技术领域
本发明涉及一种化合物的制备工艺，特别是涉及一种苯丙胺类的降血糖和降血脂药 物，苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备 新工艺。
背景技术
苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐化合物 (I)，具有良好的降血糖作用，可作为II型糖尿病、血糖血脂代谢紊乱、肥胖症及血 尿酸过多症、综合症等疾患的治疗药物。中国专利CN1126732C提供了一种苯甲酸-2 -[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐化合物(I)。
它可以由3-三氟甲基苯丙酮与乙醇胺缩合、硼氢化钠还原、盐酸酸化成盐，酯化 制得，其反应如下：
该工艺是由3-三氟甲基苯丙酮和乙醇胺缩合反应结束后，硼氢化钠还原，成盐、 过滤、干燥得还原物盐酸盐粗品，乙酸乙酯重结晶、过滤、干燥得还原物盐酸盐精品。 后者经在环己烷中回流脱水，再回收环己烷、酯化、重结晶得到产品。该工艺操作复杂， 还原物盐酸盐粗品不易干燥，干燥不彻底，易出废批号，且重结晶收率低。酯化反应是 在固相下进行，反应物混合不均匀，所得产品质量差，收率低，各工序对设备要求高， 后处理复杂，三废多，生产成本高，不符合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备化合物苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基) -苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐(I)的新工艺，该工艺稳定，操作简单，反应条件易于 控制，反应步骤少，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐(I) 的制备方法，其特征在于是由3-三氟甲基苯丙酮(IV)在有机溶剂中在对甲苯磺酸催化 下与乙醇胺发生的缩合反应和在钯/碳催化作用下氢化制得1-(3-氟甲基苯基)-2- (2-羟基乙基)氨基丙烷(III)一步进行，然后后者与盐酸作用生成其盐酸盐(II)， 在有机溶媒存在下，回流脱水，再与苯甲酰氯进行酯化反应制得化合物(I)的粗品， 粗品加入混合溶剂进行精制得到化合物I成品。
其反应如下：
其中，反应物的摩尔比是：3-三氟甲基苯丙酮(IV)∶乙醇胺∶苯甲酰氯＝1∶(1～ 1.5)∶(0.8～1.5)，最好是：1∶(1.2～1.3)∶(1.0～1.2)；催化剂的用量为，按重量比： 3-三氟甲基苯丙酮(IV)∶催化剂对甲苯磺酸∶钯的质量含量为2％～10％钯/碳＝1∶ (0.5％～1％)∶(2％～10％)，最好是：1∶(0.5％～0.7％)∶(4％～6％)。
本发明缩合反应和催化氢化是在“一锅煮”的条件下完成。所用溶剂为(C1～C3) 低级烷醇、环己烷、苯、甲苯、二甲苯或氯苯等，反应是在对甲苯磺酸、钯/碳催化氢化 的催化作用下同时完成。反应结束后，压滤，滤液浓缩回收溶剂，浓缩液加入盐酸成盐 得还原物盐酸盐化合物(II)。缩合反应和催化氢化反应温度70～90℃，氢气压力0.1～ 1.0Mpa，时间1～8小时。优选温度80℃、氢压0.5～0.6Mpa、时间3～4小时。
回流脱(带)水所使用的有机溶媒为环己烷、苯、甲苯、二甲苯或氯苯等，优先选 择环己烷或甲苯。酯化反应是在有机溶媒回收的过程中完成，酯化反应温度为80～150 ℃，时间为10～120min。优先反应温度110～130℃，时间20～60min。化合物(IV)与 苯甲酰氯之间的摩尔比为1∶(0.6～1.2)，优选1∶(0.8～1.0)。
酯化反应结束后，加入混合溶剂至固体物溶解完全，混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯。 重量比为，乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(10～20)，最好是：1∶15。
化合物I粗品精制的方法是使用了一种溶剂或二种溶剂混合完成的。所使用的混合 溶剂是乙酸乙酯和无水乙醇。重量比为，无水乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(5～10)，最好是：1∶ 7。
本发明的优点是：工艺稳定，操作简单，反应条件易于控制，反应步骤少，后处理 简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化 生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭(钯的质量含量为5％)，和0.03kg对甲苯磺酸， 25.0kg无水乙醇，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。 压滤，滤液浓缩回收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和环己烷25.0kg，回流分水，于82℃加 入3.34kg苯甲酰氯，回收环己烷，升温至110℃，反应60分钟。降温至70℃以下加入34.0kg 乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的 粗品。
步骤B：在100L的搪玻璃反应釜中，加入5.6kg无水乙醇、41.2kg乙酸乙酯、7.3kg 化合物(I)的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色0.5h，压滤，降温结晶，离心， 干燥得6.7kg苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐 (I)成品。
实施例2：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭，和0.03kg对甲苯磺酸，25.0kg环己烷，换气， 搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。压滤，滤液加入4.5kg盐 酸，回流分水，于82℃以上加入3.34kg苯甲酰氯，反应40分钟，回收环己烷，升温至120 ℃。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶， 离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例3：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭，和0.03kg对甲苯磺酸，25.0kg甲苯，换气，搅 拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。压滤，滤液加入4.5kg盐酸， 回流分水，于112℃以上加入3.34kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至130℃， 降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心， 得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例4：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭，和0.03kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气， 搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。压滤，滤液浓缩回收乙 醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和甲苯25.0kg，回流分水，于112℃以上加入3.34kg苯甲酰氯， 反应20分钟。回收甲苯，升温至120℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙 醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例5：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换 气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回 收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和环己烷25.0kg，回流分水，于82℃以上加入4.17kg苯 甲酰氯，回收环己烷，升温至110℃，反应60分钟。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯 和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.1kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例6：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg环己烷，换气， 搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg 盐酸，回流分水，于82℃以上加入4.17kg苯甲酰氯，反应40分钟，回收环己烷，升温至 120℃。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析 晶，离心，得7.0kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例7：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg甲苯，换气， 搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg 盐酸，回流分水，于112℃以上加入4.17kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至130 ℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶， 离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例8：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换 气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回 收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和甲苯25.0kg，回流分水，于112℃以上加入4.17kg苯甲 酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至120℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg 乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.2kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例9：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.36kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换 气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回 收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和环己烷25.0kg，回流分水，于82℃以上加入3.75kg苯 甲酰氯，回收环己烷，升温至110℃，反应60分钟。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯 和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.2kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例10：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.36kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg环己烷，换气， 搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg 盐酸，回流分水，于82℃以上加入3.75kg苯甲酰氯，反应40分钟，回收环己烷，升温至 120℃。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析 晶，离心，得6.9kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例11：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg甲苯，换气，搅 拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg盐酸， 回流分水，于112℃以上加入3.75kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至130℃， 降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心， 得7.1kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例12：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯 基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气， 搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回收乙 醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和甲苯25.0kg，回流分水，于112℃以上加入3.75kg苯甲酰氯， 反应20分钟。回收甲苯，升温至120℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙 醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。