钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710979054.0 (22)申请日 2017.10.19 (71)申请人 北京理工大学 地址 100081 北京市海淀区中关村南大街5 号 (72)发明人 戴啟谱马暖暖胡长文 (51)Int.Cl. C07D 209/08(2006.01) C07D 209/10(2006.01) (54)发明名称 钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法 (57)摘要 本发明公开了一种钯催化羧酸酯制备吲哚 衍生物的方法， 属于有机方法学领域。 所述方法 为(1)芳香羧酸与羟胺类化合物反应生成。

2、羧酸 酯， 再和单取代炔烃反应， 经历脱羧、 偶联等一系 列串联反应步骤， 生成2-取代吲哚化合物； (2)羧 酸酯和二取代炔烃反应， 经历脱羧、 偶联、 环化等 一系列串联步骤， 生成2,3-二取代吲哚化合物。 本发明所述方法中羧酸原料便宜易得， 可以降低 其生产成本； 实验条件温和， 底物普适性强， 采用 多步串联反应， 反应中间体不需分离， 简化操作 步骤， 可应用于企业生产。 权利要求书1页 说明书4页 附图10页 CN 107501158 A 2017.12.22 CN 107501158 A 1.一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 所述方法步骤如下： (1)N-B。

3、oc-2-苯基吲哚的制备将2.48g 2-碘苯甲酸加入到30ml无水二氯甲烷中， 0时 加入1.63g N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入1.33g N-BocNHOH， 常温搅拌， 直至原料反 应完全， 经柱色谱分离得到(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯； 再称取109mg(2-碘苯 甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯， 34mg醋酸钯， 19mg 2,2 -双-(二苯膦基)-1,1 -联萘， 196mg 碳酸铯， 49mg苯乙炔， 3ml甲苯加入Schlenk管中， 置于110进行反应； 待原料完全转化后， 向反应体系中加入四丁基氟化铵(TBAF)； 反应结束后， 经柱色谱分离得到。

4、N-Boc-2-苯基吲 哚； (2)N-Boc-2,3-二苯基吲哚的制备将2.48g 2-碘苯甲酸加入到30ml无水二氯甲烷中， 0 时加入1.63g N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入1.33g N-BocNHOH， 常温搅拌， 直至原 料反应完全， 经柱色谱分离得到(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯； 再称取109mg(2- 碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯， 67mg醋酸钯， 16mg三苯基膦， 207mg碳酸钾， 13mg氯化 锂， 86mg二苯基乙炔， 3ml甲苯溶液， 加入到10ml的Schlenk管中， 置于110进行反应； 待原 料完全转化后， 通过旋蒸将甲苯溶剂。

5、除去， 再加入DMF溶剂； 反应结束后， 经柱色谱分离得到 N-Boc-2,3-二苯基吲哚。 2.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (1)中2-碘苯甲酸、 CDI、 N-BocNHOH的摩尔比为1:1:1。 3.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (1)中(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯、 醋酸钯、 2,2 -双-(二苯膦基)-1,1 -联萘、 碳 酸铯、 苯乙炔的摩尔比为1:0.02:0.1:2:1.6。 4.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (1)中。

6、二氯甲烷和甲苯的用量分别为3ml/mmol、 10ml/mmol。 5.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (1)中合成N-Boc-2-苯基吲哚的温度为110， 反应时间为2h。 6.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (2)中2-碘苯甲酸、 CDI、 N-BocNHOH的摩尔比为1:1:1。 7.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (2)中(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯、 醋酸钯、 三苯基膦、 碳酸钾、 氯化锂、 二苯基 乙炔的摩尔比为1:0.1:0.2。

7、:5:1:3。 8.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (2)中二氯甲烷、 甲苯和DMF溶剂的用量分别为3ml/mmol、 10ml/mmol、 10ml/mmol。 9.根据权利要求1所述的一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 其特征在于， 步骤 (2)中合成N-Boc-2,3-二苯基吲哚的温度为110， 反应时间为3h。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107501158 A 2 钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 属于有机方法学领域。 背景技术 0002 吲哚及其衍生物在我。

8、们的日常生活中有着非常广泛的应用， 是重要的化工产品和 化工原料， 其制备合成和官能团化一直是有机合成化学家们所关注的重点领域。 至今， 已有 3000多种的吲哚化合物已被人们发现， 随着科学技术的快速发展， 越来越多的吲哚衍生物 逐渐被发现， 其合成方法也受到越来越多的关注。 从便宜易得的芳香羧酸出发， 通过与羟胺 类化合物反应生成的羧酸酯， 进一步炔烃反应， 经历脱羧、 偶联等一系列串联反应， 生成取 代型吲哚化合物是具有潜力的发展方向之一。 0003 目前相关文献已报道了多种合成吲哚及其衍生物的方法， 例如： Larock吲哚合成 法G.Zeni,et al,Chem.Rev.2006,。

9、106,4644-4680是邻碘苯胺类与二取代的炔烃构建吲 哚环的一种方法。 1999年， Akito Yasuhara课题组报道了一种不使用金属催化剂来合成吲 哚的新方法A.Yasuhara,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1999,529-534， 此反应是以从2- 卤代苯胺和末端炔偶联生成的2-乙炔基苯胺化合物出发， 加入四丁基氟化铵(TBAF)， 以THF 作为溶剂进行的成环反应。 考虑到2-卤苯胺的不稳定性和价格昂贵等问题， 因此基于廉价 材料的反应的发展已成为关键问题。 2008年， H.Lebel课题组成功采用一锅多组分的方法， 由2-碘苯甲酸出发去合成2,。

10、3-二取吲哚O.Leogane,et al,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47, 350-352。 该方案远非理想， 特别是在75下使用爆炸性叠氮化钠作为胺化剂。 因此， 新的 吲哚合成路线有待进一步探索。 我们提供了一种探索从芳香酸出发， 采用多步串联反应生 成吲哚及其衍生物的新方法。 本发明合成吲哚的方法， 使用价格低廉的芳香羧酸作为原料， 反应时间短， 反应条件温和， 多步串联反应， 简化了实验操作步骤。 发明内容 0004 针对现有技术中在制备吲哚及其衍生物存在的原料昂贵和反应条件不温和的问 题， 本发明的目的在于提供一种原料便宜易得， 反应条件较温和的方法， 本发明所。

11、述方法可 制备2-取代和2,3-二取代吲哚衍生物。 0005 本发明的目的由以下技术方案实现： 0006 一种钯催化羧酸酯制备吲哚衍生物的方法， 步骤如下： 0007 (1)将邻卤羧酸加入无水二氯甲烷中， 0时加入N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后 加入羟胺， 常温搅拌， 直至原料反应完全， 经柱色谱分离得到羧酸酯； 之后向其中加入单取 代炔烃， Pd(OAc)2， BINAP， Cs2CO3， 甲苯， 待原料完全反应后， 向反应体系中加入四丁基氟化 铵(TBAF)， 经柱色谱分离得到2-取代吲哚衍生物， 结构通式如式I所示： 说明书 1/4 页 3 CN 107501158 A 3 0。

12、008 0009 其中， R可以为3-Me， 4-Me， 5-Me， 4-NO2， 含取代基的单取代炔烃为苯乙炔， 2-氟苯 乙炔， 3-氟苯乙炔， 4-氟苯乙炔， 4-氯苯乙炔， 4-溴苯乙炔， 4-甲基苯乙炔， 4-乙基苯乙炔， 4- 甲氧基苯乙炔中的一种； 0010 R1与含取代基的单取代炔烃中的取代基相对应； 0011 邻卤羧酸、 CDI、 羟胺摩尔比最优选为1:1:1； 0012 生成羧酸酯的反应温度最优选为常温； 0013 生成羧酸酯的反应时间最优选1.5h； 0014 二氯甲烷的用量优选为2ml-5ml/mmol， 最优选为3ml/mmol； 0015 羧酸酯、 单取代炔烃、 P。

13、d(OAc)2、 BINAP、 Cs2CO3、 TBAF的摩尔比为1:1-2： 0.02-0.1: 0.05-0.2:1-2:1-2； 最优选为1:1.6:0.05:0.1:2:1.5； 0016 甲苯溶剂的用量优选为5ml-10ml/mmol， 最优选为10ml/mmol； 0017 生成2-取代吲哚的反应温度优选为100-120， 最优选为110； 0018 生成2-取代吲哚的反应时间优选1-3h， 最优选为2h。 0019 (2)将邻卤羧酸加入无水二氯甲烷中， 0时加入N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后 加入羟胺， 常温搅拌， 直至原料反应完全， 经柱色谱分离得到羧酸酯； 之后向其。

14、中加入二取 代炔烃， Pd(OAc)2， PPh3， K2CO3， LiCl、 甲苯溶剂， 待原料转化完全后， 通过旋蒸将甲苯除去， 再加入DMF溶剂。 反应完全后， 经柱色谱分离得到2,3-二取代吲哚衍生物。 结构通式如式II 所示： 0020 0021 所述步骤(2)中R1可以为C6H5-； R2可以为C6H5-和CH3-取代基中的一种； R3可以为 Boc-,Cbz-,COOMe-,COOEt-,COOiPr-取代基中的一种； 0022 邻卤羧酸、 CDI、 羟胺摩尔比为1:1:1； 0023 生成羧酸酯的反应温度最优选为常温； 0024 生成羧酸酯的反应时间最优选为1.5h； 0025。

15、 二氯甲烷的用量优选为2ml-5ml/mmol， 最优选为3ml/mmol； 0026 羧酸酯、 二取代炔烃、 Pd(OAc)2、 PPh3、 K2CO3、 LiCl的优选摩尔比为1:2-4:0.05- 0.1:0.1-0.2:3-6:1-2， 最优选摩尔比为1:3:0.1:0.2:1； 0027 甲苯溶剂的用量优选为5ml-10ml/mmol， 最优选用量为10ml/mmol； 0028 DMF溶剂的用量优选为5ml-10ml/mmol， 最优选用量为10ml/mmol； 说明书 2/4 页 4 CN 107501158 A 4 0029 生成2,3-二取代吲哚的反应温度优选为100-120。

16、， 最优选温度为110； 0030 生成2,3-二取代吲哚的反应时间优选为2-4h， 最优选时间为3h。 0031 有益效果 0032 (1)本发明由原料芳香羧酸、 羟胺、 含取代基的炔烃合成2-取代和2,3-二取代吲 哚， 反应时间短。 此外， 芳香羧酸原料价格低廉， 成本低。 0033 (2)采用本发明所述方法合成取代型吲哚的反应条件温和， 反应温度最高为110 ， 无爆炸性等危险试剂。 0034 (3)与现有合成方法相比， 本发明方法将分子内脱羧反应步骤应用到吲哚的合成 中， 采用多步串联反应方式， 简化了实验操作步骤。 附图说明 0035 图1为实施例1制得的N-Boc-2-苯基吲哚的。

17、1H核磁共振谱图； 0036 图2为实施例1制得的N-Boc-2-苯基吲哚的13C核磁共振谱图； 0037 图3为实施例1制得的N-Boc-2-氟-苯基吲哚的1H核磁共振谱图； 0038 图4为实施例1制得的N-Boc-2-氟-苯基吲哚的13C核磁共振谱图； 0039 图5为实施例1制得的N-Boc-4-甲基-苯基吲哚的1H核磁共振谱图； 0040 图6为实施例1制得的N-Boc-4-甲基-苯基吲哚的13C核磁共振谱图； 0041 图7为实施例1制得的N-Boc-2-苯基吲哚的1H核磁共振谱图； 0042 图8为实施例1制得的N-Boc-2-苯基吲哚的13C核磁共振谱图； 0043 图9为实施。

18、例1制得的N-Cbz-2-苯基吲哚的1H核磁共振谱图； 0044 图10为实施例1制得的N-Cbz-2-苯基吲哚的13C核磁共振谱图。 具体实施方式 0045 下面结合附图和具体实施例来详述本发明， 但不限于此。 0046 实施例1 0047 (1)N-Boc-2-苯基吲哚的制备将2.48g 2-碘苯甲酸加入到30ml无水二氯甲烷中， 0 时加入1.63g N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入1.33g N-BocNHOH， 常温搅拌， 直至原 料反应完全， 经柱色谱分离得到(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯； 再称取109mg(2- 碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯， 34mg醋。

19、酸钯， 19mg 2,2 -双-(二苯膦基)-1,1 -联萘， 196mg碳酸铯， 49mg苯乙炔， 3ml甲苯加入Schlenk管中， 置于110进行反应； 待原料完全转 化后， 向反应体系中加入四丁基氟化铵(TBAF)； 反应结束后， 经柱色谱分离得到N-Boc-2-苯 基吲哚； 该产物的核磁谱图如图1和图2所示。 0048 实施例2 0049 (1)N-Boc-2-氟-苯基吲哚的制备将2.48g 2-碘苯甲酸加入到30ml无水二氯甲烷 中， 0时加入1.63g N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入1.33g N-BocNHOH， 常温搅拌， 直 至原料反应完全， 经柱色谱分离得到。

20、(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯； 再称取109mg (2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯， 34mg醋酸钯， 19mg 2,2 -双-(二苯膦基)-1,1 -联 萘， 196mg碳酸铯， 58mg 2-氟苯乙炔， 3ml甲苯溶液加入Schlenk管中， 置于110进行反应； 待原料完全转化后， 向反应体系中加入四丁基氟化铵(TBAF)； 反应结束后， 经柱色谱分离得 说明书 3/4 页 5 CN 107501158 A 5 到N-Boc-2-氟-苯基吲哚； 该产物的核磁谱图如图3和图4所示。 0050 实施例3 0051 (1)N-Boc-4-甲基-苯基吲哚的制备将2.48g 2-碘。

21、苯甲酸加入到30ml无水二氯甲 烷中， 0时加入1.63g N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入1.33g N-BocNHOH， 常温搅拌， 直至原料反应完全， 经柱色谱分离得到(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯； 再称取 109mg(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯， 34mg醋酸钯， 19mg 2,2 -双-(二苯膦基)-1, 1 -联萘， 196mg碳酸铯， 56mg 4-甲基苯乙炔， 3ml甲苯加入Schlenk管中， 置于110进行反 应； 待原料完全转化后， 向反应体系中加入四丁基氟化铵(TBAF)； 反应结束后， 经柱色谱分 离得到N-Boc-4-甲基-苯基吲哚；。

22、 该产物的核磁谱图如图5和图6所示。 0052 实施例4 0053 (1)N-Boc-2,3-二苯基吲哚的制备将2.48g 2-碘苯甲酸加入到30ml无水二氯甲烷 中， 0时加入1.63g N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入1.33g N-BocNHOH， 常温搅拌， 直 至原料反应完全， 经柱色谱分离得到(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯； 再称取109mg (2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸叔丁酯， 67mg醋酸钯， 15.7mg三苯基膦， 207mg碳酸钾， 13mg 氯化锂， 86mg二苯基乙炔， 3ml甲苯加入Schlenk管中， 置于110进行反应； 待原料完全转化 后。

23、， 通过旋蒸将甲苯溶剂除去， 再加入DMF溶剂； 反应结束后， 经柱色谱分离得到N-Boc-2,3- 二苯基吲哚。 该产物的核磁谱图如图7和图8所示。 0054 实施例5 0055 (1)N-Cbz-2,3-二苯基吲哚的制备将2.48g 2-碘苯甲酸加入到30ml无水二氯甲烷 中， 0时加入1.63g N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入1.33g N-CbzNHOH， 常温搅拌， 直 至原料反应完全， 经柱色谱分离得到苄基(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸酯； 再称取119mg (苄基(2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸酯， 67mg醋酸钯， 15.7mg三苯基膦， 207mg碳酸钾， 1。

24、3mg氯化锂， 86mg二苯基乙炔， 3ml甲苯加入Schlenk管中， 置于110进行反应； 待原料完全 转化后， 通过旋蒸将甲苯溶剂除去， 再加入DMF溶剂； 反应结束后， 经柱色谱分离得到N-Cbz- 2,3-二苯基吲哚； 该产物的核磁谱图如图9和图10所示。 0056 本发明包括但不限于以上实施例， 凡是在本发明精神的原则之下进行的任何等同 替换或局部改进， 都将视为在本发明的保护范围之内。 说明书 4/4 页 6 CN 107501158 A 6 图1 说明书附图 1/10 页 7 CN 107501158 A 7 图2 说明书附图 2/10 页 8 CN 107501158 A 8 图3 说明书附图 3/10 页 9 CN 107501158 A 9 图4 说明书附图 4/10 页 10 CN 107501158 A 10 图5 说明书附图 5/10 页 11 CN 107501158 A 11 图6 说明书附图 6/10 页 12 CN 107501158 A 12 图7 说明书附图 7/10 页 13 CN 107501158 A 13 图8 说明书附图 8/10 页 14 CN 107501158 A 14 图9 说明书附图 9/10 页 15 CN 107501158 A 15 图10 说明书附图 10/10 页 16 CN 107501158 A 16 。