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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201511016609.9 (22)申请日 2015.12.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105566374 A (43)申请公布日 2016.05.11 (73)专利权人 山西普德药业有限公司 地址 037010 山西省大同市经济技术开发 区第一医药园区 (72)发明人 王宝琴李立忠苏志强昝建强 武晋姚荷云 (74)专利代理机构 北京元周律知识产权代理有 限公司 11540 代理人 王惠 (51)Int.Cl. C07F 7/18(2006.01) (。
2、56)对比文件 US 6207822 B1,2001.03.27, CN 104764825 A,2015.07.08, CN 104892537 A,2015.09.09, CN 104513187 A,2015.04.15, CN 103864708 A,2014.06.18, CN 104402790 A,2015.03.11, 黄学川.Ezetimibe的合成研究. 河北师范 大学硕士学位论文 .2011,参见第41页第2.4节. 审查员 解肖鹏 (54)发明名称 一种依折麦布中间体的浆态床连续生产方 法 (57)摘要 本申请公开了一种依折麦布中间体3-(2R, 5S)-5-(4-氟苯。
3、基)-2-(S)-(4-氟苯基(氨 基)4-R1氧基苯基甲基-1-氧代-5-(三甲 基硅)氧苯基-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的连 续生产方法， 其特征在于， 将含有化合物A和化合 物B的原料， 在浆态床反应器中与固体酸催化剂 接触反应， 制备所述依折麦布中间体。 通过采用 固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇 钛催化剂， 并在浆态床反应器中连续反应， 降低 了环境污染和对生产设备的要求， 解决了催化剂 的分离和回收问题， 使依折麦布的大规模连续生 产成为可能。 权利要求书3页 说明书7页 CN 105566374 B 2018.05.25 CN 105566374 B 1.一种依折麦。
4、布中间体的连续生产方法， 其特征在于， 将含有化合物A和化合物B的原 料， 在浆态床反应器中与固体酸催化剂接触反应， 制备所述依折麦布中间体； 所述化合物A是(4S)-3-(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基-4-苯基-1,3-氧氮杂环 戊烷-2-酮， 结构式如式I所示： 所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺)甲基苯酚， 结构式如式II所示： 所述依折麦布中间体是3-(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(S)-(4-氟苯基(氨基)4-R1 氧基苯基甲基-1-氧代-5-R1氧基苯基-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮， 结构式如式III所 示： 其中， R1选自具有式IV所示结构式的基团。
5、中的至少一种： 权利要求书 1/3 页 2 CN 105566374 B 2 其中， R11， R12， R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基； 所述固体酸催化剂选自H-ZSM-5分子筛催化剂、 Co-ZSM-5分子筛催化剂、 SO42-/TiO2固体 酸催化剂、 AlCl3/SiO2催化剂中的至少一种。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述在浆态床反应器中与固体酸催化剂接 触反应的质量空速为0.110h-1。 3.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于， 所述在浆态床反应器中与固体酸催化剂接 触反应的质量空速为13h-1。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 。
6、所述浆态床反应器中含有冷却管， 所述冷 却管与所述浆态床中的反应体系接触， 所述冷却管内通冷却液， 所述冷却管将所述浆态床 反应器内的反应体系温度控制在-30-20。 5.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 式IV中的R11， R12， R13中至少有一个是甲基。 6.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于， 式IV中的R11， R12， R13均是甲基。 7.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为 1:13。 8.根据权利要求7所述的方法， 其特征在于， 所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为 1:23。 9.根据权利要求1所述的方法， 其特征。
7、在于， 所述原料中含有有机胺、 羟基保护剂和有 机溶剂； 所述有机胺选自三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉中的至少一种； 所述有机溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 甲苯中的至少一种； 所述羟基保护剂选自具有式V所示结构式的化合物中的至少一种： 其中， R11， R12， R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基； X选自卤族元素中的至少 一种。 10.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述原料与催化剂接触反应的反应温度 为-30-20。 11.根据权利要求10所述的方法， 其特征在于， 所述原料与催化剂接触反应的反应温度 权利要求书 2/3 页 3 C。
8、N 105566374 B 3 为-30-25。 12.根据权利要求1或9所述的方法， 其特征在于， 至少包含以下步骤： a)将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中， 体系温度降至-20以下， 加入有机胺和羟 基保护剂， 得到原料； b)-30-20下， 将步骤a)所得原料与催化剂接触反应后， 加入酸溶液终止反应； c)加入N,O-双三甲硅基乙酰胺， 经提取浓缩后， 加入析晶溶剂， 析出晶体经干燥， 即得 所述依折麦布中间体。 13.根据权利要求12所述的方法， 其特征在于， 步骤b)中酸溶液选自甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸、 高氯酸中的至少一种； 步骤c)所述析晶溶剂由正庚烷和乙酸乙酯组成， 。
9、正庚烷与乙酸 乙酯的体积比为23:1。 14.根据权利要求12所述的方法， 其特征在于， 步骤c)中3040加入N,O-双三甲硅基 乙酰胺， 回流13小时后， 于4050加入析晶溶剂， 搅拌不少于1小时后降温至1020 析晶， 所得晶体经4050鼓风干燥， 即可得到所述依折麦布中间体。 权利要求书 3/3 页 4 CN 105566374 B 4 一种依折麦布中间体的浆态床连续生产方法 技术领域 0001 本申请涉及一种依折麦布中间体3-(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(S)-(4-氟苯基 (氨基)4-R1氧基苯基甲基-1-氧代-5-(三甲基硅)氧苯基-4-苯基-(4S)-2-噁唑 烷。
10、酮的制备方法， 属于药物合成领域。 背景技术 0002 依折麦布片是一类新型降胆固醇药物， 是一种选择性胆固醇吸收抑制剂， 主要阻 断胆固醇的外源性吸收途径。 它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。 并 且， 依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢， 与其他药物间的相互作用少， 安全性和耐受 性良好。 0003 依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、 依替米贝， 最早由先灵葆雅(Schering Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发成功。 2002年10月25日美国FDA批准上市， 商 品名为艾泽庭后在加拿大， 日本， 欧盟， 中国等均已上市。 在中国上。
11、市的商品 名为益适纯剂型为片剂， 规格： 10mg/片， 用于原发性高胆固醇血症、 纯合 子家族性高胆固醇血症、 纯合子谷甾醇血症的治疗。 0004 依折麦布及其中间体的合成主要是以四氯化钛和异丙醇钛为催化剂的均相催化 有机合成方法， 其存在成本高、 环境污染、 对生产设备和原料含水量的要求高、 难以连续反 应、 催化剂难以回收等问题。 发明内容 0005 根据本申请的一个方面， 提供一种依折麦布中间体3-(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2- (S)-(4-氟苯基(氨基)4-R1氧基苯基甲基-1-氧代-5-(三甲基硅)氧苯基-4-苯 基-(4S)-2-噁唑烷酮的浆态床连续生产方法， 通过采。
12、用固体酸催化剂代替了原有的四氯化 钛和异丙醇钛催化剂， 并在浆态床反应器中连续反应， 降低了环境污染和对生产设备的要 求， 解决了催化剂的分离和回收问题， 使依折麦布的大规模连续生产成为可能。 0006 本申请所述的依折麦布中间体， 是通过以下步骤生产依折麦布工艺的中间体： 0007 第一步： 缩合反应 说明书 1/7 页 5 CN 105566374 B 5 0008 0009 第二步： 环合反应 0010 0011 第三步： 水解反应 0012 0013 第四步： 重结晶提纯 0014 用有机溶解对水解反应后的粗品， 进行重结晶提纯， 得到高纯度的依折麦布。 0015 本申请所述依折麦布中。
13、间体的制备方法， 即为上述步骤中的第一步， 其特征在于， 将含有化合物A和化合物B的原料， 在浆态床反应器中与固体酸催化剂接触反应， 制备所述 依折麦布中间体； 0016 所述化合物A是(4S)-3-(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基-4-苯基-1,3-氧氮 杂环戊烷-2-酮， 结构式如式I所示： 说明书 2/7 页 6 CN 105566374 B 6 0017式I 0018 所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺)甲基苯酚， 结构式如式II所示： 0019式II 0020 所述依折麦布中间体是3-(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(S)-(4-氟苯基(氨基) 4-R1氧基苯基甲。
14、基-1-氧代-5-(三甲基硅)氧苯基-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮， 结构 式如式III所示： 0021式III 0022 其中， R1选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种： 0023式IV 0024 其中， R11， R12， R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。 说明书 3/7 页 7 CN 105566374 B 7 0025 优选地， 式IV中的R11， R12， R13中至少有一个是甲基。 进一步优选地， 式IV中的R11， R12， R13均是甲基。 0026 优选地， 所述固体酸催化剂选自H-ZSM-5分子筛催化剂、 Co-ZSM-5分子筛催化剂、 SO42-。
15、/TiO2固体酸催化剂、 AlCl3/SiO2催化剂中的至少一种。 0027 优选地， 所述H-ZSM-5分子筛催化剂中， H-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于 30。 进一步优选地， 所述H-ZSM-5分子筛催化剂中， H-ZSM-5分子筛的重量百分含量为50 100。 0028 优选地， 所述H-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。 进一步优选地， 所述 H-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为2550。 0029 优选地， 所述Co-ZSM-5分子筛催化剂中， Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量不低于 30。 进一步优选地， 所述Co-ZSM-5分子筛催化剂中。
16、， Co-ZSM-5分子筛的重量百分含量为 50100。 0030 所述Co-ZSM-5分子筛由离子交换法或浸渍法得到。 0031 优选地， 所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百分含量为 0.15wt。 进一步优选地， 所述Co-ZSM-5分子筛中钴元素在Co-ZSM-5分子筛中的重量百 分含量为0.52wt。 0032 优选地， 所述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al不超过50。 进一步优选地， 所 述Co-ZSM-5分子筛中的硅铝原子比Si/Al为2550。 0033 优选地， 所述在浆态床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为0.1 10h。
17、-1； 优选地， 所述在浆态床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为13h-1。 0034 优选地， 所述浆态床反应器中含有冷却管， 所述冷却管与所述浆态床中的反应体 系接触， 所述冷却管内通冷却液， 所述冷却管将所述浆态床反应器内的反应体系温度控制 在-30-20。 0035 优选地， 所述原料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:13。 进一步优选地， 所述原 料中化合物A和化合物B的摩尔比为1:23。 0036 所述原料中还含有有机胺、 羟基保护剂和有机溶剂。 本领域的技术人员， 可以根据 实际生产的需要以及具体工艺的需要， 选择合适的有机胺、 羟基保护剂和有机溶剂的加入 量。 优选地，。
18、 原料中有机胺与化合物A的重量比例为0.21:1； 羟基保护剂： (化合物A+化合 物B)的摩尔比例为12:1； 有机溶剂与化合物A的重量比例为410： 1。 进一步优选地， 原料 中有机胺与化合物A的重量比例为0.50.8:1； 羟基保护剂： (化合物A+化合物B)的摩尔比 例为1.21.6:1； 有机溶剂与化合物A的质量比例为58： 1。 0037 优选地， 所述有机胺选自三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、 吡啶、 哌啶、 吗啉中的至少一 种。 0038 优选地， 所述有机溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 甲苯中的至少一种。 0039 优选地， 所述羟基保护剂选自具有式V所示结构式。
19、的化合物中的至少一种： 说明书 4/7 页 8 CN 105566374 B 8 0040式V 0041 其中， R11， R12， R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基； X选自卤族元素中的 至少一种。 进一步优选地， 所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷。 0042 优选地， 所述原料与固体酸催化剂接触反应的反应温度为-30-20。 进一步 优选地， 所述原料与固体酸催化剂接触反应的反应温度为-30-25。 0043 作为一种优选的实施方式， 所述依折麦布中间体的制备方法， 至少包含以下步骤： 0044 a)将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中， 体系温度降至-20以下， 加入有机胺 和羟。
20、基保护剂， 得到原料； 0045 b)-30-20下， 将步骤a)所得原料与固体酸催化剂接触反应后， 加入酸溶液 终止反应； 0046 c)加入N,O-双三甲硅基乙酰胺， 经提取浓缩后， 加入析晶溶剂， 析出晶体经干燥， 即得所述依折麦布中间体。 0047 优选地， 步骤b)中酸溶液选自甲酸、 乙酸、 盐酸、 硫酸、 高氯酸中的至少一种。 0048 优选地， 步骤c)所述析晶溶剂由正庚烷和乙酸乙酯组成， 正庚烷与乙酸乙酯的体 积比为23:1。 0049 优选地， 步骤c)中3040加入N,O-双三甲硅基乙酰胺， 回流13小时后， 于40 50加入析晶溶剂， 搅拌不少于1小时后降温至1020析晶。
21、， 所得晶体经4050鼓风干 燥， 即可得到所述依折麦布中间体。 0050 本申请的有益效果包括但不限于： 0051 (1)本申请所提供的方法， 通过采用固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙 醇钛催化剂， 降低了环境污染和对生产设备的要求。 0052 (2)本申请所提供的方法， 催化剂便于分离， 并可以回收使用。 0053 (3)本申请所提供的方法， 采用固体催化剂， 使依折麦布的大规模连续生产成为可 能。 0054 (4)本申请所提供的方法， 采用浆态床反应器， 能够连续大规模生产。 具体实施方式 0055 下面结合实施例详述本申请， 但本申请并不局限于这些实施例。 0056 实施例1催化。
22、剂的制备 0057 CAT-1的制备： 0058 称取10g的ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al25)加入500mL浓度为2mol/L的硝酸铵溶 液中， 80水浴中搅拌2小时， 进行离子交换。 反复交换三次后， 离心分离得到的固体样品， 经去离子水洗涤3遍、 100下干燥后， 于550下焙烧4小时， 所得H-ZSM-5分子筛样品， 记为 说明书 5/7 页 9 CN 105566374 B 9 CAT-1。 0059 CAT-2的制备： 0060 称取10g的ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al30)加入500mL浓度为2mol/L的硝酸铵溶 液中， 80水浴中搅拌2小时， 进行离子交换。 反复。
23、交换三次后， 经去离子水洗涤3遍、 100 下干燥后， 于550下焙烧4小时， 所得H-ZSM-5分子筛样品， 记为CAT-2。 0061 CAT-3的制备(浸渍法)： 0062 称取10g的钠型ZSM-5分子筛(硅铝比Si/Al30)加入500mL浓度为1mol/L的硝酸 铵溶液中， 80水浴中搅拌2小时， 反复交换三次， 离心分离得到的固体样品， 经去离子水洗 涤3遍、 100下干燥后， 将所得固体样品采用等体积浸渍法， 于醋酸钴溶液中浸渍4h， 经110 烘干16h， 于550下焙烧4小时， 制备得到钴元素的重量百分含量为0.1wt的Co-ZSM-5 分子筛样品， 记为CAT-3。 00。
24、63 CAT-4的制备： 0064 取10g硫酸钛加入四口烧瓶中， 加入500mL去离子水溶解后， 加入1g乙二醇单甲醚， 剧烈搅拌下快速加热回流， 恒沸至水解平衡后， 滴加饱和碳酸氢铵溶液至体系pH值至7， 停 止加热， 冷却至室温后， 离心分离固体并用去离子水洗涤三遍后， 于100下烘干， 所得固体 加入200mL的1mol/L硫酸溶液中， 浸泡14h， 离心分离得到固体样品， 于80下烘干、 500下 焙烧3h， 即得SO42-/TiO2固体酸催化剂， 记为CAT-4。 0065 CAT-5的制备： 0066 将-Al2O3于500下焙烧2小时后， 保持体系温度500， 通入CCl4蒸气。
25、， 与- Al2O3反应生成AlCl3蒸气， 生成的AlCl3蒸气由氮气携带， 200下与经过500下焙烧2小时 的载体SiO2(比表面积300m2/g， 孔容0.9mL/g)接触3h。 用氮气吹扫1h， 冷却至室温后即得 AlCl3/SiO2催化剂， 记为CAT-5。 0067 实施例2浆态床反应器进行反应 0068 反应原料 0069 按照表1的配比， 分别将化合物A和化合物B溶解于有机溶剂中， 体系温度降至-20 ， 加入有机胺和羟基保护剂， 得到的反应原料如表1所示。 0070 表1 反应原料 0071 说明书 6/7 页 10 CN 105566374 B 10 0072 注*： A。
26、为化合物A； B为化合物B。 0073 浆态床反应器 0074 将200g反应原料加入浆态床反应器中， 再按照表2， 将催化剂粉碎并整粒至0.03mm 0.05mm的颗粒， 加入到浆态床反应器中。 浆态床反应器中的冷却管通入冷却液， 将浆态床 内的温度控制在表2所示的温度， 浆态床内各处均无温度梯度。 浆态床反应器的物料出入口 均设有10微米过滤器， 原料以表2所示空速通入反应器， 同时出口有物料流出。 0075 反应1#反应5#的反应条件见表2所示。 0076 表2 0077 反应编号催化剂及总用量质量空速*反应温度 反应1#CAT-1； 100g0.1h-1-30 反应2#CAT-2； 1。
27、00g1h-1-25 反应3#CAT-3； 100g2h-1-20 反应4#CAT-4； 100g3h-1-25 反应5#CAT-5； 100g10h-1-25 0078 注*： 质量空速WHSV 0079 反应 0080 反应1#反应5#在表2对应的反应条件下， 将原料通入反应器中， 与催化剂接触反 应， 反应稳定30min后， 出口物料加入表3中的酸溶液以终止反应。 加入N,O-双三甲硅基乙酰 胺， 经提取浓缩后， 加入表3中的析晶溶剂， 析出晶体经45鼓风干燥， 即得所述依折麦布中 间体。 0081 表3 0082 0083 0084 注*： 质量空速WHSV 0085 以上所述， 仅是本申请的几个实施例， 并非对本申请做任何形式的限制， 虽然本申 请以较佳实施例揭示如上， 然而并非用以限制本申请， 任何熟悉本专业的技术人员， 在不脱 离本申请技术方案的范围内， 利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例， 均属于技术方案范围内。 说明书 7/7 页 11 CN 105566374 B 11 。