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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710404783.3 (22)申请日 2017.06.01 (71)申请人 武汉工程大学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区雄楚大 街693号 (72)发明人 陈云峰邓小聪雷雪 (74)专利代理机构 湖北武汉永嘉专利代理有限 公司 42102 代理人 崔友明 (51)Int.Cl. C07D 249/06(2006.01) (54)发明名称 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑 化合物的方法 (57)摘要 本发明涉及一种在氧化剂和碱的作用下选 择性合成氮二位烷酰。
2、化1,2,3-三唑的方法， 属于 有机及药物合成技术领域。 在反应物氮烷基酰胺 作溶剂， 并加入氧化剂和碱， 且未使用金属催化 剂的条件下， 采用4,5-二取代的-NH-1,2,3-三唑 反应制取。 本发明的有益效果是： 本发明采用稳 定易得的NH-1,2,3-三唑原料， 无金属催化， 敞开 体系， 收率高， 可以选择性合成氮二位烷酰化1, 2,3-三唑化合物。 权利要求书1页 说明书4页 CN 107417634 A 2017.12.01 CN 107417634 A 1.一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 其特征在于： 在反应物氮 烷基酰胺作溶剂， 并加入氧化剂和碱，。
3、 且未使用金属催化剂的条件下， 采用4,5-二取代的- NH-1,2,3-三唑反应制取； 其反应式如 所示： 其中， 式 中Ar为芳基或取代芳基； R1为氢， 甲基， 芳基， 芳酰基或溴原子； R2为氢或者甲 基或者所述的n为4或者5。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 氧化剂选自TBHP或K2S2O8， 其摩尔用量为4, 5-二取代的-NH-1,2,3-三唑用量的0.5-5倍。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 所述碱选自Na2CO3， K2CO3， Cs2CO3， NaOAc或 DBU， 其摩尔用量为4,5-二取代的-NH-1,2,3-三唑用量的0.5-5倍。 4.。
4、根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 反应在80-120的温度范围内进行。 5.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于： 反应时间为1-15小时。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107417634 A 2 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种在氧化剂和碱的作用下选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑的 方法， 属于有机及药物合成技术领域。 背景技术 0002 1,2,3-三唑化合物是一类具有重要生理活性的含氮杂环化合物， 广泛应用于防腐 剂、 农药、 光学材料、 染料、 HIV-1抑制剂、 抗菌素、 选择性 3-类肾上腺拮抗剂、 抗。
5、病毒药物和 抗惊厥剂。 0003 然而三唑化合物在应用中需要对三唑进行官能化， 而目前三唑的氮二位选择性官 能化研究较少。 2002年， Kamijo等报道了以炔烃、 叠氮基三甲基硅烷和烯丙基甲基碳酸酯为 原料在三(二亚苄基丙酮)二钯的催化下合成氮二位烯丙基的1,2,3-三唑， 该反应虽然可以 一锅法制得氮二位取代的三唑， 但是原料不易得， 反应的通用性有限， 且产率较低， 只有 70左右。 2008年Kalisiak等报道了以端炔、 叠氮化钠和甲醛为原料， 在抗坏血酸钠和硫酸 铜的催化下在弱酸性条件下反应制得氮二位羟甲基取代的1,2,3-三唑， 该反应同样是一锅 法制得氮二位取代的三唑， 且。
6、反应在室温下即可进行， 但是， 反应的危险性较大， pH控制不 当或者加料顺序错误可能会发生爆炸。 所以更多的情况下， NH-1,2,3-三唑氮后官能化是更 好的选择。 2008年， Liu等报道了以4,5-二取代的三唑和卤代芳烃或芳基硼酸为原料以铜盐 为催化剂反应制得氮二位芳基化的1,2,3-三唑， 该反应收率很高但是卤代芳烃和芳基苯硼 酸的使用使得反应有一定的局限性。 2009-2010年， Wang等系统讨论了通过在1,2,3-三唑的 4号或5号碳原子上引入溴原子以完成对三唑的选择性氮官能化， 并可通过钯碳将溴最终还 原为氢， 同样的该反应中卤代物的使用使反应有一定的局限性。 0004 。
7、综上所述， 以上合成氮二位取代1,2,3-三唑化合物的方法均生成困难、 反应时间 长， 反应温度高、 产率低、 可适底物少或合成困难、 原料毒性大或安全性差、 催化剂昂贵等缺 点， 且NH-1,2,3-三唑的氮烷酰化研究目前较少。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种原料稳定易得， 反应时间短， 条件简单， 产率高的选择 性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法。 0006 为达到上述目的， 本发明是通过以下的技术方案来实现的： 一种选择性合成氮二 位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 其特征在于： 在反应物氮烷基酰胺作溶剂， 并加入氧化 剂和碱， 且未使用金属催化剂的条件下，。
8、 采用4,5-二取代的-NH-1,2,3-三唑反应制取； 其反 应式如 所示： 说明书 1/4 页 3 CN 107417634 A 3 0007 0008 其中， 式 中Ar为芳基或取代芳基； R1为氢， 甲基， 芳基， 芳酰基或溴原子； R2为氢或 者甲基或者所述的n为4或者5。 0009 按上述方案： 氧化剂选自TBHP或K2S2O8， 其摩尔用量为4,5-二取代的-NH-1,2,3-三 唑用量的0.5-5倍。 0010 按上述方案： 所述碱选自Na2CO3， K2CO3， Cs2CO3， NaOAc或DBU， 其摩尔用量为4,5-二 取代的-NH-1,2,3-三唑用量的0.5-5倍。 。
9、0011 按上述方案： 反应在80-120的温度范围内进行。 0012 按上述方案： 反应时间为1-15小时。 0013 本发明的有益效果是： 本发明采用稳定易得的NH-1,2,3-三唑原料， 无金属催化， 敞开体系， 收率高， 可以选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物。 具体实施方式 0014 为了更好地理解本发明， 下面结合实施例进一步阐明本发明的内容， 但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例。 0015 实施例1： 0016 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 具体步骤为： 在圆底烧 瓶(50ml)中加入4-溴-5-苯基-NH-1,2,3三唑(1mmol)。
10、， TBHP(3mmol,3equiv)， NaOAc (2equiv)， 加入到DMF中， 在敞开体系下， 80下磁力搅拌反应10h后， 用乙酸乙酯萃取反应 液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂即得粗产品， 粗产品用乙 酸乙酯/石油醚1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品， 产品为白色固体， 收率 为65。 0017 所得产品的核磁氢谱图结果为： 1H NMR(600MHz,CDCl3) 8.46(s,0.73H),8.16(s, 0.27H),7.90(d,J7.2Hz,2H),7.487.40(m,3H),5.87(s,0.61H),5.70(s,。
11、1.66H),3.05 (s,0.86H),2.95(s,2.25H). 0018 实施例2： 0019 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 具体步骤为： 在圆底烧 瓶(50ml)中加入4-溴-5-邻溴苯基-NH-1,2,3三唑(1mmol)， TBHP(3mmol,3equiv)， DBU (2equiv)， 加入到DMF中， 在敞开体系下， 80下磁力搅拌反应10h后， 用乙酸乙酯萃取萃取 反应液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂即得粗产品， 粗产品 用乙酸乙酯/石油醚1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品， 产品为白色固体， 。
12、收率为69。 0020 所得产品的核磁氢谱图结果为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.47(s,0.73H),8.19(s, 0.29H),7.557.49(m,1H),7.457.34(m,3H),5.92(s,0.62H),5.76(s,1.48H),3.08(s, 说明书 2/4 页 4 CN 107417634 A 4 0.83H),2.99(s,2.2H). 0021 实施例3： 0022 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 具体步骤为： 在圆底烧 瓶(50ml)中加入4-溴-5-邻溴苯基-NH-1,2,3三唑(1mmol)， TBHP(3mmol。
13、,3equiv)， CsCO3 (2equiv)， 加入到DMF中， 在敞开体系下， 90下磁力搅拌反应10h后， 用乙酸乙酯萃取萃取 反应液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂即得粗产品， 粗产品 用乙酸乙酯/石油醚1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品， 产品为白色固体， 收率为79。 0023 所得产品的核磁氢谱图结果为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.48(s,0.75H),8.19(s, 0.28H),7.71(d,J7.2Hz,1H),7.467.30(m,3H),5.93(s,0.6H),5.76(s,1.54H),3.08(。
14、s, 0.88H),2.99(s,2.27H). 0024 实施例4： 0025 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 具体步骤为： 在圆底烧 瓶(50ml)中加入4-溴-5-对氯苯基-NH-1,2,3三唑(1mmol)， K2S2O8(3mmol,3equiv)， K2CO3 (2equiv)， 加入到DMF中， 在敞开体系下， 100下磁力搅拌反应10h后， 用乙酸乙酯萃取萃取 反应液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂即得粗产品， 粗产品 用乙酸乙酯/石油醚1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品， 产品为白色固体， 收率为87。 。
15、0026 所得产品的核磁氢谱图结果为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.48(s,0.71H),8.18(s, 0.28H),7.947.81(m,2H),7.497.37(m,2H),5.88(s,0.59H),5.72(s,1.46H),3.08(s, 0.88H),2.97(s,2.16H). 0027 实施例5： 0028 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 具体步骤为： 在圆底烧 瓶(50ml)中加入4-甲基-5-苯基-NH-1,2,3三唑(1mmol)， K2S2O8(3mmol,3equiv)， Na2CO3 (2equiv)， 加入到DMF中。
16、， 在敞开体系下， 100下磁力搅拌反应10h后， 用乙酸乙酯萃取萃取 反应液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂即得粗产品， 粗产品 用乙酸乙酯/石油醚1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品， 产品为白色固体， 收率为85。 0029 所得产品的核磁氢谱图结果为： 1H NMR(600MHz,CDCl3) 8.34(s,0.73H),8.01(s, 0.25H),7.56(t,J7.8Hz,2H),7.31(t,J7.2Hz,2H),7.24(t,J7.2Hz,1H),5.71(s, 0.49H),5.53(s,1.59H),2.87(s,0.7H),2。
17、.80(s,2.16H),2.35(s,3H). 0030 实施例6： 0031 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 具体步骤为： 在圆底烧 瓶(50ml)中加入4-苯甲酰基-5-苯基-NH-1,2,3三唑(1mmol)， K2S2O8(3mmol,3equiv)， Na2CO3 (2equiv)， 加入到DMF中， 在敞开体系下， 90下磁力搅拌反应10h后， 用乙酸乙酯萃取萃取 反应液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂即得粗产品， 粗产品 用乙酸乙酯/石油醚1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品， 产品为白色固体， 收率为80。。
18、 0032 所得产品的核磁氢谱图结果为： 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.51(s,1H),8.18(s,1H), 说明书 3/4 页 5 CN 107417634 A 5 7.587.52(m,4H),7.397.33(m,6H),5.94(s,1H),5.75(s,2H),3.07(s,1H),3.01(s,2H). 0033 实施例7： 0034 一种选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物的方法， 具体步骤为： 在圆底烧 瓶(50ml)中加入4,5-二苯基-NH-1,2,3三唑(1mmol)， K2S2O8(3mmol,3equiv)， Na2CO3 (2equiv)。
19、， 加入到DMF中， 在敞开体系下， 80下磁力搅拌反应10h后， 用乙酸乙酯萃取萃取 反应液， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 减压蒸去溶剂即得粗产品， 粗产品 用乙酸乙酯/石油醚1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品， 产品为白色固体， 收率为80。 0035 所得产品的核磁氢谱图结果为： 1H NMR(500MHz,CDCl3) 8.49(s,1H),8.17(s,1H), 8.03(dd,J16.5,7.5Hz,2H),7.797.76(m,2H),7.59(d,J7.5Hz,1H),7.507.43(m, 2H),7.437.34(m,3H),5.96(s,1H),5.79(s,1H),3.07(s,1H),2.99(s,2H). 0036 本发明未使用金属催化剂， 以4,5-二取代-NH三唑和氮烷基酰胺为原料进行反应， 方便有效的选择性合成氮二位烷酰化1,2,3-三唑化合物， 与已有方法相比， 本发明所述的 反应条件温和、 安全性好、 操作便捷、 反应效率高、 氧化剂低廉且环保， 是一种具有潜在应用 价值的方法。 0037 上述施例不以任何形式限制本发明， 凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的 技术方案， 均落在本发明的保护范围内。 说明书 4/4 页 6 CN 107417634 A 6 。