育来执行激动剂剂量反应曲线。
使用上文方案1获得的活体外生物资料
本发明包括式(I)化合物的所有多晶型物及其晶体惯态。
本发明化合物的优势在于，与先前技术的化合物相比，其更有效、具有更长的作用持续时间、具有更宽的活性范围、更稳定、具有更少的副作用或更具选择性，或具有其它更有用的特性。
因此，本发明提供：
(i)一种式(I)化合物或其可药用衍生物；
(ii)一种制备式(I)化合物或其可药用衍生物的方法；
(iii)一种医药制剂，其包括式(I)化合物或其可药用衍生物，以及可药用赋形剂、稀释剂或载剂；
(iv)一种适用作药物的式(I)化合物或其可药用衍生物或组合物；
(v)一种式(I)化合物或其可药用衍生物或组合物用于制造供治疗以下病症的药物的用途：子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌症、原发性及继发性痛经(包括性交困难、排便困难及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征、多囊肾病或多囊卵巢综合征；
(vi)如(v)的用途，其中该疾病或病症为子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)；
(vii)一种治疗哺乳动物以治疗以下病症的方法：子宫内膜异位症、子宫肌瘤(平滑肌瘤)、月经过多、子宫腺肌症、原发性及继发性痛经(包括性交困难、排便困难及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征、多囊肾病或多囊卵巢综合征，该方法包括以有效量的式(I)化合物或其可药用衍生物或组合物治疗该哺乳动物；
(viii)如(vii)的方法，其中该疾病或病症为子宫内膜异位症和/或子宫肌瘤(平滑肌瘤)；
(ix)如本文所述的新颖中间体；
(x)如本文所述的组合。
本发明的其它方面可由权利要求范围而显而易见地得知。
以下制备及实例说明本发明但不以任何方式限制本发明。所有起始物质在市面上均有售或已描述于文献中。所有温度均以℃表示。使用Merck硅胶60(9385)进行急骤柱层析。在Merck硅胶60培养盘(5729)上进行薄层层析(TLC)。「Rf」表示在TCL盘上化合物所移动的距离除以溶剂前沿所移动的距离。使用Gallenkamp MPD350装置测定熔点且不加以校正。使用Varian-Unity Inova 400MHz NMR光谱仪或VarianMercury 400MHz NMR光谱仪进行NMR测定。使用Finnigan Navigator单一四极电喷雾质谱仪或Finnigan aQaAPCI质谱仪进行质谱测定。
若已说明化合物系以前述制备或实例所述的方式制备，则本领域技术人员应了解反应时间、试剂当量数及反应温度可针对各特定反应加以修改，且然而可能必需或需要采用不同处理或纯化条件。
具体实施方式
本发明由以下非限制性实例说明，其中使用以下缩写及定义：
为避免疑义，已使用ACD Labs Name Software v7.11TM命名本文中所用的命名化合物。
对于已通过LCMS分析的以下实施例及制备的所有化合物，除非另作说明，否则使用系统1。这种部分中使用如下所述的四种不同LCMS系统。
系统1-6分钟酸性运作：
A：0.1％甲酸的水溶液
B：0.1％甲酸的乙腈溶液
管柱：C18相Phenomenex Luna 50×4.6mm，粒度为5微米
梯度：95-5％A，历时3分钟，保持1分钟，1mL/min
UV：210nm-450nm DAD
温度：50℃
系统2-2分钟酸性运作：
A：0.1％甲酸的水溶液
B：0.1％甲酸的乙腈溶液
管柱：C18相Fortis Pace 20×2.1mm，粒度为3微米
梯度：70-2％A，历时1.8分钟，保持0.2分钟，1.8mL/min
UV：210nm-450nm DAD
温度：75℃
系统3-质谱分析：
ESCi：MS
溶剂20mM氨，1分钟运作
系统4-5分钟酸性运作：
A：0.0375％TFA的水溶液
B：0.01875％TFA的乙腈溶液
管柱：Ymc ODS-AQ 50mm×2mm，粒度为5微米
梯度：90-10％A，历时4.7分钟，保持1分钟，0.8mL/min
温度：50℃
质谱仪型号：Agilent 1956A
电离模式：API-ES
极性：正
当通过高效液相层析纯化单一化合物时，除非另作说明，否则使用两种方法之一，且这种方法如下所示。
实施例1：3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸(对映异构体1)
将三甲基硅烷醇钠(72.1g)及水(7.72ml，428.6mmol)添加至经搅拌的3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备28a)(207.7g，428.6mmol)的乙腈(2090mL)溶液中。在室温(RT)下搅拌所得混合物18小时。过滤反应混合物且使固体分配于乙酸乙酯(2000mL)与氯化氢水溶液(2000mL，2M)的间。以水(1000mL)洗涤有机层，接着在减压下浓缩以得到淡橙色泡沫。依次自乙酸乙酯(700mL)及异丙醇(700mL)再结晶两次，得到呈白色固体状的标题化合物(107.2g，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.89-2.05(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，3.40-3.53(m，3H)，3.66(s，3H)，3.82(d，1H)，3.96-4.23(m，2H)，6.84(d，2H)，6.90(d，1H)，6.96(d，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.70-7.75(m，4H)。
LCMS(系统4)Rt 2.18分钟，ES m/z 457[MH]+
此方法在下文称作水解方法A。
实施例2：3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸(对映异构体1)
将氢氧化锂(16mg，0.67mmol)添加至经搅拌的3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备29，峰2)(105mg，0.22mmol)的乙醇(1mL)及水(1mL)溶液中。在室温下搅拌所得混合物5小时。在减压下浓缩混合物以移除乙醇且使残余物分配于乙酸乙酯(5mL)与2M HCl水溶液(5mL)的间。以盐水(5mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩以得到白色固体。自异丙醇(2.5mL)再结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(76mg，77％)。
LCMSRt 3.06分钟，ES m/z 445[MH]+
此方法在下文称作水解方法B。
实施例3：3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基氧基甲基)-1-(2-甲氧基苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸(对映异构体1)
将三甲基硅烷醇钾(14mg，0.10mmol)添加至经搅拌的3-[4-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备43，峰1)(40mg，0.08mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。在室温下搅拌所得混合物18小时。在减压下浓缩反应混合物以移除乙醇且使残余物分配于乙酸乙酯(5mL)与2M HCl水溶液(5mL)的间。以盐水(5mL)洗涤有机层，接着在减压下浓缩以得到无色胶状物。依次以乙酸乙酯及甲醇氨溶液溶离、通过硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(18mg，48％)。
LCMSRt 2.79分钟，ES m/z 458[MH]+
此方法在下文称作水解方法C。
在以下实施例4～7、10～13、15～16、26-84及86～104中，“对映异构体1”由制备部分中所述的相应中间体的“峰1”分离部分制备，且“对映异构体2”由制备部分中所述的相应中间体的“峰2”分离部分制备。
以式(II)的适当卤基或甲苯磺酸酯化合物及式(III)的适当醇(其中X＝直接键)为起始物，根据上述实例1-3的方法之一制备实例4至85。
a：根据制备29，使用1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(对映异构体1)(制备12)制备乙酯前体。使粗产物水解(水解方法B)得到产物。
b：根据制备29，使用1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(对映异构体2)(制备12)制备乙酯前体。使粗产物水解(水解方法B)得到产物。
c：使用Chiralpak AD-H，70∶30庚烷∶IPA所分离的对映异构体。Rt 36.12分钟。94.2％e.e
d：使用Chiralpak AD-H，70∶30庚烷∶IPA所分离的对映异构体。Rt 14.52分钟。99.5％e.e
e：使用Chiralpak AD-H，70∶30庚烷∶IPA所分离的对映异构体。Rt 16.86分钟。93.0％e.e
f：使用Chiralpak AS-H，70∶30庚烷∶IPA所分离的对映异构体。Rt 15.15分钟。＞99.％e.e
g：预期产物为3-[4-(5-氰基-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸，然而除乙酯水解外也观测到氰基水解
以式(II)的适当卤基或甲苯磺酸酯化合物及式(III)的适当醇(其中X＝O)为起始物、根据上述实例1-3的方法之一制备实例86至94。
以式(II)的适当卤基或甲苯磺酸酯化合物及式(III)的适当醇(其中X＝NH)为起始物、根据上述实例1-3的方法之一制备实例95至104。
以下制备说明制备前述实例中所用的某些起始物质。
制备1：吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
将氢氧化钯/碳(10重量％，32g)添加至1-苯甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(320g，1.37mol)的乙醇(3000mL)溶液中且氢化(40psi，60℃)16小时。经由ArbocelTM过滤反应混合物，接着在减压下浓缩滤液，得到呈褐色油状的标题化合物(195g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23(t，3H)，1.90-2.00(m，2H)，2.79-2.88(m，2H)3.00-3.12(m，3H)，4.10(q，2H)
制备2：1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
在10℃下将4-甲氧基-苯甲酰氯(185mL，1.36mol)及三乙胺(259mL，1.86mol)添加至经搅拌的吡咯烷-3-甲酸乙酯(177.5g，1.24mol)(参看制备1)的THF(2500mL)溶液中。在室温下搅拌所得混合物18小时。以10％柠檬酸水溶液(2000mL)使反应混合物中止反应，接着添加乙酸乙酯(2000mL)。以饱和NaHCO3水溶液(2000mL)及水(2000mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，接着在减压下浓缩，得到呈褐色油状的标题化合物(285.3g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27(m，3H.)2.15-2.20(m，2H)3.09-3.13(m，1H)3.65-3.90(m，4H)3.83(s，3H)4.17(m，2H)6.90(d，2H)7.51(d，2H)，ES m/z 278[MH]+
制备3：1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备2所述的方法，使用吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备1)及4-氟苯甲酰氯制备标题化合物，得到呈无色油状的标题化合物(4.3g，76％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.25-1.29(t，3H)2.16-2.27(m，2H)3.05-3.15(m，1H)3.50-3.92(m，4H)4.16-4.20(m，2H)7.09-7.11(m，2H)7.51-7.57(m，2H)
制备4：1-(4-氯-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备2所述的方法，使用吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备1)及4-氯-苯甲酰氯制备标题化合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.02g，79％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.26-1.29(t，3H)2.10-2.15(m，2H)3.01-3.05(m，1H)3.35-3.61(m，4H)4.15-4.20(m，2H)7.52-7.53(m，2H)8.05-8.07(m，2H)
制备5：1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备2所述的方法，使用吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备1)及2-甲氧基-苯甲酰氯制备标题化合物，得到呈无色油状的标题化合物(4.17g，68％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.20-1.29(m，3H)2.10-2.27(m，2H)2.98-3.28(m，1H)3.30-3.37(m，1H)3.45-3.48(m，1H)3.66-3.91(m，2H)3.82(s，3H)4.11-4.19(m，2H)6.89-6.97(m，2H)7.33-7.35(m，2H)。ES m/z 278[MH]+
制备6：1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备2所述的方法，使用吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备1)及2-乙氧基-苯甲酰氯制备标题化合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(5.13g，83％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 1.21-1.26(m，3H)1.35-1.38(m，3H)2.02-2.24(m，4H)2.97-3.12(m，1H)3.29-3.38(m，1H)3.48(d，1H)3.60-3.95(m，2H)4.04-4.19(m，2H)6.86-6.89(m，1H)6.94(t，1H)7.25-7.32(m，2H)。ES m/z 292[MH]+
制备7：1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3，3-二甲酸二乙酯
在-70℃下将双(三甲基硅烷基)胺化锂(1000mL含于四氢呋喃中的1.0M溶液，1.0mol)添加至经搅拌的1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)(268g，0.97mol)(参看制备2)的THF(1600mL)溶液中。在-70℃下搅拌混合物20分钟，接着历经15分钟添加氯甲酸乙酯(104mL，1.09mol)。在-60℃下搅拌所得混合物1小时。在-50℃下以10％柠檬酸水溶液(1200mL)使反应混合物中止反应，接着升温至室温。分离有机层，以饱和NaHCO3水溶液(1200mL)及水(1200mL)洗涤，接着在减压下浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物(316.0g，94％)。
LCMS(系统4)Rt 2.07分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.20(m，6H)，2.33-2.50(m，2H)，3.55-3.72(m，2H)，3.77(s，3H)，3.90-4.21(m，6H)，6.84(d，2H)，7.44(d，2H)
制备8：1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3，3-二甲酸乙酯(非外消旋)
将1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3，3-二甲酸二乙酯(679.9g，1.95mol)(参看制备7)的乙腈(1000mL)溶液添加至pH 7缓冲溶液(10L，0.1M磷酸钾)中，接着添加Savinase 16T型W酶(3200g)，且将所得浆液加热至30℃。使用pH恒稳器(TIM856Titration Manager)将反应混合物的pH值保持在8.5且搅拌6天。将水(6L)及乙酸乙酯(12L)添加至反应混合物中，接着使用2M HCl水溶液(6L)酸化至pH 1。经由ArbocelTM过滤且分离有机层，以水(5L)洗涤，接着以0.5M NaOH水溶液(7L)萃取。使用2M HCl水溶液(5L)酸化水相且以乙酸乙酯(6.5L)萃取。在减压下浓缩有机相，得到呈橙色油状的标题化合物(334.3g，53％)。(异构体比率为92.9∶7.1)
LCMS(系统4)Rt 2.38分钟，ES m/z 310[MH]+
制备9：3-羟甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸(非外消旋)
在5℃下将硼氢化锂(207mL，414.0mmol，2M，含于THF中)添加至经搅拌的1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3，3-二甲酸乙酯(88.63g，275.8mmol)(参看制备8)的异丙醇(600mL)溶液中。在5℃下搅拌混合物4小时，接着以2M HCl水溶液(300mL)中止反应且搅拌15分钟。通过在减压下浓缩来减小溶剂体积且以乙酸乙酯(300mL)萃取水性残余物。分离有机层，以水(300mL)洗涤，接着在减压下浓缩，得到淡褐色固体。以乙腈湿磨得到呈白色固体状的标题化合物(27.8g，36％)。(异构体比率为99.3∶0.7)
LCMS(系统4)Rt 1.197分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.84-1.91(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，3.40-3.64(m，5H)，3.75(s，2H)，3.78(s，3H)，6.96(d，2H)，7.47(d，2H)。
制备10：3-羟甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(非外消旋)
将乙酰氯(80.2mL，1130mmol)添加至3-羟甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸(210.0g，751.9mmol)(参看制备9)于乙醇(2100mL)中的悬浮液中，且在80℃下加热反应混合物4小时。添加水(200mL)，接着通过在减压下浓缩移除乙醇。使水性残余物分配于乙酸乙酯(2L)与饱和NaHCO3水溶液(1500mL)的间。分离有机层，以水(1500mL)洗涤，接着在减压下浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(140.7g，61％)。(异构体比率为99.3∶0.7)
LCMS(系统4)Rt 1.564分钟
制备11：1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(非外消旋)
在0℃下将4-甲苯磺酰氯(131g，687mmol)及盐酸三甲胺(43.8g，458mmol)添加至含有3-羟甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(140.7g，457.8mmol)(参看制备10)及三乙胺(160mL，1140mmol)的二氯甲烷(1400mL)中。在0℃下搅拌反应混合物4小时，接着在室温下搅拌18小时。冷却至0℃且添加盐酸三甲胺(21.9g，229mmol)，接着添加4-甲苯磺酰氯(17.45g，91.6mmol)。在0℃下搅拌反应混合物4小时。添加水(500mL)且搅拌10分钟。以2M柠檬酸水溶液(1400mL)及饱和NaHCO3水溶液(1400mL)洗涤反应混合物。分离有机层，以水(1300mL)洗涤，接着在减压下浓缩，得到呈褐色油状的标题化合物(215.15g，100％)。
LCMS(系统4)Rt 2.29分钟
制备12：1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
在-78℃下、在氮氛围下向经搅拌的1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(4.20g，15.8mmol)(参看制备3)的四氢呋喃(50mL)溶液中添加双(三甲基硅烷基)胺化锂(19.0mL含于四氢呋喃中的1.0M溶液，19.0mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物30分钟且接着添加二碘甲烷(1.40mL，17.4mmol)。使混合物升温至室温且再搅拌16小时。以10％柠檬酸水溶液(50mL)使混合物中止反应且以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。以盐水(100mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。使用硅胶柱层析(使用30％乙酸乙酯的庚烷溶液至50％乙酸乙酯的庚烷溶液的梯度溶离剂)纯化粗物质，得到呈无色油状的标题化合物(4.2g，65％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.27-1.30(m，3H)1.90-2.17(m，2H)，2.47-2.53(m，2H)3.30-4.24(m，6H)7.09-7.11(m，2H)7.52-7.55(m，2H)
ES m/z 406[MH]+
使用Chiralpak IC 70∶30庚烷∶IPA分离2.6g标题化合物的对映异构体。
峰1产量686mg，98.99％e.e(第一溶离峰出现于14.95分钟)-对映异构体1
峰2产量615mg，98.93％e.e(第二溶离峰出现于16.82分钟)-对映异构体2
制备13：1-(4-氯-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备12所述的方法，使用1-(4-氯-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备4)制备标题化合物，得到呈黄色油状的标题化合物(531mg，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.26(m，3H)1.95-2.36(m，2H)2.30-2.36(m，2H)3.35-4.20(m，6H)7.49-7.59(m，2H)
ES m/z 422[MH]+
制备14：3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备12所述的方法，使用1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备2)制备标题化合物，得到呈黄色油状的标题化合物(5.09g，27％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.24-1.36(m，3H)1.90-2.10)m，2H)2.46-2.52(m，2H)3.30-4.24(m，6H)3.84(s，3H)6.92(d，2H)7.51(d，2H)
制备15：3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备12所述的方法，使用1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备5)制备标题化合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(4.80g，61％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.27-1.35(m，3H)2.01-2.13(m，2H)2.46-2.52(m，2H)3.34-3.45(m，2H)，3.70-3.77(m，2H)3.85(d，3H)4.20-4.29(m，2H)6.90-7.05(m，2H)7.27(dd，1H)7.33-7.40(m，1H)
制备16：1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备12所述的方法，使用1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备6)制备标题化合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.68g，24％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.26-1.33(m，3H)1.39-1.62(m，3H)1.99-2.04(m，1H)2.07-2.15(m，1H)2.46-2.51(m，2H)3.36-3.46(m，2H)3.73-3.83(m，2H)4.04-4.30(m，4H)6.91(t，1H)6.98(td，1H)7.26-7.37(m，2H)
制备17：4-(5-氯-吡啶-2-基)-酚
将钯(0)、肆(三苯膦)(4.69g，4.05mmol)添加至经搅拌的2，5-二氯吡啶(12.0g，81.08mmol)、4-羟基苯基硼酸(11.2g，81.1mmol)及碳酸钾(11.2g，81.1mmol)于二噁烷(100mL)及水(100mL)中的悬浮液中。混合物回流2小时，接着分配于乙醚(100mL)与水(100mL)的间。以盐水(100mL)洗涤有机物，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。以含有4％甲醇的二氯甲烷溶离、通过硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(15.5g，81％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 6.87(d，2H)7.73-7.82(m，3H)8.50(s，1H)。ES m/z 204，206[MH]-
制备18：6-(4-羟基-苯基)-烟碱腈
根据关于制备17所述的方法，使用4-羟基苯基硼酸及2-溴-5-氰基吡啶制备标题化合物，得到呈白色固体状的标题化合物(250mg，23％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 6.85-6.91(d，2H)，7.90-8.15(m，4H)8.83(s，1H)。ES m/z 204，195[MH]-
制备19：4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯酚
根据关于制备17所述的方法，使用4-羟基苯基硼酸及2，5-二氯-嘧啶制备标题化合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.91g，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 6.88(q，J＝4.94Hz)6.88(m，2H)8.20(m，2H)，8.89(s，2H)10.02(s，1H)
制备20：4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯酚
根据关于制备17所述的方法，使用4-羟基苯基硼酸及2-氯-5-氟-嘧啶制备标题化合物，得到呈白色固体状的标题化合物(575mg，42％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 6.83-6.87(m，2H)，8.19-8.23(m，2H)8.67(s，2H)。ES m/z 189[MH]-
制备21：6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-醇
根据关于制备17所述的方法，使用2-溴-5-羟基吡啶及4-氟苯基硼酸制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(270mg，51％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.13-7.17(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.83-7.87(dd，2H)，8.14-8.15(m，1H)。ESm/z 188[MH]-
制备22：4-(5-羟基-吡啶-2-基)-苯甲腈
根据关于制备17所述的方法，使用2-溴-5-羟基吡啶及4-氰基苯基硼酸制备标题化合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，26％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.30(dd，1H)7.77-7.81(m，3H)8.06(m，2H)8.22(m，1H)。ES m/z 195[MH]-
制备23：6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-醇
根据关于制备17所述的方法，使用4-氯苯基硼酸及2-溴-5-羟基吡啶制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.3g，73％)。
LCMSRt 2.49分钟，ES m/z 204[MH]-
制备24：2-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-嘧啶
根据关于制备17所述的方法，使用2-氯-5-甲氧基-嘧啶及4-氯苯基硼酸制备标题化合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.05g，40％)。
制备25：5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-醇
向经搅拌的(4-氯-苯基)-侧氧基-乙醛(300mg，1.69mmol)的甲醇(15mL)溶液中添加2-氨基-乙酰胺(187mg，1.69mmol)。将所得混合物冷却至-30℃且添加12.5M氢氧化钠水溶液(0.3mL)。使所得混合物升温至-5℃且在此温度下搅拌2小时，接着在室温下搅拌2小时。添加浓缩氯化氢水溶液(0.3mL)，接着添加饱和碳酸氢钠溶液(1.0mL)。过滤反应混合物且以水(10mL)洗涤所得固体，且在真空烘箱中干燥，得到呈褐色固体状的标题化合物(130mg，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 7.47(m，1H)7.57(m，1H)，7.88-7.96(m，3H)，8.11(s，1H)
制备26：5-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-醇
根据关于制备25所述的方法，使用(4-氟-苯基)-侧氧基-乙醛及2-氨基-乙酰胺制备标题化合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(2.33g，42％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 7.12-7.18(m，2H)7.62(s，1H)7.73-7.79(m，2H)8.35(s，1H)，ES m/z 189[MH]-
制备27：2-(4-氯-苯基)-嘧啶-5-醇
向经搅拌的2-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-嘧啶(100mg，0.45mmol)的溶液中添加含有溴化氢的乙酸(3mL的33重量％溶液)。在回流下搅拌所得混合物4小时。接着使混合物分配于乙醚(25mL)与饱和碳酸氢钠溶液(25mL)的间。以水(25mL)、盐水(25mL)进一步洗涤有机物，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。以戊烷(10mL)洗涤所得沈淀物且接着在减压下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(产率88％，82mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 7.43-7.46(m，2H)7.44-7.46(m，2H)8.29-8.30(m，2H)8.308.48(s，2H)
制备28a：3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(非外消旋)
将4′-羟基-4-联苯甲腈(107.0g，549mmol)及碳酸钾(94.9g，687mmol)添加至经搅拌的1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(211.3g，457.8mmol)(参看制备11)的二甲亚砜(422mL)溶液中。在80℃下加热反应混合物18小时，接着分配于乙酸乙酯(2000mL)与水(2000mL)的间。以水(2000mL)洗涤有机层，接着分离且在减压下浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物(207.7g，93％)。(＞99.5％e.e.)
LCMS(系统4)Rt 2.571分钟
制备28b：3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4′-羟基-4-联苯甲腈及3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备14)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(124mg，71％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量28mg，99.5％e.e(第一溶离峰出现于17.7分钟)
峰2产量23.5mg，95.8％e.e(第二溶离峰出现于20.6分钟)
制备29：3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
将4′-羟基-4-联苯甲腈(329mg，1.68mmol)及碳酸钾(317mg，2.30mmol)添加至经搅拌的1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(620mg，1.53mmol)(参看制备12)的二甲基甲酰胺(7mL)溶液中。在80℃下加热反应混合物18小时，接着分配于乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)的间。以水(2000mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，接着在减压下浓缩。用3∶1→1∶1庚烷∶EtOAc溶离、通过硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(517mg，71％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量140mg，96.7％ee(第一溶离峰出现于11.8分钟)
峰2产量132mg，98.8％ee(第二溶离峰出现于15.4分钟)
制备30：3-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-醇(制备23)及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到呈浅黄色固体状的外消旋体(128mg，53.6％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量15mg，99.5％ee(第一溶离峰出现于16.9分钟)
峰2产量20mg，98.0％ee(第二溶离峰出现于26.2分钟)
制备31：3-[2-(4-氯-苯基)-嘧啶-5-基氧基甲基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用2-(4-氯-苯基)-嘧啶-5-醇(制备27)及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到呈浅黄色固体状的外消旋体(89mg，37％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量28mg，98.3％ee(第一溶离峰出现于10.8分钟)
峰2产量18mg，99.5％ee(第二溶离峰出现于14.8分钟)
制备32：3-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-吡啶-2-基)-苯酚(制备17)及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(127mg，53.2％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量43mg，99.5％ee(第一溶离峰出现于8.6分钟)
峰2产量51mg，99.5％ee(第二溶离峰出现于10.3分钟)
制备33：3-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-嘧啶-2-基)-醇(制备19)及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到呈浅黄色固体状的外消旋体(103mg，43.1％)。
使用Chiralpak IC(100％MeOH)分离对映异构体。
峰1产量29mg，99.1％ee(第一溶离峰出现于9.7分钟)
峰2产量28mg，＞99.5％ee(第二溶离峰出现于11.6分钟)
制备34：1-(4-氯-苯甲酰基)-3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用1-(4-氯-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备13)及4′-羟基-4-联苯甲腈制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(181mg，79.6％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量52mg，93.1％ee(第一溶离峰出现于14.4分钟)
峰2产量46mg，99.5％ee(第二溶离峰出现于20.3分钟)
制备35：1-(4-氯-苯甲酰基)-3-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-吡啶-2-基)-醇(制备17)及1-(4-氯-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备13)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(63mg，30％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量12mg，97.7％ee(第一溶离峰出现于10.60分钟)
峰2产量12mg，69.7％ee(第二溶离峰出现于14.7分钟)
制备36：1-(4-氯-苯甲酰基)-3-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯酚(制备19)及1-(4-氯-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备13)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(153mg，65.7％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量56mg，94.4％ee(第一溶离峰出现于12.30分钟)
峰2产量47mg，99.3％ee(第二溶离峰出现于18.90分钟)
制备37：1-(4-氯-苯甲酰基)-3-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-吡咯烷-3-甲酸乙酯
根据关于制备29所述的方法，使用6-(4-氯-苯基)-吡啶-3醇(制备23)及1-(4-氯-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备13)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(56mg，27％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量11.04mg，99.2％ee(第一溶离峰出现于18.4分钟)
峰2产量10.4mg，98.5％ee(第二溶离峰出现于29.8分钟)
制备38：1-(4-氯-苯甲酰基)-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4′-氟-联苯-4-酚及1-(4-氯-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备13)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(84mg，37％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量20mg，97％ee(第一溶离峰出现于8.02分钟)
峰2产量23mg，98.6％ee(第二溶离峰出现于10.50分钟)
制备39：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4′-氟-联苯-4-酚及3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备14)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(162mg，73.2％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量67mg，97.4％e.e(第一溶离峰出现于9.70分钟)
峰2产量68mg，98.7％e.e(第二溶离峰出现于14.9分钟)
制备40：3-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯酚(制备19)及3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备14)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(245mg，76％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量60mg，96.7％e.e(第一溶离峰出现于12.1分钟)
峰2产量51mg，98.8％e.e(第二溶离峰出现于20.6分钟)
制备41：3-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-醇(制备23)及3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备14)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(94mg，46％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量17mg，＞99.5％e.e(第一溶离峰出现于14.27分钟)
峰2产量8mg，99.3％e.e(第二溶离峰出现于22.3分钟)
制备42：3-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-吡啶-2-基)-醇(制备17)及3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备14)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(133mg，65.2％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量23mg，＞99.5％e.e(第一溶离峰出现于12.2分钟)
峰2产量16mg，99.4％e.e(第二溶离峰出现于18.5分钟)
制备43：3-[4-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用6-(4-羟基-苯基)-烟碱腈(制备18)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(112mg，64.6％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量40mg，99％e.e(第一溶离峰出现于14.4分钟)
峰2产量22mg，98.8％e.e(第二溶离峰出现于21.6分钟)
制备44：3-[6-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-羟基-吡啶-2-基)-苯甲腈(制备22)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(149mg，85.2％)。
使用Chiralpak IA(55∶45∶0.1庚烷∶IPA∶DEA)分离对映异构体。
峰1产量34mg，99.5％e.e(第一溶离峰出现于13.04分钟)
峰2产量36.2mg，99.5％e.e(第二溶离峰出现于22.77分钟)
制备45：3-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氟-嘧啶-2-基)-醇(制备20)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物以得到呈白色固体状的外消旋体(85mg，49％)。
使用Chiralpak IA(70∶30∶0.1庚烷∶IPA∶DEA)分离对映异构体。
峰1产量34mg，96.4％e.e(第一溶离峰出现于9.13分钟)
峰2产量35mg，99.5％e.e(第二溶离峰出现于12.04分钟)
制备46：3-[4-(5-氰基-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用2-(4-羟基-苯基)-嘧啶-5-甲腈及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(53mg，30％)。
使用Chiralpak IA(55∶45∶0.1庚烷∶IPA∶DEA)分离对映异构体。
峰1产量19mg，96.4％e.e(第一溶离峰出现于9.13分钟)
峰2产量4mg，99.5％e.e(第一溶离峰出现于12.04分钟)
制备47：3-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4′-羟基-4-联苯甲腈及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(157mg，66％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量39mg，98.5％e.e(第一溶离峰出现于13.5分钟)
峰2产量42mg，96.8％e.e(第二溶离峰出现于17.10分钟)
制备48：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4′-氟-联苯-4-酚及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(178mg，76％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量46mg，99.5％e.e(第一溶离峰出现于10.10分钟)
峰2产量42mg，98.4％e.e(第二溶离峰出现于12.70分钟)
制备49：3-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-醇(制备23)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(116mg，47.7％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量11mg，99.5％e.e(第一溶离峰出现于12.2分钟)
峰2产量7mg，99.5％e.e(第二溶离峰出现于16.9分钟)
制备50：3-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-吡啶-2-基)-醇(制备17)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物以得到呈白色固体状的外消旋体(133mg，54.7％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量39mg，97.7％e.e(第一溶离峰处于10.3分钟)
峰2产量36mg，98.2％e.e(第二溶离峰处于12.9分钟)
制备51：3-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯酚(制备19)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(160mg，65.7％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量56mg，97.6％e.e(第一溶离峰出现于10.01分钟)
峰2产量54mg，98.8％e.e(第二溶离峰出现于13.07分钟)
制备52：3-[6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用6-(4-氟-苯基)-吡啶-3-醇(制备21)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(127mg，73.7％)。
使用Chiralpak AD-H(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量57mg，96.9％e.e(第一溶离峰出现于12.25分钟)
峰2产量50mg，99.3％e.e(第二溶离峰出现于21.4分钟)
制备53：3-[2-(4-氯-苯基)-嘧啶-5-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用2-(4-氯-苯基)-嘧啶-5-醇(制备27)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(110mg，45.2％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量24mg，98.7％e.e(第一溶离峰出现于12.0分钟)
峰2产量24mg，99％e.e(第二溶离峰出现于16.9分钟)
制备54：1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4′-氟-联苯-4-酚及1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备16)制备标题化合物以得到呈白色固体状的外消旋体(191mg，70％)。
使用Chiralpak OD-H(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量65mg，99.5％e.e(第一溶离峰出现于6.8分钟)
峰2产量60mg，99.3％e.e(第二溶离峰出现于8.5分钟)
制备55：3-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯氧基甲基]-1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4-(5-氯-嘧啶-2-基)-苯酚(制备19)及1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备16)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(103mg，36.3％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量20mg，98.7％e.e(第一溶离峰出现于8.10分钟)
峰2产量15mg，99％e.e(第二溶离峰处出现10.8分钟)
制备56：3-[2-(4-氯-苯基)-嘧啶-5-基氧基甲基]-1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用2-(4-氯-苯基)-嘧啶-5-醇(制备27)及1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备16)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(238mg，83.9％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量45mg，98.7％e.e(第一溶离峰出现于9.60分钟)
峰2产量48mg，99.1％e.e(第二溶离峰出现于13.7分钟)
制备57：3-[5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-醇(制备25)及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(73mg，20％)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量20mg，97.8％e.e(第一溶离峰出现于9.09分钟)
峰2产量22mg，97.5％e.e(第二溶离峰出现于11.1分钟)
制备58：1-(4-氯-苯甲酰基)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-醇(制备25)及1-(4-氯-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备13)制备标题化合物，得到呈浅黄色固体状的外消旋体(42mg，20％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量13.1mg，99％e.e(第一溶离峰出现于13.10分钟)
峰2产量19.3mg，99.2％e.e(第二溶离峰出现于19.29分钟)
制备59：3-[5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-醇(制备25)及3-碘甲基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备14)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(44mg，22％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量14mg，95％e.e(第一溶离峰出现于15.40分钟)
峰2产量21mg，95％e.e(第二溶离峰出现于18.60分钟)
制备60：3-[5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用5-(2-氯-苯基)-吡嗪-2-醇(制备25)及3-碘甲基-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备15)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(45mg，18％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量13mg，95％e.e(第一溶离峰出现于10.30分钟)
峰2产量6mg，99％e.e(第二溶离峰出现于13.0分钟)
制备61：3-[5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-基氧基甲基]-1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用5-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-醇(制备25)及1-(2-乙氧基-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备16)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(86mg，30％)。
使用Chiralpak IA(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量29.2mg，99.7％e.e(第一溶离峰出现于11.70分钟)
峰2产量98mg，98.9％e.e(第二溶离峰出现于14.6分钟)
制备62：1-(4-氟-苯甲酰基)-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用4′-氟-联苯-4-酚及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(150mg，73％)。
ES m/z 467[MH]+
制备63：3-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用2，3-二氟-苯酚及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到得到呈白色固体状的外消旋体(167mg，68％)。
ES m/z 408[MH]+
制备64：3-(3-氯-4-氟-苯氧基甲基)-1-(4-氟-苯甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备29所述的方法，使用3-氯-4-氟-苯酚及1-(4-氟-苯甲酰基)-3-碘甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备12)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(153mg，69％)。
ES m/z 424[MH]+
制备65：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
将6M HCl水溶液(65mL)添加至外消旋1-(4-氟-苯甲酰基)-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备62)(6.3g，13.5mmol)中且使所得混合物回流18小时。蒸发反应混合物至干燥。将所得结晶固体溶解于乙醇(25mL)中，冷却至0℃且添加亚硫酰氯(1.46mL，19.81mmol)。接着在回流下加热混合物16小时。使混合物分配于饱和碳酸氢钠溶液(100mL)与乙酸乙酯(100mL)的间。分离有机层，以水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。用含有2％甲醇的二氯甲烷溶离、通过硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈褐色油状的标题化合物(2.5g，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.14(t，3H)1.72-1.79(m，1H)2.09-2.15(m，1H)2.76-2.93(m，3H)3.09(d，1H)4.07-4.16(m，4H)7.00(d，2H)7.24(t，2H)7.56(d，2H)7.61-7.65(m，2H)。
制备66：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸3-乙酯1-(2-甲氧基-苯基)酯(±)
将碳酸氢钠(244mg，2.9mmol)添加至经搅拌的3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备65)(200mg，0.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中且将所得混合物冷却至0℃。添加氯甲酸2-甲氧基苯酯(0.09mL，0.64mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。使混合物分配于水(25mL)与二氯甲烷(25mL)的间。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。用15％乙酸乙酯的己烷溶液溶离、通过硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(210mg，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.18(t，3H)2.16-2.21(m，1H)2.32-2.40(m，1H)3.44-4.34(m，11H)6.92(t，1H)7.03-7.10(m，4H)7.19(t，1H)7.25(t，2H)7.58(d，2H)7.63-7.66(m，2H)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量50mg，97.6％e.e(第一溶离峰出现于9.629分钟)
峰2产量50mg，97.8％e.e(第二溶离峰出现于15.445分钟)
制备67：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸3-乙酯1-对甲苯酯(±)
根据关于制备66所述的方法，使用氯甲酸4-甲基苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(215mg，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.17(t，3H)2.12-2.36(m，2H)2.28(s，3H)3.44-4.34(m，8H)6.99-7.04(m，4H)7.16(d，2H)7.24(t，2H)7.56-7.65(m，4H)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1：66mg，产率95.6％e.e(第一溶离峰出现于7.300分钟)
峰2：65mg，产率98.6％e.e(第二溶离峰出现于11.289分钟)
制备68：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸3-乙酯1-对甲苯酯(±)
根据关于制备66所述的方法，使用氯甲酸4-氯苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(222mg，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.17(t，3H)2.13-2.38(m，2H)，3.44-4.34(m，8H)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17-7.27(m，4H)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57-7.66(m，4H)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量72mg，89.8％e.e(第一溶离峰出现于6.812分钟)
峰2产量67mg，97.2％e.e(第二溶离峰出现于8.654分钟)
制备69：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸3-乙酯1-(4-氟-苯基)酯(±)
根据关于制备66所述的方法，使用氯甲酸4-氟苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(180mg，58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.17(t，3H，)2.12-2.38(m，2H)3.44-4.34(m，8H)7.03(d，2H，J＝8.4Hz)7.19-7.27(m，6H)7.57(d，2H，J＝8.4Hz)7.62-7.66(m，2H)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量48mg，98.1％e.e(第一溶离峰出现于6.7分钟)
峰2产量45mg，78.5％e.e(第二溶离峰出现于8.3分钟)
制备70：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸3-乙酯1-(4-甲氧基-苯基)酯(±)
根据关于制备66所述的方法，使用氯甲酸4-甲氧基苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(185mg，59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.17(t，3H)2.15-2.35(m，2H)3.42-3.68(m，3H)3.73(s，3H)3.84-4.34(m，5H)6.91(d，2H)7.03-7.04(m，4H)7.25(t，2H)7.58(d，2H)7.64-7.66(m，2H)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量67mg，97.4％e.e(第一溶离峰出现于9.7分钟)
峰2产量68mg，98.7％e.e(第二溶离峰出现于14.9分钟)
制备71：1-(2-氯-苯基胺甲酰基)-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
将三乙胺(0.23mL，1.67mmol)添加至经搅拌的3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备65)(185mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中且将所得混合物冷却至0℃。添加异氰酸2-氯苯酯(0.065mL，0.54mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。使混合物分配于水(25mL)与二氯甲烷(25mL)的间。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。用含有25％乙酸乙酯的己烷溶离、通过硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈无色液体状的标题化合物(245mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.16(t，3H)2.12-2.21(m，1H)2.32-2.40(m，1H)3.49-3.60(m，3H)3.93(d，1H)4.13-4.30(m，4H)7.03(d，2H)7.11(t，1H)7.22-7.29(m，3H)7.44(d，1H)7.57(d，2H)7.62-7.66(m，3H)7.80(br，1H)。
使用Chiralpak IA(100％MeOH)分离对映异构体
峰1产量57mg，75.2％e.e(第一溶离峰出现于7.53分钟)
峰2产量40mg，94.8％e.e(第二溶离峰出现于9.39分钟)
制备72：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-1-(3-甲氧基-苯基胺甲酰基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备71所述的方法，使用异氰酸3-甲氧基苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈无色液体状的外消旋体(230mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.16(t，3H)2.10-2.32(m，2H)3.45-3.58(m，3H)3.69(s，3H)3.92(d，1H)4.16(q，2H)4.21(d，1H)4.28(d，1H)6.49(br，1H)7.03(d，2H)7.10-7.27(m，5H)7.57(d，2H)7.62-7.65(m，2H)8.23(brs，1H)。
使用Chiralpak OD-H(100％MeOH)分离对映异构体
峰1产量64mg，99.5％e.e(第一溶离峰出现于9.51分钟)
峰2产量66mg，99.5％e.e(第二溶离峰出现于12.52分钟)
制备73：1-(4-氯-苯基胺甲酰基)-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备71所述的方法，使用异氰酸4-氯苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(220mg，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.16(t，3H)2.11-2.32(m，2H)3.48-3.58(m，3H)3.92(d，1H)4.14-4.30(m，4H)7.02(d，2H)7.22-7.27(m，4H)7.54-7.65(m，6H)8.40(brs，1H)。
使用Chiralpak IC(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量53mg，98.4％e.e(第一溶离峰出现于6.9分钟)
峰2产量47mg，97.6％e.e(第二溶离峰出现于8.6分钟)
制备74：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备71所述的方法，使用异氰酸4-甲氧基苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈黄色液体状的外消旋体(78mg，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.16(t，3H)2.10-2.32(m，2H)3.45-3.58(m，3H)3.87(s，3H)4.12-4.29(m，4H)6.87(m，1H)6.95-7.04(m，4H)7.22-7.26(m，2H)7.57(d，2H)7.62-7.65(m，2H)7.77-7.81(m，1H)8.31(brs，1H)。
使用Chiralpak OD-H(100％MeOH)分离对映异构体
峰1产量63mg，100％e.e(第一溶离峰出现于5.5分钟)
峰2产量57mg，100％e.e(第二溶离峰出现于7.5分钟)
制备75：3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-1-(2-氟-苯基胺甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备71所述的方法，使用异氰酸2-氟苯酯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈无色液体状的外消旋体(230mg，82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.16(t，3H)2.10-2.32(m，2H)3.40-4.28(m，8H)7.03(d，2H)7.09-7.26(m，5H)7.50-7.65(m，5H)。
使用Chiralpak IB(55∶45庚烷∶IPA)分离对映异构体。
峰1产量64mg，99.4％e.e(第一溶离峰出现于7.2分钟)
峰2产量46mg，97.1％e.e(第二溶离峰出现于9.1分钟)
制备76：1-环丙烷羰基-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
将三乙胺(0.37mL，2.7mmol)添加至经搅拌的3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(参看制备65)(300mg，0.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中且将所得混合物冷却至0℃。添加环丙烷甲酰氯(0.08mL，0.87mmol)且在室温下搅拌反应混合物16小时。使混合物分配于水(50mL)与二氯甲烷(50mL)的间。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥且在减压下浓缩。用含有15％乙酸乙酯的己烷溶离、通过硅胶管柱层析纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(305mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 0.72(m，4H)0.85(m，1H)1.15(t，3H)1.75-1.85(m，1H)2.15-2.30(m，1H)3.48-4.24(m，8H)7.00-7.03(m，2H)7.24(t，2H)7.56-7.65(m，4H)。
使用Chiralcel OJ-H(50∶50MeOH∶EtOH)分离108mg标题化合物的对映异构体。
峰1：9mg，＞99.5％e.e(第一溶离峰出现于10.5分钟)
峰2：12mg，＞99.5％e.e(第二溶离峰出现于13.7分钟)
制备77：1-环丁烷羰基-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备76所述的方法，使用环丁烷甲酰氯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈无色油状的外消旋体(105mg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.15(t，3H)1.66-2.32(m，8H)3.21-3.50(m，4H)3.77-3.81(m，1H)4.12-4.24(m，4H)7.01(d，2H)，7.24(t，2H)7.56(d，2H)，7.62-7.65(m，2H)。
使用Chiralcel OJ-H(50∶50MeOH∶EtOH)分离对映异构体。
峰1：23mg，＞99.5％e.e(第一溶离峰出现于10.6分钟)
峰2：70mg，＞99.5％e.e(第二溶离峰出现于14.3分钟)
制备78：1-环戊烷羰基-3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(±)
根据关于制备76所述的方法，使用环戊烷甲酰氯及3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(制备65)制备标题化合物，得到呈白色固体状的外消旋体(120mg，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d-6)δppm 1.15(t，3H)1.50-1.78(m，8H)2.05-2.25(m，2H)2.82(m，1H)3.44-4.27(m，8H)7.01(d，2H)7.25(t，2H)7.57(d，2H)7.62-7.65(m，2H)。
使用Chiralcel OJ-H(50∶50MeOH∶EtOH)分离对映异构体。
峰1：61mg，＞99.5％e.e(第一溶离峰出现于10.5分钟)
峰2：31mg，＞99.5％e.e(第二溶离峰出现于14.9分钟)