一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510888940.3 (22)申请日 2015.12.02 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105348187 A (43)申请公布日 2016.02.24 (73)专利权人 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 地址 230051 安徽省合肥市包河工业区延 安路15号 (72)发明人 徐奎陶俊钰 (51)Int.Cl. C07D 213/81(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (56)对比文件 CN 。

2、1272316 C,2006.08.30,权利要求3. CN 101595092 A,2009.12.02,权利要求1以 及说明书第35-39页. CN 104693114 A,2015.06.10,全文. CN 105085387 A,2015.11.25,全文. 赵华， 等.贝曲西班的合成工艺. 中国新药 杂志 .2014,第23卷(第24期),第2902-2904, 2911. Penglie Zhang， 等.Discovery of betrixaban (PRT054021), N-(5- chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N,N- dimethylcarbami。

3、midoyl)benzamido)-5- methoxybenzamide, a highly potent, selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters .2009,第19卷第21792185 页. 审查员 孙亮 (54)发明名称 一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和 用途 (57)摘要 本发明提供一种用于作为制备治疗静脉血 栓性疾病药物的新颖化合物。 具体涉及式 （I） 所 示的一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接 受的盐及其制备方法和用途。 。

4、权利要求书2页 说明书7页 CN 105348187 B 2017.12.08 CN 105348187 B 1.一种式( )所示的贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐： 。 2.根据权利要求1所述化合物的制备方法， 包括下列步骤： 1)在干燥甲醇溶剂中， 用氯化氢气体处理4-氨基苯甲腈， 得到的产物与二甲胺的四氢 呋喃溶液反应， 制得中间体1； 2)2-硝基-5-甲氧基苯甲酸在非极性溶剂中用草酰氯处理， 制得中间体2； 3)中间体1与中间体2在极性非质子溶剂中， 用有机胺做缚酸剂， 制得中间体3； 4)中间体3在非极性溶剂中用5钯碳作催化剂于氢气下作用制得中间体4； 5)5-氯-2-氰基吡。

5、啶在强碱溶液中回流， 再酸化制得中间体5； 权利要求书 1/2 页 2 CN 105348187 B 2 6)中间体5在强极性非质子性溶剂中用N， N-二羰基咪唑处理， 再与中间体4反应制得式 (I)； 。 3.根据权利要求2所述的一种贝曲西班结构类似物的制备方法， 其特征在于： 所述的步 骤2中的非极性溶剂选自： 二氯甲烷、 甲苯， 温度为1020。 4.根据权利要求2所述的一种贝曲西班结构类似物的制备方法， 其特征在于： 所述的步 骤3中的极性非质子溶剂选自： 四氢呋喃、 DMF， 有机胺做缚酸剂选自三乙胺或吡啶。 5.根据权利要求2所述的一种贝曲西班结构类似物的制备方法， 其特征在于： 。

6、所述的步 骤4中的非极性溶剂选自： 二氯甲烷、 乙酸乙酯。 6.根据权利要求2所述的一种贝曲西班结构类似物的制备方法， 其特征在于： 所述的步 骤5中的强碱溶液为氢氧化钠的乙醇水溶液。 7.根据权利要求2所述的一种贝曲西班结构类似物的制备方法， 其特征在于： 所述的步 骤6中的强极性非质子性溶剂选自DMF。 8.权利要求1所述的一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐， 其特征在于： 所 述的药学上可接受的盐为马来酸盐。 9.一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求1和8中任何一项所述的化合 物或其药学上可接受的盐， 及药学上可以接受的载体或赋形剂。 10.根据权利要求1所述的化合。

7、物或其药学上可接受的盐在制备治疗静脉血栓性疾病 药物中的用途。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105348187 B 3 一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及药物化学技术领域， 具体涉及式 （I） 所示的一种贝曲西班结构类似物 或其药学上可接受的盐及其制备方法和在制药上的用途。 背景技术 0002 临床使用的血栓治疗药物主要有抗血小板聚集药、 抗凝血药和直接溶栓药。 目前 市场上占主导的抗凝血药仍为维生素K 拮抗剂华法林和肝素类抗凝药。 但是这些药物仍存 在很多缺陷： 如华法林治疗窗窄， 停药率高、 剂量反应的个体差异大， 需要频繁血检监测 INR， 并。

8、且容易受多种药物和食物的影响， 其半衰期长， 起效还慢， 出血风险也随年龄的增加 而增大。 肝素类需要静脉注射， 而且大约有1%3% 患者会发展成为肝素诱导的血小板减少 症 （HIT） 。 0003 与传统抗凝药相比, 新型抗凝药物具有特异性高、 药代动力学可预测、 固定剂量 每日服药12次、 无需监测凝血指标或调整剂量、 起效快、 与药物和食物相互作用小等优 势， 但也存在不少局限性， 比如大部分药物缺乏拮抗剂， 长期服药的安全性未知， 某些口服 直接凝血酶抑制剂有明显的肝脏毒性， 对于肾功能不全患者， 应用主要经肾脏排泄的抗凝 药物时易导致药物蓄积， 增加出血风险； 许多口服Xa 因子直接。

9、抑制剂在较大剂量给药时会 发生剂量依赖性出血， 但小剂量时抗凝效果较差。 这些问题必然成为新型Xa 抑制剂急需研 究和解决的方向， 寻找更加安全、 高效的抗凝血药物在临床治疗上具有重要的意义。 0004 贝曲西班(Betrixaban) ， 由默克与Protola公司研发的一种具有高选择性的直接 Xa 因子抑制剂， 2012 年3月作为脑卒中及血栓栓塞治疗药在美国、 加拿大等30 多个国家 和地区进行III期临床研究， 2013年扩展到中国。 它的半衰期为20h， 达峰时间34 h， 80mg (1次/ d) 的生物利用度为34% ， 血浆蛋白结合率达60%。 大部分以原形通过胆汁排泄， 仅 。

10、17% 通过肾脏代谢。 它是目前唯一肾排泄最少的药物， 主要以原型由胆汁排泄， 可用于严重 肾功能损害的病人。 贝曲西班化学结构如下： 0005 0006 目前， 寻找进一步开发贝曲西班类似物的可行途径， 以获得其有效替代物是研究 的一个方向。 说明书 1/7 页 4 CN 105348187 B 4 发明内容 0007 本发明的总体目的是在于制备一种贝曲西班结构类似物， 以开发具有药用生物活 性的物质。 0008 在对贝曲西班化合物的构效关系分析研究中， 本发明发现贝曲西班的结构翻转新 化合物， 具体较好的药用生物活性， 由此完成本发明。 0009 本发明的一个目的是提供一种具有式 的良好活。

11、性的新型Xa 抑制剂。 0010 本发明的另一个目的是提供制备具有式 的化合物的方法。 0011 本发明的再一个目的是提供含有式 的化合物作为有效成分， 以及一种或多种药 学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂的药用组合物， 及其在治疗静脉血栓性疾病方面的应 用。 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 0012 本发明的目的是通过以下措施实现的： 0013 本发明的目的在于提供式 所示的一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的 盐： 0014 0015 制备上述贝曲西班结构类似物的化学反应过程具体如下： 0016 1） 在干燥甲醇溶剂中， 用氯化氢气体处理4-氨基苯甲腈， 得到的产物与二甲。

12、胺的 四氢呋喃溶液反应， 制得中间体1； 0017 0018 其中通入的氯化氢气体是反应液在-50下通入， 一直达到饱和状态， 再室温反 应2025h， 过后浓缩除去多余的氯化氢气体及溶剂， 再於干燥的甲醇溶剂中， 与二甲胺的 四氢呋喃溶液回流反应， 通过相应处理即得中间体1。 0019 2） 2-硝基-5-甲氧基苯甲酸在非极性溶剂中用草酰氯处理， 制得中间体2； 说明书 2/7 页 5 CN 105348187 B 5 0020 0021 其中， 所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、 甲苯， 优选二氯甲烷， 反应温度为1020 。 反应时间以反应完全为准， 终点以TLC进行检测， 时间一般为610。

13、h。 0022 3） 中间体1与中间体2在极性非质子溶剂中， 用有机胺做缚酸剂， 制得中间体3； 0023 0024 其中， 所述的极性非质子选自四氢呋喃、 DMF， 优选四氢呋喃， 所述的有机胺做缚酸 剂选自三乙胺或吡啶， 优选三乙胺。 反应温度为1020。 反应时间以反应完全为准， 终点 以TLC进行检测， 时间一般为79h。 0025 4） 中间体3在非极性溶剂中用5%钯碳作催化剂於氢气下作用制得中间体4； 0026 0027 其中， 所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、 乙酸乙酯， 优选乙酸乙酯， 反应温度为10 20， 反应氢气压力为12大气压， 反应时间以反应完全为准， 终点以TLC进行。

14、检测， 时间 一般为35h。 0028 5） 5-氯-2-氰基吡啶在强碱溶液中回流， 再酸化制得中间体5； 0029 0030 其中， 所述的强碱溶液为氢氧化钠的乙醇水溶液， 反应温度为90100的回流温 度， 反应时间以反应完全为准， 终点以TLC进行检测， 时间一般为12h， 反应完毕后用2N HCl酸化pH至23， 浓缩的残余物在二氯甲烷和甲醇混合溶剂中打浆， 即得中间体5。 0031 6） 中间体5在强极性非质子性溶剂中用N， N-二羰基咪唑处理， 再与中间体4反应制 得式 （I） ； 说明书 3/7 页 6 CN 105348187 B 6 0032 0033 其中， 所述的强极性非。

15、质子性溶剂选自DMF。 中间体5用N， N-二羰基咪唑处理， 反应 温度为110130的回流温度， 反应时间以反应完全为准， 终点以TLC进行检测， 时间一般 为12h， 反应完毕后， 得到了活性中间体再和中间体4反应， 反应温度为110130的回流 温度， 反应时间以反应完全为准， 终点以TLC进行检测， 时间一般为1013h， 反应完毕， 进 行相应的后处理即得式 。 0034 本发明的又一目的是提供实施本发明的化合物的可药用盐为马来酸盐。 0035 上述式 表示的本发明一种贝曲西班结构类似物或其药学上可接受的盐， 可以以 水合物或溶剂物的形式存在， 无论哪一种都包含在本发明范围之内。 作。

16、为获得的溶剂物的 溶剂， 有甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 异丙醚等。 0036 上述的制造方法， 只表示制造本发明的式 化合物的方法之一例。 本发明化合物的 制造方法并不仅限于这些方法， 在本说明书的实施例中， 由于更具体地说明了本发明化合 物的制造方法， 所以， 本领域的人员， 根据上述说明和具体实施例的说明， 根据需要， 对此加 以适当的修改， 就能制造出包括在上述式 的化合物或它们的盐。 0037 本发明提供了一种药物组合物， 含有治疗有效剂量的一种香兰素胺类新的化合物 或其药学上可接受的盐， 及药学上可以接受的载体或赋形剂。 0038 本发明提供了一种上述药物组合物的临。

17、床制剂， 本发明提供的临床制剂为口服制 剂。 0039 可使用一般配制用的载体和赋形剂以及其它添加剂， 将含有一种或多种类型的本 发明的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物制备成可口服的片剂、 粉 剂、 细粒剂、 颗粒剂、 胶囊、 丸剂、 等。 0040 片剂、 粉剂、 颗粒剂等可用作本发明口服施用的固体组合物。 就这种固体组合物而 言， 一种或多种活性物质可与至少一种惰性稀释剂混合， 例如乳糖、 甘露醇、 葡萄糖、 羟丙基 纤维素、 微晶纤维素、 淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮、 铝酸偏硅酸镁等。 按照常规方法， 该组合物可 含有除惰性成分之外的添加剂， 例如润滑剂， 如硬脂酸镁； 崩。

18、解剂， 如羟乙酸钙纤维素； 稳定 剂、 增溶剂或溶解辅助剂。 如果需要， 可用溶解于胃或肠的包衣剂对片剂和丸剂包衣。 0041 本发明化合物对人的临床剂量要考虑到要应用的患者的症状、 体重、 年龄、 性别等 来适当地确定。 然而， 在口服施用的情况中每位成人每天一般是0.1到500mg。 既然剂量取决 于各种条件而变动， 所以在一些情况中小于上述剂量范围的量是足够的。 0042 本发明所述式 化合物具有新型Xa 抑制作用， 可作为有效成分用于制备静脉血 0043 栓性治疗药物。 本发明所述式 化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。 0044 本发明经过scifinder、 reaxys等大量。

19、文献检索， 目前尚没发现有文献报道过该化 合物及制备方法和运用。 0045 本发明的化合物可作为贝曲西班的替代物。 说明书 4/7 页 7 CN 105348187 B 7 具体实施方式 0046 下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 这些实施例不应作为对本 发明范围的限制。 0047 实施例1： 式 化合物的制备 0048 1） 中间体1的制备 0049 2000ml干燥的三口烧瓶， 安装搅拌器、 温度计， 向其中加入4-氨基苯甲腈 （51g， 0.43mol） 和干燥的甲醇800ml， 冷却至-50， 缓慢通入氯化氢气体， 直至达到饱和， 停止 通气， 反应液在搅拌下慢慢升至。

20、室温， 继续反应22h， 减压浓缩至干。 残余物转移到干燥的 3000ml三口烧瓶， 安装搅拌器、 温度计及回流冷凝管， 加入900ml干燥的甲醇， 搅拌至澄清， 加入二甲胺的四氢呋喃溶液 （2M， 1200ml， 2.4mol） ， 室温至回流， 搅拌反应40min后溶液澄清 透明， 再冷却至1520下反应过夜， 反应完毕， 浓缩至干， 残余物加入甲醇1500ml， 搅拌至 溶解， 再缓慢加入乙醚1500ml， 室温搅拌过夜析晶， 过滤， 固体置5060真空干燥箱中 真空干燥4h， 得60.7g白色结晶性固体粉末中间体1， 收率86.1%。 MS： m/z （M+H） 164。 0050 2。

21、） 中间体2的制备 0051 2000ml干燥的三口烧瓶， 安装搅拌器、 温度计， 向其中加入2-硝基-5-甲氧基苯甲 酸 （39.5g， 0.2mol） 及二氯甲烷500ml， DMF 2ml， 冷却至1015， 滴加草酰氯 （51g， 0.4mol） ， 控制温度在1015反应8h， TLC鉴别反应终点 【薄层展开条件 （石油醚-乙酸乙酯 =2： 1） 】 ， 反应完毕， 减压浓缩至干， 直接用于下一步。 0052 3） 中间体3的制备 0053 1000ml干燥的三口烧瓶， 安装搅拌器、 温度计， 加入中间体1 （39.1g， 0.24mol） ， 三 乙胺20ml及四氢呋喃400ml，。

22、 1020搅拌下滴加中间体2的四氢呋喃溶液200ml， 保温搅拌 反应7h， TLC鉴别反应终点 【薄层展开条件 （甲醇-二氯甲烷=5： 3） 】 ， 反应完毕， 过滤除去三乙 胺盐酸盐， 滤液减压浓缩至干， 残余物加入甲苯600ml， 用0.1N HCl洗涤， 再用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤， 然后再用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用乙醇重结 晶， 固体置5060真空干燥箱中真空干燥5h， 得47.6g白色结晶性固体粉末中间体3， m.p： 143146， 收率69.6%。 MS： m/z （M+H） 343。 0054 4） 中间体4的制备 0055 在1000m。

23、l的氢化釜中， 加入中间体3 （34.2g， 0.1mol） 及乙酸乙酯400ml和5% Pd/C， N2置换空气三次后， 再用H2置换三次， 控制温度在1020， 通入氢气压力至12大气压， 搅 拌反应3h， TLC鉴别反应终点 【薄层展开条件 （石油醚-乙酸乙酯=10： 1） 】 ， 反应完毕， 过硅藻 土， 滤液减压浓缩即得白色固体， 5060真空干燥箱中真空干燥5h， 得中间体4 28.7g， m.p： 137139， 收率92.1%。 MS： m/z （M+H） 313。 0056 5） 中间体5的制备 0057 1000ml四口烧瓶， 安装搅拌器、 温度计、 回流冷凝管， 向其中加。

24、入5-氯-2-氰基吡啶 （27.7g， 0.2mol） 、 乙醇277mg， 搅拌溶解， 加入10%NaOH水溶液277ml， 加热至90100回流 搅拌1.5h， TLC鉴别反应终点 【薄层展开条件 （丁醇-醋酸-水=5： 2： 2） 】 ， 反应完毕， 冷却至室 温， 搅拌下， 用2N HCl调节pH至23， 减压浓缩体积至100ml， 加入甲醇200ml， 冷却至05 ， 过滤， 出去固体， 滤液减压浓缩至干， 残余物加入50ml甲醇及450ml二氯甲烷， 搅拌1h， 过 说明书 5/7 页 8 CN 105348187 B 8 滤， 固体用适量的10%甲醇-二氯甲烷混合液洗涤， 606。

25、5真空干燥箱中真空干燥2h， 得 白色固体中间体5 25.5g， 收率81.4%。 0058 6） 式 化合物的制备 0059 500ml四口烧瓶， 安装搅拌器、 温度计、 回流冷凝管， 向其中加入N， N-二羰基咪唑 （25g， 0.154mol） 及N， N-二甲基甲酰胺150ml， 搅拌溶解， 加入中间体5 （22.8g， 0.145mol） ， 加 热至120130回流反应1h， TLC鉴别反应终点， 完毕后加入中间体4 （27.5g， 0.088mol） ， 回 流反应11h， TLC鉴别反应终点 【薄层展开条件 （甲醇-乙酸乙酯-三乙胺=5： 5： 0.5） 】 ， 反应完 毕， 。

26、冷却至05， 静置2h， 析出大量固体， 过滤， 固体用乙醇重结晶， 6065真空干 燥5h， 得式 ， 白色固体28.6g， m.p： 172176， 收率71.2%， HPLC含量98.7%。 0060 0061 1HNMR （500MHz,CDCl3/TMS， ppm） ： 0062 ： 2.96 （s， 3H， CH3N-） ， 3.22 （s， 3H， CH3N-） ， 3.86 （s， 3H， CH3O-） ， 7.187.20(m， 1H， Ar-H)， 7.427.44(d， 1H， J7.6Hz ， Ar-H)， 7.737.75(d， 2H， J7.6Hz ， Ar-H)，。

27、 7.,94 7.97(m， 1H， Ar-H)， 8.018.04(m， 1H， Ar-H)， 8.358.37(m， 1H， Ar-H)， 8.418.43(m， 1H， 吡啶-H)， 8.508.52(d， 1H， J11.4Hz。 吡啶-H)， 9.18 （1H， br， NH） ， 9.87 （s， H， Ar-H） ， 11.2 （1H， br， NH） ， 10.99 （1H， br， =NH） 。 0063 MS:m/z （M+H） 453。 0064 实施例2： 式 化合物马来酸盐的制备 0065 500ml 三口烧瓶， 加入式 化合物 （21g， 0.0465mol） 和乙。

28、醇350ml及水50ml， 搅拌加 热至7075， 这时， 加入马来酸 （8.5g， 0.0733mol） 溶于54ml乙醇及6ml水的混合溶液， 回流3h， 冷却至-50放置3h， 过滤， 滤液用冷的乙醇洗涤， 真空6065干燥， 得白 色粉末状固体22.3g， 收率85.2%， m.p： 221224， HPLC含量99.7%。 0066 实施例3： 生物活性测定-体外对FXaD的抑制试验 0067 将待测的实施例化合物和阳性药物贝曲西班的5 %DMSO溶液(10uL)， (其浓度逐步 适当设定)、 Tris缓冲液(100mM Tris， 200mM氯化钾、 0. 2% BSA， pH 7。

29、.4)， (40 u1)和 0.0625U/mL人FXa(用Tris缓冲液溶解并稀释)(10u1)， 分别放入96孔微型板的孔中， 加入 S2222的750 u M水溶液(40 u1)， 以测定10分钟室温下在405nm的吸光度， 从而测定吸光度 增加( OD/min)。 作为阴性对照， 用Tris缓冲液代替试验化合物。 0068 按照下面公式， 将试验化合物最初浓度和试验化合物最后浓度时的百分抑制率 (%)分别绘在对数正交概率表的纵坐标和横坐标上， 以确定50%抑制剂量(IC50值)。 0069 百分抑制率(%)=1(试样的OD/min) /(对照OD/min) 100 0070 测试结果见下表： 说明书 6/7 页 9 CN 105348187 B 9 0071 0072 从上表结果可以看出， 本发明的化合物是很好的FXa抑制剂， 其作为和贝曲西班相 当， 略强于贝曲西班， 可以作为制备治疗静脉血栓性疾病的药物。 说明书 7/7 页 10 CN 105348187 B 10 。