一种制备4-炔基氮杂环丁-2-酮的方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101462995 B (45)授权公告日 2011.08.10 CN 101462995 B *CN101462995B* (21)申请号 200810204868.8 (22)申请日 2008.12.30 C07D 205/08(2006.01) (73)专利权人 中国科学院上海有机化学研究所 地址 200032 上海市徐汇区枫林路 354 号 (72)发明人 姜标 田华 赵小龙 王万军 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 邬震中 (54) 发明名称 一种制备 4- 炔基氮杂环丁 -2- 酮的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备。

2、4-炔基氮杂环丁-2-酮 的 方 法， 以 简 单 低 廉 的 4- 酰 氧 基 - 氮 杂 环 丁 -2- 酮和炔为起始原料， 能够简便高效得到 4- 炔基 - 氮杂环丁 -2- 酮。本发明方法简便， 易 于操作， 是一种适合工业化生产的方法。 (51)Int.Cl. 审查员 戴年珍 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 101462995 B1/1 页 2 1.一种制备-内酰胺抗生素的关键中间体4-炔基氮杂环丁-2-酮的合成方法， 其特 征是在有机溶剂中和 -20到 120下， 4- 酰氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮 (II) 和。

3、炔在碱和路易 斯酸的存在下反应 1 24 小时， 反应后常规处理， 得到 4- 炔基氮杂环丁 -2- 酮 (I) ； 所述的 4- 酰氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮、 炔、 碱和路易斯酸的摩尔比为 0.1 4 0.1 5 0.1 16 0.1 5 ； 其中， TBS 是叔丁基二甲基硅基， 所述的炔是苯乙炔、 乙炔、 环丙 基乙炔、 对甲氧基苄氧基炔丙醚或者 R 是 C2 C8 的烷基、 三甲基硅基或对甲氧基苄氧基甲 基， 所述的碱是氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氨水、 氢化钠、 氢化钙、 甲醇 钠、 乙醇钠、 三乙胺、 吡啶、 吡咯、 1， 8- 二氮杂环 5， 4，。

4、 0 十一烯 -7、 二异丙基乙基胺或者它 们的混合物。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征是所述有机溶剂是二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 己 烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 硝基苯、 二甲苯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 二氧六环、 N， N- 二甲基 甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 叔丁醇和丙酮或者它们的混合物。 3. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征是所述的路易斯酸是金属铜盐、 锌盐、 镍盐、 钴盐、 铬盐、 锰盐、 钛盐、 钒盐或者它们的混合物。 4. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征是所述的金属锌盐是氯化锌、 溴化锌、 碘化锌、 硫 酸锌、 磷酸锌、 乙酸锌、 。

5、甲磺酸锌、 苯磺酸锌、 苯亚磺酸锌、 对甲苯磺酸锌、 三氟甲磺酸锌或者 它们的混合物。 5. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征是所述的反应温度是在 0到 60。 6. 如权利要求 1 所述方法， 其特征是所述的反应时间是反应 2-12 小时。 7. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征是所述的反应后的常规处理， 系通过加入有机溶 剂或者 / 和水进行淬灭， 然后进行分离。 权 利 要 求 书 CN 101462995 B1/6 页 3 一种制备 4- 炔基氮杂环丁 -2- 酮的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 4- 炔基氮杂环丁 -2- 酮的制备方法。 背景技术 0002 100 。

6、多年前大量人死于传染病和伤口细菌感染， 因为当时人们没有发现可以抑制 那些传染性病菌的药物。 神奇的大自然在产生这些微生物的同时也秘密制备了抵御它们的 武器， 等待着人类去发现。有趣的是这些恰恰是来源于他们自身， 这就是抗生素， 一类低分 子量的微生物代谢产物， 在低浓度时能抑制其他微生物生长。 0003 然而上世纪四十年代以前抗生素的发展相当缓慢， 可供选择的药物非常有限， 直 至青霉素 (- 内酰胺抗生素 ) 出现拉开了抗生素研究的大幕。首先是弗莱明于 1929 年发 现青霉素， 然后经生物学家和化学家的联合努力提炼出高纯度和产量化的青霉素， 开始了 临床上应用， 拯救了无数的生命。 受青。

7、霉素巨大成功的鼓舞， 科研工作者们开始通过筛选成 千上万的微生物来有意识、 有目的地寻找抗生素。 0004 在进入 60 年代后， 人们从微生物中寻找新抗生素的速度明显放慢。与此同时， 在 长期的使用中， 人们发现细菌会逐渐产生抗药性， 药品剂量随着时间逐年增加， 对于某些种 类的细菌甚至完全失效， 促使科学家寻找更高抗菌活性的化合物。随着半合成青霉素的成 功开发， 人们生产和开发出了整整一个家族并可按常规制造的半合成青霉素， 如苯氧乙基 青霉素、 二甲氧苯青霉素、 氨苄青霉素等不同特点的抗生素， 并在此基础上以扩展抗菌谱， 增强活性， 克服耐药性， 改善药物代谢动力学性质， 增加药物稳定性等。

8、目的， 成功地合成许 多高活力的半合成头孢菌素。 0005 在进行 - 内酰胺抗生素的合成研究中， 4- 炔基氮杂环丁 -2- 酮是一个有用的合 成砌块， 它可以方便的与其他官能团进行转换， 或直接利用炔键进行后续合成， 合成不同的 - 内酰胺抗生素。 0006 文献中合成 4- 炔基氮杂环丁 -2- 酮中间体的方法 ( 如 S.Roland， J.O.Durand， M.Savignac， J.P.Genet， F.Jung， Tetrahedron Lett.1995， 36， 3007.)， 比较单一， 主要是通 过两倍当量的炔基锂与底物， 在超低温度下反应， 如零下 50 度， 反应需。

9、要用到金属试剂， 反 应条件需要无水无氧处理， 不利于反应的工业化应用 ： 0007 0008 由于上述方法具有操作复杂， 不利于工业化的缺点， 因此， 需要发展更简便， 更简 洁的实验方法。 说 明 书 CN 101462995 B2/6 页 4 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种方法合成 - 内酰胺抗生素的关键中间体 4- 炔基氮杂 环丁 -2- 酮。 0010 本发明目的是提供一种简单和高效制备 4- 炔基氮杂环丁 -2- 酮的方法， 以简单 低廉的 4- 酰氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮和炔为起始原料， 能够简便高效得到 4- 炔基氮杂环 丁 -2- 酮。本发明描述的反应如下 。

10、： 0011 0012 其中， TBS 是叔丁基二甲基硅基， R 是 C2 C8 的烷基、 三甲基硅基或对甲氧基苄氧 基甲基。 0013 本发明的方法包括以下步骤 ： 0014 在有机溶剂的存在中， 4- 酰氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮、 和炔在碱和路易斯酸的存 在下， 在 -20到 120反应 1 24 小时， 反应后常规后处理， 可以得到 4- 炔基氮杂环 丁 -2- 酮 ； 0015 所述的 4- 酰氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮和炔和碱和路易斯酸的摩尔比为 0.1 4 0.1 5 0.1 16 0.1 5。 0016 所述的4-酰氧基-氮杂环丁-2-酮可以是4-乙酰氧基-氮杂环丁-2。

11、-酮、 4-丙酰 氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮、 4- 苯甲酰氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮或者它们的混合物， 优选为 4- 乙 酰氧基 - 氮杂环丁 -2- 酮。 0017 所述的炔是芳基端炔和烷基端炔， 如苯乙炔、 乙炔、 丙炔、 丁炔、 戊炔、 己炔、 环丙基 乙炔、 三甲基硅基乙炔或对甲氧基苄氧基炔丙醚。 0018 所述的有机溶剂是二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 己烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 硝基苯、 二甲 苯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 叔丁醇 和丙酮或者它们的混合物， 优选为苯或甲苯。 0019 所述的碱是。

12、氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氨水、 氢化钠、 氢化 钙、 甲醇钠、 乙醇钠、 三乙胺、 吡啶、 吡咯、 1， 8- 二氮杂环 5， 4， 0 十一烯 -7(DBU)、 二异丙基 乙基胺或者它们的混合物， 优选为三乙胺或吡啶。 0020 所述的路易斯酸是金属铜盐、 锌盐、 镍盐、 钴盐、 铬盐、 锰盐、 钛盐、 钒盐或者它们的 混合物， 优选是锌盐。 0021 所述的金属锌盐是氯化锌、 溴化锌、 碘化锌、 硫酸锌、 磷酸锌、 乙酸锌、 甲磺酸锌、 苯 磺酸锌、 苯亚磺酸锌、 对甲苯磺酸锌、 三氟甲磺酸锌或者它们的混合物， 优选是氯化锌或三 氟甲磺酸锌。 0022 所述。

13、的反应温度是在-20到120， 优选是在0到60， 更优选是在25到50。 0023 所述的反应时间是反应 1 24 小时， 优选是 2-12 小时， 更优选是 4-10 小时， 反应 时间和不同反应底物的性质相关。 0024 所述的反应后常规后处理， 可以通过加入有机溶剂或者 / 和水进行淬灭， 然后进 说 明 书 CN 101462995 B3/6 页 5 行分离。 有机溶剂可以是是卤素取代的未取代的烷基、 芳基碳氢化合物、 醚类化合物和酯类 化合物如二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 己烷、 苯、 甲苯、 氯苯、 硝基苯、 二甲苯、 乙醚、 叔丁基醚、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙酸乙酯、 甲。

14、酸乙酯、 乙酸甲酯或者它们的混合物。优选的是乙酸乙 酯。 0025 本发明描述的方法操作简便， 路线简洁， 而且使用的原料廉价易得， 适合工业放 大。 具体实施方式 0026 以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。 0027 实施例 1(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0028 三氟甲磺酸锌 (435mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 甲苯中， 再加入三乙胺 。

15、(418L， 3.0mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (1.2mmol)。然后混合物于 40搅拌 1小时， 再加入(2R， 3R)-3-(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮杂环丁-2-酮 (287mg， 1mmol)。反应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁 基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 240mg， 产率为 73。IR ： 3.50， 3087， 2955， 28。

16、93， 2857， 1763， 1719， 1338， 1137cm-1； 1H NMR(300MHz， CDCl 3)7.42-7.35(m， 2H)， 7.35-7.30(m， 3H)， 6.07(brs， 1H)， 4.57(d， J 2.4Hz， 1H)， 4.29(m， 1H)， 3.38(m， 1H)， 1.27(d， J 6.3Hz， 3H)， 0.88(s， 9H)， 0.09(s， 6H) ； 13C NMR(75MHz， CDCl 3)167.9， 131.7， 128.6， 128.4， 128.3， 86.9， 84.9， 67.8， 64.6， 39.5， 25.6，。

17、 22.3， 17.9， -4.3， -5.1 ； MS(EI)m/ e 330(M+H+， 0.14)， 272(14)， 228(80)， 75(100) ； Anal.Calcd for C19H27NO2Si ： C， 69.26 ； N， 4.25 ； H， 8.26.Found ： C， 69.69 ； H， 8.26 ； N， 3.92。 0029 实施例 2(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0030 氯化锌 (163mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 苯中， 再加入三乙胺 (418L， 3。

18、.0mmol)， 于 0搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (2mmol)。然后混合物于 0搅拌 1 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 乙酰基氮杂环丁 -2- 酮 (1mmol)。反 应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙 基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 160mg， 产率为 48。 0031 实施例 3(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二。

19、甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0032 溴化锌 (450mg， 2mmol) 加入到 4mL 四氢呋喃中， 再加入吡啶 (2.0mmol)， 于 65搅 拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (1mmol)。然后混合物于 65搅拌 2 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 乙酰基氮杂环丁 -2- 酮 (1.2mmol)。反 应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 说 明 书 CN 101462995 B4/6 页 6 无水硫酸钠干燥。

20、后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙 基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 100mg， 产率为 30。 0033 实施例 4(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0034 乙酸锌 (183mg， 1mmol) 加入到 4mL 己烷中， 再加入二异丙基乙基胺 (1.0mmol)， 于 60搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (3mmol)。然后混合物于 60搅拌 1 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4。

21、- 乙酰基氮杂环丁 -2- 酮 (1.5mmol)。 反应 10 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 甲苯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙 基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 120mg， 产率为 36。 0035 实施例 5(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0036 三氟甲磺酸铜 (435mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 乙醚中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0。

22、mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (1.2mmol)。然后混合物于 40搅拌 1小时， 再加入(2R， 3R)-3-(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮杂环丁-2-酮 (287mg， 1mmol)。反应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基 二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 35mg， 产率为 11。 0037 实施例 6(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基。

23、硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0038 三氟甲磺酸锰 (422mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 甲基叔丁基中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (1.2mmol)。然后混合物 于 40搅拌 1 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 乙酰 基氮杂环丁 -2- 酮 (287mg， 1mmol)。反应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙 酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理。

24、得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 50mg， 产率 为 15。 0039 实施例 7(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0040 三氟甲磺酸锌 (435mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 甲苯中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (1.2mmol)。然后混合物于 40搅拌 1小时， 再加入(2R， 3R)-3-(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-丙酰基氮杂环。

25、丁-2-酮 (301mg， 1mmol)。反应 12 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基 二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 150mg， 产率为 45。 0041 实施例 8(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0042 三氟甲磺酸锌 (435mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 甲苯中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0mmol。

26、)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (1.2mmol)。然后混合物于 100 说 明 书 CN 101462995 B5/6 页 7 搅拌 2 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 苯甲酰基氮 杂环丁 -2- 酮 (364mg， 1mmol)。反应 24 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸 乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 182mg， 产率 为。

27、 55。 0043 实施例 9(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 环丙基乙炔基氮 杂环丁 -2- 酮的合成 0044 碘化锌 (319mg， 1mmol) 加入到 4mL 己烷中， 再加入二异丙基乙基胺 (1.0mmol)， 于 20搅拌 10 分钟。向体系中加入环丙基乙炔 (3mmol)。然后混合物于 40搅拌 1 小 时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 乙酰基氮杂环丁 -2- 酮 (1mmol)。反应 10 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 甲苯萃取 (10mL2 次 )。合 。

28、并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基 硅氧基 ) 乙基 )-4- 环丙基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 146mg， 产率为 50。1H NMR(300MHz， CDCl3)5.84(s， 1H)， 4.29(m， 1H)， 4.20(m， 1H)， 3.19(dt， J 2.7， 1.2Hz， 1H)， 1.26(m， 4H)， 0.85(s， 9H)， 0.79(m， 2H)， 0.66(m， 2H)， 0.05(d， J 2.1Hz， 6H) 0045 实施例 10(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙。

29、基 )-4- 三甲基硅基乙炔 基氮杂环丁 -2- 酮的合成 0046 三氟甲磺酸锌 (435mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 甲苯中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入三甲基硅基乙炔 (1.2mmol)。然后混合物 于 40搅拌 1 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 乙酰 基氮杂环丁 -2- 酮 (287mg， 1mmol)。反应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙 酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 。

30、(3S， 4S)-3-(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-三甲基硅基乙炔基氮杂环丁-2-酮65mg， 产率为 20。 0047 实施例 11(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 己炔基氮杂环 丁 -2- 酮的合成 0048 三氟甲磺酸锌 (435mg， 1.2mmol) 加入到 4mL 甲苯中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入己炔 (1.2mmol)。然后混合物于 40搅拌 1 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 乙酰基氮杂环丁 -2。

31、- 酮 (287mg， 1mmol)。反应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基 二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 己炔基氮杂环丁 -2- 酮 126mg， 产率为 41。1H NMR(300MHz， CDCl3)5.85(brs， 1H)， 4.31(m， 1H)， 4.21(m， 1H)， 3.20(m， 1H)， 2.19(dt， J 2.1， 6.9Hz， 2H)， 1.44(m， 4H)， 1.24(d， J 6.0Hz， 3H)， 。

32、0.90(t， J 6.9Hz， 3H)， 0.85(s， 9H)， 0.65(d， J 1.5Hz， 6H). 0049 实施例 12(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 对甲氧基苄基炔 丙醚基氮杂环丁 -2- 酮的合成 0050 碘化锌 (319mg， 1mmol) 加入到 8mL 甲苯中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入对甲氧基苄基乙炔基醚 (1.2mmol)。然后混合物于 说 明 书 CN 101462995 B6/6 页 8 40搅拌 1 小时， 再加入 (2R， 3R)-3-(R)-1-。

33、( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 -4- 乙酰基 氮杂环丁 -2- 酮 (287mg， 1mmol)。反应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸 乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 己炔基氮杂环丁 -2- 酮 126mg， 产率为 41。 1H NMR(300MHz， CDCl 3)7.26(m， 2H)， 6.87(m， 2H)， 6.31(s， 1H)， 4.49(s， 2H)， 4.37(d， J 1.2Hz， 1H)， 4.23(m， 1。

34、H)， 4.14(d， J 1.2Hz， 2H)， 3.79(s， 3H)， 3.23(m， 1H)， 1.24(d， J 8.4Hz， 3H)， 0.85(s， 9H)， 0.05(d， J 3.9Hz， 6H)。 0051 实施例 13(3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂 环丁 -2- 酮的合成 0052 三氟甲磺酸锌 (73mg， 0.2mmol) 加入到 4mL 甲苯中， 再加入三乙胺 (418L， 3.0mmol)， 于 25搅拌 10 分钟。向体系中加入苯乙炔 (1.2mmol)。然后混合物于 40搅拌 1小时， 再加入(2R， 3R)-3-(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮杂环丁-2-酮 (287mg， 1mmol)。反应 6 小时后， 冷却到室温， 加入水 (8mL) 淬灭， 乙酸乙酯萃取 (10mL2 次 )。合并有机相， 无水硫酸钠干燥后减压浓缩。后处理得到 (3S， 4S)-3-(R)-1-( 叔丁基 二甲基硅氧基 ) 乙基 )-4- 苯基乙炔基氮杂环丁 -2- 酮 200mg， 产率为 61。 说 明 书 。