《以3-乙酰氧基-1,1-环丁烷二羧酸根为离去基团的水溶性Pt(II)抗癌配合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《以3-乙酰氧基-1,1-环丁烷二羧酸根为离去基团的水溶性Pt(II)抗癌配合物.pdf（7页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101386629 B (45)授权公告日 2011.06.29 CN 101386629 B *CN101386629B* (21)申请号 200810058984.3 (22)申请日 2008.09.27 C07F 15/00(2006.01) A61K 31/555(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 昆明贵金属研究所 地址 650106 云南省昆明市高新技术开发区 科技路 988 号昆明贵金属研究所 专利权人 中国科学院上海药物研究所 (72)发明人 刘伟平 楼丽广 谌喜珠 侯树谦 叶青松 余尧 (74)专利代理机构 昆。
2、明今威专利代理有限公司 53115 代理人 赛晓刚 WO 2004/099224 A1,2004.11.18, 说明书第 4 页最后 1 段到第 6 页第 2 段、 权利要求 1. (54) 发明名称 以3-乙酰氧基-1,1-环丁烷二羧酸根为离去 基团的水溶性 Pt(II) 抗癌配合物 (57) 摘要 本发明涉及一种新型的水溶性铂 (II) 抗癌 配合物， 它的离去基团为 3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁 烷二羧酸根 (3-COO-CBDCA)， 载体为已上市的铂 类抗肿瘤药物的氨 / 胺配体， 包括氨 (NH3)、 1R， 2R- 二氨基环己烷 (DACH)、 1， 2- 双 ( 氨甲基 。
3、)- 环 丁烷、 2- 异丙基 -(4R， 5R)-4， 5- 双 ( 氨甲基 )-1， 3- 二氧环戊烷。他们可以采用常规的铂类抗癌药 物制备的方法合成。本发明配合物的抗癌活性与 目前临床上常使用的铂类药物卡铂相当、 毒副作 用明显比卡铂小， 可以制成冻干粉或注射液， 用于 临床治疗癌症。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 刘广宇 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 101386629 B1/1 页 2 1. 一种铂 (II) 配合物， 其特征在于具有下列化学结构式 ： 2. 权利要求 1 所述的铂 (II) 配合。
4、物在制备临床治疗癌症药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 101386629 B1/5 页 3 以3-乙酰氧基-1， 1-环丁烷二羧酸根为离去基团的水溶性 Pt(II) 抗癌配合物 技术领域 0001 本发明涉及到一类以 3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸根为离去基团的水溶性铂 (II) 抗癌配合物， 属于化学制药领域。 背景技术 0002 癌症是一种严重威胁人类健康和生命的疾病， 是继心血管疾病后的全球第二大死 亡原因。据世界卫生组织大会估计， 2005 年全世界 5800 万死亡总数中， 大约有 760 万人死 于癌症， 预计在今后10年将有8400万人死于癌症。 近年来， 由。
5、于环境恶化、 不良生活习惯以 及人口老龄化等因素的影响， 我国的癌症发生率也不断增加， 每年癌症新发病例为 220 万， 因癌症死亡人数为 160 万。因此， 癌症已成为人类亟待攻克的医学难题之一。目前治疗癌 症主要有三大手段 ： 手术治疗、 放射治疗和化学治疗。然而， 手术治疗和放射治疗主要针对 的是局部或区域性肿瘤， 对发生全身多处转移的恶性肿瘤只能依赖化学治疗。 此外， 目前手 术治疗和放射治疗的技术已经相当完善， 已不能期望继续取得显著进步。而化学疗法的历 史虽然较短， 但发展较快， 已经取得了很多成就， 因而在治疗肿瘤方面可以期望从化学疗法 获得更好的发展。 0003 化疗的基础是化。
6、疗药物， 因此， 世界各国每年都投入大量人力物力和财力进行抗 癌药物的研究。铂类抗癌药物是上世纪 70 年代末发展起来的一类无机抗癌化合物， 由于其 抗癌活性强、 作用谱较广， 作用机制独特， 与非铂类抗癌药物不产生交叉耐药性， 是治疗许 多肿瘤的首选药物， 得到广泛使用。 目前批准上市的铂类抗肿瘤药物有六个， 它们分别是顺 铂 (cisplatin)、 卡铂 (carboplatin)、 奥沙利铂 (oxaliplatin)、 奈达铂 (nedaplatin)、 舒 铂 (sunpla， eptaplatin) 和乐铂 (lobaplatin)。据最新统计， 现临床使用的联合化疗方案 中， 。
7、有 85的方案是铂 类抗肿瘤药物为主药， 或有铂类抗肿瘤药物参与配伍。下面为目前 临床上使用的铂类抗癌药物。 0004 说 明 书 CN 101386629 B2/5 页 4 0005 然而， 铂类抗癌药物存在较大的毒副作用， 接受治疗的癌症患者通常出现骨髓抑 制如血小板低下、 恶心呕吐、 肾和神经损伤等严重毒副作用， 因此研究毒性小的新型铂类配 合物仍是目前抗癌药研究的主要方向之一。 发明内容 0006 最新研究表明铂类药物的作用靶点为细胞的DNA， 但只有约1的药物与DNA形成 加合物 A2Pt/DNA， 抑制 DNA 的复制。其余的 99分布在其他细胞器中。基于对铂类抗癌药 物的认识和前。
8、期工作基础， 我们认为铂类抗癌药物的毒性可能与作用于非靶标的 99的药 物所含的金属铂有关。铂属于非人体必须的微量金属元素， 在人体内很容易产生积累性中 毒， 而药物的积累往往与其水溶性有关联。 因此， 我们预测可以通过采用极性大的离去基团 来提高铂类抗癌药物的水溶性， 加速药物在发挥药理作用后从体内清除， 减少铂在体内的 积累， 降低毒性。增加铂类抗癌药的水溶解度可以通过在其载体基团和 / 或离去基团上修 饰极性基团来实现， 为此， 我们以临床应用的铂类抗癌药为先导化合物， 经过大量的研究和 试验， 合成和筛选出水溶性好、 毒性低的新型铂 (II) 抗癌配合物。 0007 本发明的水溶性铂 。
9、(II) 配合物， 其化学结构如下 ： 0008 0009 其中， 离去基团为 3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸根 (3-COO-CBDCA)， 载体为已 上市的铂类抗肿瘤药物的氨 / 胺配体， 包括氨 (NH3)、 1R， 2R- 二氨基环己烷 (DACH)、 1， 2- 双 ( 氨甲基 )- 环丁烷、 2- 异丙基 -(4R， 5R)-4， 5- 双 ( 氨甲基 )-1， 3- 二氧环戊烷。 0010 本发明化合物的制备方法是以 K2PtCl4为起始原料， 加入 KI， 转化成 K2PtI4， 与载 体基团 A2(A2 2NH3、 1R， 2R- 二氨基环己烷、 1， 2- 双 。
10、( 氨甲基 )- 环丁烷、 2- 异丙基 -(4R， 5R)-4， 5- 双 ( 氨甲基 )-1， 3- 二氧环戊烷 ) 反应， 制备出相应的 cis-Pt(II)A2I2 中间体， 再在水中与3-乙酰氧基-1， 1-环丁烷二羧酸银等摩尔定量反应， 反应完全后过滤分离AgI， 母液浓缩和冷冻干燥得到粗品。粗品在水 ： 乙醇 1:1 的体系中重结晶得到本发明的配合 物纯品。所涉及的化学反应为 ： 0011 说 明 书 CN 101386629 B3/5 页 5 0012 本发明的化合物其特征在于它的溶解度大、 抗癌活性高、 毒副作用小， 可以用于临 床治疗癌症。 本发明的化合物可以制成两种常规的。
11、制剂冻干粉和注射液在临 床中使用。 具体实施方式 0013 (1)3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸银的制备 0014 先按文献报道的方法 Inorganica Chimica Acta， 2004， 357， 4452-4466 制备 3-羟基-1， 1-环丁烷二羧酸(mp151-152)。 取20g3-羟基1， 1-环丁烷二羧酸， 溶于200ml 丙酮， 加入 33g 新蒸乙酰氯， 于 50搅拌 4h， 蒸发除溶剂， 得粗品， 在异丙醚重结晶， 得到白 色晶体， 60烘干， 得 3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸 15.5g， mp ： 128-129， 产率 60。 00。
12、15 取 3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸 10g， 溶于 100ml 的水中， 用 1mol/L NaOH 调 节 PH 6-7， 加入 104mmol、 100ml AgNO3( 过量 5 )， 得到 3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧 酸银沉淀， 过滤收集， 用水、 乙醇洗涤后在 6070下真空干燥 4 小时， 得到 19g3- 乙酰氧 基 -1， 1- 环丁烷二羧酸银， 产率 92。 0016 (2)cis-Pt(II)A2I2 中间体的制备 0017 称取 5g K2PtCl4(12mmol) 溶于 50ml 水中， 过滤除去不溶物， 在 60下， 缓慢加入 含 KI。
13、12g(72mmol) 的水溶液 50ml， 避光反应 23 小时后， 滴加载体基团 A2(NH331mmol， 过 量 30 ； DACH， 12mmol)， 得到黄色沉淀， 过滤收集， 用水、 乙醇洗涤后在 6070下真空干 燥 4 小时， 分别得到 cis-Pt(II)A2I2(A2 2NH3)5.5g， 产率 95， (A2 DACH)6.3g， 产率 92。 0018 (3)cis-3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸根二氨合铂 (II)(LLC-1401) 的合 成 0019 取5g的cis-Pt(NH3)2I2， 悬浮100ml水中， 加入等摩尔量的3-乙酰氧基-1， 1-。
14、环 丁烷二羧酸银 4.28g， 在 45下搅拌反应 8 小时， 检查反应完全后过滤除去 AgI 沉淀， 母液 减压浓缩到 5ml， 过滤收集白色晶体， 得 2.9g， 产率 65。水溶性大于 30mg/ml( 室温 ) 0020 特征结构参数为 ： 元素分析 ： C22.1， N6.54， H3.29， Pt45.2与理论值 C22.4， N6.52， H3.26， Pt45.5一致。FAB+-MS(m/e， RI) ： 430(M+， 100 )。 0021 IR(cm-1， KBr 压片 ) ： 3286(s， vNH3)， 2960(w， vCH2)， 1722(s， vC O)， 16。
15、39(vsvas(COO-)， 1374(s vs(COO-)。1H-NMR(dmso， ppm) ： 1.97(s， 3H， CH3CO)， 2.54(t， 2H， CH2)， 3.21(t， 2H， CH2)， 4.14(s， 6H， 2NH3)， 4.64(m， 1H， 3-CH)。这些参数符合所发明的配 合物的化学结构。 0022 (4)cis-1R， 2R- 二氨基环己烷3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸根合铂 (II) 说 明 书 CN 101386629 B4/5 页 6 的合成 0023 取5g的cis-Pt(DACH)I2(DACH1R， 2R-二氨基环己烷)， 悬浮。
16、100ml水中， 加入 等摩尔量的 3- 乙酰氧基 -1， 1- 环丁烷二羧酸银 3.67g， 在 45下搅拌反应 12 小时， 检查反 应完全后过滤除去 AgI 沉淀， 母液减压浓缩到 5ml， 过滤收集白色晶体， 得 3.4g， 产率 75。 水溶性大于 5mg/ml( 室温 ) 0024 特征结构参数为 ： 元素分析 ： C29.6， N5.54， H4.29， Pt38.1与理论 值 C33.0， N5.50， H4.32， Pt38.3一致。FAB+-MS(m/e， RI) ： 510(M+， 100 )。 IR(cm-1， KBr 压片 ) ： 3208， 3108(s， vNH2。
17、)， 2941， 2836(w， vCH2)， 1738(s， vC O)， 1646(vs vas(COO-)， 1363(s vs(COO-) 0025 。13C-NMR(dmso， ppm) ： 21.1(C-4， DACH)， 24.4(C-3， DACH)， 31.8(C-2， CBDCA)， 49.6(C-1， CBDCA)， 62.3， 62.5(C-1， C-2， DACH)， 64.2(C-3， CBDCA)， 170.4(C O)， 176.6， 176.8(COO-)。这些参数符合所发明的配合物的化学结构。 0026 (5) 发明的配合物的急性毒性 0027 昆明种小鼠，。
18、 体重 20-22 克， 雌、 雄各半， 购自上海斯莱克试验动物有限责任公司， 许可证号 ： SCXK( 沪 )20040005。LLC-1401 用 5葡萄糖溶液配制。小鼠单次静脉注射不 同剂量的 LLC-1401。给药后观察死亡率及毒性情况， 共观察 14 天， 根据死亡率应用 Bliss 方法计算 LD10， LD50。 0028 0029 试验测得所发明的配合物 LLC-1401 注射给药的 LD50 490mmol/kg， 相同的实 验 测得目前常用的铂类抗癌药卡铂注射给药的 LD50 350mmol/kg， 因此 LLC-1401 急性毒性 明显比卡铂低。 0030 (6) 发明的。
19、配合物 LLC-1401 的抗癌作用 0031 昆明种小鼠， ， 221g， 购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号 ： 0032 SCXK 0033 ( 沪 )20070005。饲养环境 ： SPF 级。LLC-1401 和阳性对照药卡铂用 5 GS 配 制成所需浓度。小鼠皮下接种 S180 肉瘤细胞， 接种次日开始给药。给药剂量及方案见表 1。 第 8 天处死小鼠， 取瘤称重， 计算抑瘤率。 0034 抑瘤率 ( 对照组瘤重 - 治疗组瘤重 )/ 对照组瘤重 100 0035 表 1.LLC-1401， 卡铂对小鼠 S180 肉瘤的疗效 0036 说 明 书 CN 101386629 B5/5 页 7 0037 P0.01 与对照组相比较 0038 由此可知， 本发明的化合物LLC-1401对小鼠S180肉瘤生长有明显的抑制作用， 且 呈现良好的量效关系， 抑制率与目前常用的铂类抗癌药卡铂相当。 说 明 书 。