技术领域
本发明涉及一种伊马替尼中间体N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备方法，该方法避免了使用活化的钯碳及氢气和浓盐酸等危险试剂，简化了操作，缩短了反应时间，更有利于工业化生产。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesilate，Gleevec，Glivec)是由Novartis公司研究，已在美国、欧盟和日本等国家上市，用于治疗慢性髓性白血病。化合物(II)N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺是合成伊马替尼的重要中间体。
US5521184/CN1077713A报道了化合物(II)的合成方法，如下方案1(Scheme 1)所示：
该方法具有以下特点：
1)需要活化的钯碳，在工业化生产时需要高压釜和氢气源；
2)该反应存在亚硝基中间态，加上化合物(I)的溶解度很低，导致长时间也难反应完全；
3)同时活化的钯碳也十分危险，因而在实际生产时会存在很大的危险性。
在WO2004108699中采用浓盐酸和二氯化锡来还原硝基，如下方案2(Scheme 2)所示：
该反应中要用到浓盐酸，不便于操作；收率较低，只有60％左右；同时大量的锡化合物容易对环境造成严重的污染。
也可以用Ranay-Ni和水合肼等对硝基进行还原，但这些方法在工业化生产时都存在一定的安全性问题。
发明内容
本发明的目的在于提供制备伊马替尼中间体的方法，如方案3(Scheme 3)所示，其包括以结构如式(I)所示的化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺为原料，在催化剂存在下，于有机溶剂中，催化还原得到结构如式(II)所示的化合物N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺。
其中，
所述的催化剂为金属催化剂，优选钯碳或兰尼镍，更优选10％钯碳，更优选式(I)化合物∶钯碳的质量比为1∶0.2～1∶0.5，其中所述的钯碳不需要活化；
所用还原剂为甲酸及其盐系类化合物，优选为甲酸铵，更优选式(I)化合物∶甲酸铵的质量比为1∶1.5～1∶0.5，其中过量的甲酸铵 可以用水打浆洗涤除去；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、异丙醇或\和二氧六环，优选甲醇或\和乙醇。
其反应温度选自20℃～80℃，优选30-50℃，更优选40℃；
本发明提供的方法避免了使用活化的钯碳及氢气和浓盐酸等危险试剂，简化了操作，缩短了反应时间，更有利于工业化生产。
本方法制备的伊马替尼中间体产物中存在一个特征杂质1，结构如下所示，反应中杂质1情况如附图1所示。
本方法制备的伊马替尼中间体粗品中存在过量的甲酸铵，如果不将甲酸铵除尽，将会在合成Imatinib时产生杂质1，具体情况如附图2所示。
附图说明
图1是伊马替尼中间体产物含有杂质1的HPLC图谱。条件为：
色谱柱：Phenomenex Luna
A：6.8g KH2PO4→1000ml pH＝2.8
B：乙腈
B：0(5％)-30(35％)-40(60％)-53(60％)-55(5％)-60(5％)
波长：235nm温度：30℃
图2是用含有的甲酸铵的伊马替尼中间体制得的伊马替尼中含有杂质1的HPLC图谱。条件为：
色谱柱：Phenomenex Luna
A：6.8g KH2PO4→1000ml pH＝2.8
B：乙腈
B：0(5％)-30(35％)-40(60％)-53(60％)-55(5％)-60(5％)
波长：235nm 温度：30℃
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
于2L反应瓶中加入化合物(I)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至40℃反应24h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ：2.25(3H，s)，6.40(1H，m)，6.98(1H，s)，7.01(1H，m)，7.41(1H，m)，7.60(1H，s)，8.33(1H，m)，9.27(1H，s).
实施例2
于2L反应瓶中加入化合物(I)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至20℃反应48h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
实施例3
于2L反应瓶中加入化合物(I)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至30℃反应36h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
实施例4
于2L反应瓶中加入化合物(I)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0 g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至50℃反应10h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体粗品。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.5g，收率91％。
实施例5
于2L反应瓶中加入化合物(I)(50.0g，0.16mol)，甲酸铵(50.0g，0.79mol)，未活化的钯碳(10％，25g)，甲醇(1000ml)。加热至70℃反应1h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体。向固体加入水250ml，搅拌打浆3h，过滤，滤饼用正己烷50ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体40.0g，收率90％。
实施例6
于2L反应瓶中加入化合物(I)(500g，1.63mol)，甲酸铵(500g，7.92mol)，未活化的钯碳(10％，100g)，甲醇(6L)。加热至40℃反应24h，TLC监测反应结束。反应液过滤，滤液减压浓缩干得黄色固体。向固体加入水2.5L，搅拌打浆，过滤，滤饼用正己烷250ml×2洗涤。固体50℃鼓风干燥48h得黄色固体411g，产率93％。