书签分享收藏举报版权申诉 / 9

立即下载加入VIP,免费下载

当前位置：首页 > > 合成布溪那明的新中间体5,5-二甲基-1,3-酮-2,4-硫-杂戊环.pdf

合成布溪那明的新中间体5,5-二甲基-1,3-酮-2,4-硫-杂戊环.pdf

上传人：le****a

文档编号：8625851

上传时间：2020-10-06

格式：PDF

页数：9

大小：345.31KB

《合成布溪那明的新中间体5,5-二甲基-1,3-酮-2,4-硫-杂戊环.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《合成布溪那明的新中间体5,5-二甲基-1,3-酮-2,4-硫-杂戊环.pdf（9页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 101260101 B (45)授权公告日 2010.05.26 CN 101260101 B *CN101260101B* (21)申请号 200710085107.0 (22)申请日 2007.03.09 C07D 339/06(2006.01) C07C 323/52(2006.01) C07C 319/02(2006.01) (73)专利权人上海信联化学制药有限公司地址 200940 上海市宝山区铁力路 2 号 (72)发明人不公告发明人 US 4305958 A,1981.12.15, 全文 . JP 197963017 A,1979.05.21, 全。

2、文 . (54) 发明名称合成布溪那明的新中间体 5,5- 二甲基 -1,3- 酮 -2,4- 硫 - 杂戊环 (57) 摘要本发明涉及合成布溪那明的新中间体 5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环及其制备。用本发明中间体合成布溪那明，获得的中间体稳定，可得到较高的收率及较低生产成本。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员王大为 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 1 页说明书 5 页附图 2 页 CN 101260101 B1/1 页 2 1. 一种新化合物，具有下述式 I 的结构： 2. 一种如权。

3、利要求 1 所述的新化合物的制备方法，其特征在于该化合物由异丁酸与溴素反应，得 - 溴代异丁酸，再与乙基黄原酸钾反应得 - 乙氧基黄原酸基异丁酸，最后在氯化亚砜条件下环合制得。 3. 一种如权利要求 1 所述的新化合物的应用，其特征在于化合物可用于布溪那明的合成。 4.一种如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的化合物与L-半胱氨酸缩合反应获得布溪那明。权利要求书 CN 101260101 B1/5 页 3 合成布溪那明的新中间体 5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环技术领域： 0001 本发明涉及药物合成，具体涉及合成布溪那明。

4、的新中间体 5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环背景技术： 0002 布溪那明 (III) 是一种用于治疗慢性类风湿关节炎、化痰、肝功能失调仰制剂的药物，也有报道它可用于对胱氨酸尿引起的各种疾病的治疗。近期发现，布溪那明能诱导过氧自由基 (ROS) 的产生，凋亡癌细胞，可能具有抗癌作用。该药物与青霉素胺作用相似，但较后者疗效高，毒副作用小。 0003 布溪那明最先由德国发表结构专利，而后由日本研制制剂，已在日本上市。其主要合成工艺有两篇专利报道， JP54-63017 和 US 4,305,958。 0004 1、 US 4,3。

5、05,958 报道的合成路线为： 0005 0006 说明书 CN 101260101 B2/5 页 4 0007 本合成路线用起始原料 HSCH2C6H5成本高，中间体 (IV) 为油状物，难纯化。如将其制成钠盐，过滤困难，难以干燥至水分含量小于 0.5，且下步要用液氨 /Na-40反应脱保护基而制得布溪那明，需要低温设备，能耗大。该路线总收率偏低，得粗品纯度只有约70，精制得成品后成本太高。不宜工业化生产。 0008 2、 JP54-63017 专利报道的合成路线为： 0009 0010 该路线中原料 NaSH 不稳定。H2S 气体毒性大，而且路线 (a)。

6、得到的中间体 (V) 极不稳定，易被氧化，质量难以控制。(V) 与 L- 半胱氨酸盐酸盐 (VI) 反应生成的粗品布溪那明，其含量也只有约 70左右，精制得成品后，成本太高，也不宜工艺化生产。 0011 上述两条合成工艺路线都存在原料成本高，中间体难以制备且不稳定，且设备要求也高。故均不合适工艺化生产。说明书 CN 101260101 B3/5 页 5 发明内容： 0012 本发明提供了一条崭新的，廉价且易工艺化的合成路线来制备布溪那明。本发明合成过程中经由的新的中间体，性质稳定，合成方法简便，且制备布溪那明的过程收率高且成本低。 0013 本发明公。

7、开的新型中间体具有下述式 I 的结构： 0014 0015 本发明所述式 I 化合物可通过下式反应获得，反应如下： 0016 0017 式I化合物采用异丁酸为原料与溴素反应，得a-溴代异丁酸(2)，与乙基黄原酸钾反应得 a- 乙氧基黄原酸基异丁酸 (3)，最后在氯化亚砜条件下环合成 I。 0018 式 I 化合物与 L- 半胱氨酸缩合，获得布溪那明 (III)，反应式 0019 0020 0021 中间体 a- 乙氧基黄原酸基异丁酸 (3) 易制备，用 SOCl2制得化合物 (I) 以乙氧基黄原酸基形成硫代内酯环保护锍基的形式与 L- 半胱氨酸缩合，反应时硫代内酯环保护。

8、基能自行脱落，减少脱保护基反应步骤。本发明合成方法每一步反应条件都容易控制，得到的成品布溪那明收率高 (70左右 )，粗品含量 80，易纯化至原药规格。HPLC 99，旋说明书 CN 101260101 B4/5 页 6 光： +33-+36.5，熔点： 137-140，符合药品要求。附图说明： 0022 图 1、 MS 图谱 0023 图 2、 IR 图谱具体实施方式： 0024 实例 1.5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环的制备 (I) 0025 1、 a- 溴代异丁酸的制备 (2) 0026 加 25.0g 异丁酸 (。

9、1) 至干燥的反应瓶内，室温下吸入 2.5g 三溴化磷，升温至 110-120之间，从滴液漏斗中滴加溴素46.5g，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸，称量得45kg，收率约94.85。 M.P.42-43 GC 95 0027 2、 a- 乙氧基黄原酸基的制备 (3) 0028 在反应瓶中加 250g 水，搅拌下加入 200g 乙基黄原酸钾，溶解。加 100g a- 溴代异丁酸和 50g K2CO3，进行反应 6 小时，反应结束。用 60g 石油醚萃取三次，水层用浓 HCl 约 80mL，调节PH3.5，结晶。

10、析出，甩滤。湿品用60g石油醚泡洗，烘干得75g a-乙氧基黄原酸基异丁酸。M.P.108-110 HPLC 99 0029 3、 5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环的制备 (I) 0030 在反应釜中加入 30g 的甲苯，搅拌下加入 5.5g 的 a- 乙氧基黄原酸基异丁酸 (3)，溶解。室温条件下，抽入 3.8g 的氯化亚砜，搅拌 4 小时后，用 GC 侧转化率， GC 含量 97，反应到终点，计算量得 4.28g。 0031 G.C. 97， MS ： 162，红外光谱见图 2，质谱见图 1。 0032 实例 2.Bucilla。

11、mine 的制备 (III) 0033 在反应釜中加 20.0g 的水和 6.0g 的 L- 半胱氨酸盐酸盐，溶解，加 30氢氧化钠 9.1g，溶液呈碱性， pH9-9.5。慢慢加入实例 1 制得的化合物 (I)，反应至完全。取水层用盐酸调节 pH 至酸性，用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得 4g 干品，粗品收率 70.62，含量 (HPLC) 为 90。重结晶后含量 (HPLC) 为 99.08。 M.P.137-140旋光 +34-+36 0034 实例 3.5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环的制备。

12、(I) 0035 1、 a- 溴代异丁酸的制备 (2) 0036 抽 250Kg 异丁酸 (1) 至干燥的反应釜内，室温下抽入 25Kg 三溴化磷，升温至 110-120之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于 2时，反应完全。减压蒸馏得 a- 溴代异丁酸 (2)，称量得 440Kg 收率约 92.7。 0037 2、 a- 乙氧基黄原酸基的制备 (3) 0038 在反应釜中加 250Kg 水，搅拌下加入 200Kg 乙基黄原酸钾，溶解。加 100Kga- 溴代异丁酸和 50Kg K2CO3，进行反应 6 小时，反应结束。用 60K。

13、g 石油醚萃取三次，水层用浓 HCl 约 80L，调节 ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用 60Kg 石油醚泡洗，烘干得 70Kg a- 乙氧基黄原酸基异丁酸 (3)。说明书 CN 101260101 B5/5 页 7 0039 3、 5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环的制备 (I) 0040 在反应釜中加入 300Kg 的甲苯，搅拌下加入 55Kg 的 a- 乙氧基黄原酸基异丁酸 (3)，溶解。室温条件下，抽入38Kg的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率， GC含量95，反应到终点，计算得 40.69Kg。 0041 实例。

14、 4、布溪那明的制备 (III) 0042 在反应釜中加 200Kg 的水和 60Kg 的 L- 半胱氨酸盐酸盐，溶解，加 30氢氧化钠 91Kg，溶液呈碱性， pH9-9.5。慢慢加入上述实例 2 制得的化合物 (I)，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得 40Kg 干品，粗品收率 70.32，含量 (HPLC) 为 85。重结晶后含量 (HPLC) 为 99.13。 0043 实例 5 0044 1、 a- 溴代异丁酸的制备 (2) 0045 抽 250Kg 异丁酸 (1) 至干燥的反应釜内，室。

15、温下抽入 25Kg 三溴化磷，升温至 110-120之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于 2时，反应完全。减压蒸馏得 a- 溴代异丁酸 (2)，称量得 442Kg 收率约 93.16。 0046 2、 a- 乙氧基黄原酸基的制备 (3) 0047 在反应釜中加 250Kg 水，搅拌下加入 200Kg 乙基黄原酸钾，溶解。加 100Kga- 溴代异丁酸和 50Kg K2CO3，进行反应 6 小时，反应结束。用 60Kg 石油醚萃取三次，水层用浓 HCL 约 80L，调节 Ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用 60Kg 石油醚泡。

16、洗，烘干得 72.5Kg a- 乙基黄原酸基异丁酸 (3)。 0048 3、 5， 5- 二甲基 -1， 3- 酮 -2， 4- 硫 - 杂戊环的制备 (I) 0049 在反应釜中加入 300Kg 的甲苯，搅拌下加入 55Kg 的 a- 乙基黄原酸基异丁酸 (3)，溶解。室温条件下，抽入 38Kg 的氯化亚砜，搅拌 4 小时后，用 GC 侧转化率， GC 含量 96，反应到终点，计算得 41Kg。 0050 4、布溪那明的制备 (III) 0051 在反应釜中加 200Kg 的水和 60Kg 的 L- 半胱氨酸盐酸盐，溶解，加 30氢氧化钠 91Kg，溶液呈碱性， pH9-9.5。慢慢加入上述环合物 (I)，反应至完全。取水层用盐酸调节 pH 至酸性，用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤， 38Kg 干品，粗品收率 70，含量 (HPLC) 为 88。重结晶后含量 (HPLC) 为 99.16。说明书 CN 101260101 B1/2 页 8 图一说明书附图 CN 101260101 B2/2 页 9 图二说明书附图。

摘要
申请专利号：	CN200710085107.0	申请日：	20070309
公开号：	CN101260101B	公开日：	20100526
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D339/06,C07C323/52,C07C319/02	主分类号：	C07D339/06,C07C323/52,C07C319/02
申请人：	上海信联化学制药有限公司
发明人：	不公告发明人
地址：	200940 上海市宝山区铁力路2号
优先权：	CN200710085107A
专利代理机构：		代理人：
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

本发明涉及合成布溪那明的新中间体5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环及其制备。用本发明中间体合成布溪那明，获得的中间体稳定，可得到较高的收率及较低生产成本。

权利要求书

1.一种新化合物，具有下述式I的结构： 2.一种如权利要求1所述的新化合物的制备方法，其特征在于该化合物由异丁酸与溴素反应，得α-溴代异丁酸，再与乙基黄原酸钾反应得α-乙氧基黄原酸基异丁酸，最后在氯化亚砜条件下环合制得。 3.一种如权利要求1所述的新化合物的应用，其特征在于化合物可用于布溪那明的合成。 4.一种如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的化合物与L-半胱氨酸缩合反应获得布溪那明。

说明书

技术领域：

本发明涉及药物合成，具体涉及合成布溪那明的新中间体5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环

背景技术：

布溪那明(III)是一种用于治疗慢性类风湿关节炎、化痰、肝功能失调仰制剂的药物，也有报道它可用于对胱氨酸尿引起的各种疾病的治疗。近期发现，布溪那明能诱导过氧自由基(ROS)的产生，凋亡癌细胞，可能具有抗癌作用。该药物与青霉素胺作用相似，但较后者疗效高，毒副作用小。

布溪那明最先由德国发表结构专利，而后由日本研制制剂，已在日本上市。其主要合成工艺有两篇专利报道，JP54-63017和US 4,305,958。

1、US 4,305,958报道的合成路线为：

本合成路线用起始原料HSCH2C6H5成本高，中间体(IV)为油状物，难纯化。如将其制成钠盐，过滤困难，难以干燥至水分含量小于0.5％，且下步要用液氨/Na-40℃反应脱保护基而制得布溪那明，需要低温设备，能耗大。该路线总收率偏低，得粗品纯度只有约70％，精制得成品后成本太高。不宜工业化生产。

2、JP54-63017专利报道的合成路线为：

该路线中原料NaSH不稳定。H2S气体毒性大，而且路线(a)得到的中间体(V)极不稳定，易被氧化，质量难以控制。(V)与L-半胱氨酸盐酸盐(VI)反应生成的粗品布溪那明，其含量也只有约70％左右，精制得成品后，成本太高，也不宜工艺化生产。

上述两条合成工艺路线都存在原料成本高，中间体难以制备且不稳定，且设备要求也高。故均不合适工艺化生产。

发明内容：

本发明提供了一条崭新的，廉价且易工艺化的合成路线来制备布溪那明。本发明合成过程中经由的新的中间体，性质稳定，合成方法简便，且制备布溪那明的过程收率高且成本低。

本发明公开的新型中间体具有下述式I的结构：

本发明所述式I化合物可通过下式反应获得，反应如下：

式I化合物采用异丁酸为原料与溴素反应，得a-溴代异丁酸(2)，与乙基黄原酸钾反应得a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)，最后在氯化亚砜条件下环合成I。

式I化合物与L-半胱氨酸缩合，获得布溪那明(III)，反应式

中间体a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)易制备，用SOCl2制得化合物(I)以乙氧基黄原酸基形成硫代内酯环保护锍基的形式与L-半胱氨酸缩合，反应时硫代内酯环保护基能自行脱落，减少脱保护基反应步骤。本发明合成方法每一步反应条件都容易控制，得到的成品布溪那明收率高(70％左右)，粗品含量＞80％，易纯化至原药规格。HPLC＞99％，旋光：+33-+36.5℃，熔点：137-140℃，符合药品要求。

附图说明：

图1、MS图谱

图2、IR图谱

具体实施方式：

实例1.5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

1、a-溴代异丁酸的制备(2)

加25.0g异丁酸(1)至干燥的反应瓶内，室温下吸入2.5g三溴化磷，升温至110-120℃之间，从滴液漏斗中滴加溴素46.5g，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸，称量得45kg，收率约94.85％。M.P.42-43℃ GC＞95％

2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应瓶中加250g水，搅拌下加入200g乙基黄原酸钾，溶解。加100g a-溴代异丁酸和50g K2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60g石油醚萃取三次，水层用浓HCl约80mL，调节PH3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60g石油醚泡洗，烘干得75g a-乙氧基黄原酸基异丁酸。M.P.108-110℃HPLC＞99％

3、5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

在反应釜中加入30g的甲苯，搅拌下加入5.5g的a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)，溶解。室温条件下，抽入3.8g的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量97％，反应到终点，计算量得4.28g。

G.C.＞97％，MS：162，红外光谱见图2，质谱见图1。

实例2.Bucillamine的制备(III)

在反应釜中加20.0g的水和6.0g的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠9.1g，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入实例1制得的化合物(I)，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得4g干品，粗品收率70.62％，含量(HPLC)为90％。重结晶后含量(HPLC)为99.08％。M.P.137-140℃旋光+34-+36°

实例3.5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

1、a-溴代异丁酸的制备(2)

抽250Kg异丁酸(1)至干燥的反应釜内，室温下抽入25Kg三溴化磷，升温至110-120℃之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸(2)，称量得440Kg收率约92.7％。

2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应釜中加250Kg水，搅拌下加入200Kg乙基黄原酸钾，溶解。加100Kga-溴代异丁酸和50Kg K2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60Kg石油醚萃取三次，水层用浓HCl约80L，调节ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60Kg石油醚泡洗，烘干得70Kg a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)。

3、5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

在反应釜中加入300Kg的甲苯，搅拌下加入55Kg的a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)，溶解。室温条件下，抽入38Kg的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量95％，反应到终点，计算得40.69Kg。

实例4、布溪那明的制备(III)

在反应釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠91Kg，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入上述实例2制得的化合物(I)，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得40Kg干品，粗品收率70.32％，含量(HPLC)为85％。重结晶后含量(HPLC)为99.13％。

实例5

1、a-溴代异丁酸的制备(2)

抽250Kg异丁酸(1)至干燥的反应釜内，室温下抽入25Kg三溴化磷，升温至110-120℃之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸(2)，称量得442Kg收率约93.16％。

2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应釜中加250Kg水，搅拌下加入200Kg乙基黄原酸钾，溶解。加100Kga-溴代异丁酸和50Kg K2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60Kg石油醚萃取三次，水层用浓HCL约80L，调节Ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60Kg石油醚泡洗，烘干得72.5Kg a-乙基黄原酸基异丁酸(3)。

3、5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

在反应釜中加入300Kg的甲苯，搅拌下加入55Kg的a-乙基黄原酸基异丁酸(3)，溶解。室温条件下，抽入38Kg的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量96％，反应到终点，计算得41Kg。

4、布溪那明的制备(III)

在反应釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠91Kg，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入上述环合物(I)，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，38Kg干品，粗品收率70％，含量(HPLC)为88％。重结晶后含量(HPLC)为99.16％。